Abstract

Uma série de estudos têm explorado a associação do aldeído desidrogenase-2 polimorfismo (ALDH2) Glu487Lys e risco de câncer colorretal; No entanto, os resultados são inconsistentes. Realizamos este meta-análise para esclarecer esta questão usando todas as evidências disponíveis. estudos relevantes foram recuperados através de pesquisa PubMed. Onze estudos caso-controle foram incluídos na meta-análise, representando 2909 casos e 4903 controles. Os resultados agrupados com base em todos os estudos incluídos mostraram uma diminuição do risco de cancro colorectal na análise do genótipo GA

vs. o genótipo GG (OR = 0,81, IC 95% = 0,68-0,98, p = 0,03) e na análise de modelo genético dominante (OR = 0,81, IC 95% = 0,67-0,98, p = 0,03). No entanto, não houve diferença estatística na AA

vs

. análise GG (OR = 0,74, IC 95% = 0,52-1,06, p = 0,11) e a análise recessiva modelo genético (OR IC = 0,86, 95% = 0,69-1,07, p = 0,17). Cumulativo meta-análise baseada em tempo de publicação confirmou esses achados. Os doentes com cancro colorectal apresentaram uma maior freqüência do genótipo GG (OR = 1,10, IC 95% = 1,02-1,20, p = 0,02) e menor freqüência do genótipo GA (OR = 0,89, 95% CI = ,81-,98, p = 0,02) em comparação com a população controle. Nossos resultados sugerem que o polimorfismo ALDH2 Glu487Lys pode estar associada a uma diminuição do risco de cancro colorectal

Citation:. Zhao H, Liu KJ, Lei ZD, Lei SL, Tian YQ (2014) Meta-Análise do aldeído desidrogenases-2 (ALDH2) Glu487Lys Polimorfismo e colorectal Cancer Risk. PLoS ONE 9 (2): e88656. doi: 10.1371 /journal.pone.0088656

editor: Junwen Wang, da Universidade de Hong Kong, Hong Kong

Recebido: 09 de outubro de 2013; Aceito: 11 de janeiro de 2014; Publicação: 18 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal continua a ser um dos cânceres mais comumente diagnosticados. em todo o mundo, com mais de um milhão de novos casos de câncer e 600.000 mortes por ano [1]. O câncer colorretal é uma doença de múltiplas etapas, multifatorial que envolve uma interação complexa entre fatores genéticos e ambientais. Muitos polimorfismos do gene estão associados com risco de risco de cancro colorectal [2], [3], [4]. O consumo de álcool tem sido considerado como um fator de risco para o câncer colorretal de acordo com estudos epidemiológicos [5], [6]. Na verdade, o etanol e o seu metabolito acetaldeído foram classificados como Grupo 1 cancerígenos humanos [7].

Álcool em seres humanos é oxidado em acetaldeído, que por sua vez é oxidado em acetato inofensiva por aldeído desidrogenases [8]. ALDH2 (aldeído desidrogenase-2) é a principal enzima para a eliminação de acetaldeído, e seus polimorfismos determinar as concentrações de acetaldeído no sangue após o consumo de álcool. O polimorfismo Glu487Lys (também chamado de Glu504Lys, ou rs671, com o glutamato correspondente ao alelo * 1, e lisina correspondente ao alelo * 2, a posição exacta da variante é de 457 e 504 de NP_001191818.1 NP_000681.2) tem sido o mais estudada. Um polimorfismo de um único nucleótido no codão 487 do gene ALDH2 leva à substituição do glutamato (Glu) por lisina (Lys), que é altamente prevalente entre asiáticos leste [9]. Tal polimorfismo (Glu em Lys, ou G para A, ou * 1 a * 2) gera um ALDH2 com actividade muito inferior e faz com que os níveis sanguíneos mais elevados de acetaldeído, que podem contribuir para a susceptibilidade para a carcinogénese [10].

O polimorfismo Glu487Lys foi relatado para ser associado com muitos tipos de câncer, como câncer de esôfago [11], câncer de cabeça e pescoço [12], câncer gástrico [13] e cancro colorectal [14]. Vários estudos de caso-controle têm sido realizados para esclarecer a associação entre este polimorfismo e risco de risco de cancro colorectal [15] – [25]; No entanto, os resultados são inconsistentes. O estudo de Chiang [15] descobriram que a freqüência do alelo de ALDH2 A foi significativamente maior nos casos de câncer colorretal; No entanto, o estudo de Miyasaka [16] descobriram que o A /A genótipo ALDH2 pode não ser um fator de risco para câncer colorretal. O estudo de Yang [17] descobriu que a ALDH2 A /A genótipo pode aumentar a susceptibilidade a CRC (OR ajustado = 1,86 (95% CI, 1,12-3,09)); No entanto, o estudo de Yin [19] descobriu que o ALDH2A /A genótipo estava relacionado com um estatisticamente significativa diminuição do risco de cancro colorectal (OR ajustado 0,55, IC 95% = 0,33-0,93). Tendo em vista a associação incerta entre ALDH2 Glu487Lys polimorfismo eo risco de câncer colorretal, procurou-se obter informações mais precisas através da realização de uma meta-análise incluindo todas as provas produzidas até à data.

Materiais e Métodos

estratégia de busca

artigos elegíveis foram recuperados através de pesquisa na base de dados bibliográficos PubMed (até 20 de setembro de 2013) com a seguinte combinação de palavras-chave: (ALDH2 OU aldeído desidrogenase 2) E (colorectal OU cólon ou do recto) E (polimorfismo ou polimorfismos ou variantes ou variante). Além disso, verificou-se as referências em revistas e nos artigos recuperados para evitar perder qualquer um dos quaisquer estudos relevantes. Não houve restrição de linguagem na busca

Os critérios de inclusão e exclusão

Para um artigo a ser incluídos na meta-análise, teve que fornecer as seguintes informações:. 1) o número dos casos de câncer colorretal e controles; e 2) o número de indivíduos com Glu /Glu, Glu /Lys e Lys /Lys em ambos os casos de câncer colorretal e controles. Aqueles que não foi concebido como estudos de caso-controle, revisões sistemáticas, e aqueles que desde há controles ou dados não utilizáveis ​​foram excluídos.

Os dados de extração

Dois revisores independentes usada uma tabela de extração de dados previamente criada para extrair os dados. O desacordo foi resolvido por discussão. As informações a seguir foi extraído de cada artigo incluído: Nome do jornal, primeiro autor, ano de publicação, população e etnia, critérios de inclusão e exclusão, fonte de controles, o número de genótipos em casos câncer colorretal e controles, e os resultados dos estudos .

a análise estatística

Nas populações de controle, Hardy-Weinberg (HWE) foi testado. A força da associação entre o polimorfismo ALDH2 Glu487Lys e risco de câncer colorretal foi avaliada pela odds ratio (OR) com a correspondente IC 95% para cada estudo. O OR e seu IC de 95% em cada comparação foram avaliadas para os genótipos: 1) AA contra GG (A foi para o alelo menor e G foi para o alelo principal); 2) GA contra GG; 3) o modelo genético dominante (AA + GA contra GG); e 4) o modelo de genética recessiva (AA contra GA + GG). As freqüências genotípicas de GG, GA e AA também foram calculados. A (χ2) teste do qui-quadrado foi utilizado para avaliar a heterogeneidade entre os estudos, e

I

2 e estatísticas foram calculados para quantificar a proporção da variação total devido à heterogeneidade. Um modelo de efeito fixo foi utilizado quando não houve heterogeneidade entre os estudos. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeito aleatório. análise de regressão Meta foi realizada para encontrar a fonte de heterogeneidade e análise de subgrupo para o país (Japão e China) e tipo de projecto (HCC (hospital estudo caso-controle com base) e PCC (estudo de caso-controle de base populacional)) foi realizado. viés de publicação potencial foi avaliada utilizando um gráfico de funil, e o grau de assimetria foi testado através de testes de Egger Begg de e (P 0,05 foi considerado um viés de publicação significativo) [26]. análise de influência foi realizada por omissão cada estudo para encontrar potenciais valores atípicos. Dois autores realizaram a análise estatística de forma independente e obtidos os mesmos resultados. A análise estatística foi realizada utilizando software estatístico STATA (versão 11; Stata Corporation, College Station, Texas). valores de p inferior a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

Resultados

seleção Literatura e estudar as características

A Figura 1 mostra o processo de selecção detalhado. Trinta artigos foram recuperados do PubMed, quinze dos quais foram excluídos após a triagem dos títulos e resumos (seis eram estudos irrelevantes e nove eram comentários ou metanálises). Quinze artigos relevantes foram selecionados para avaliação detalhada por ler o texto completo. Quatro destes foram excluídos (estudo de Yin [27] e ao estudo da Otani [28] não tinha dados utilizáveis ​​e estudo de Landi [29] e ao estudo da Ferrari [30] não eram sobre o polimorfismo rs671). Finalmente, onze estudos preencheram os critérios de inclusão (que compreende 2909 casos e 4903 controles). distribuições de genótipos nos controles do estudo de Chiang [15] e syudy de Miyasaka [16] não estavam de acordo com a HWE. As características detalhadas dos estudos são apresentados na Tabela 1.

síntese de dados quantitativa

Os resultados agrupados com base em todos os estudos incluídos mostraram uma diminuição do risco na análise do GA genótipo

vs

. genótipo GG (OR = 0,81, IC 95% = 0,68-0,98, p = 0,03) (Figura 2B) e na análise de modelo genético dominante (OR = 0,81, IC 95% = 0,67-0,98, p = 0,03) (Figura 2C ). No entanto, não houve diferença estatística na análise de genótipos AA vs GG (OR = 0,74, IC 95% = 0,52-1,06, p = 0,11) (Figura 2a) ou o modelo genético recessivo análise (OR = 0,86, 95 Cl% = 0,69-1,07, p = 0,17) (Figura 2D). Cumulativo meta-análise baseada em tempo de publicação confirmou esses achados (Figura 3). Além disso, foram calculadas as freqüências genotípicas de GG, GA e AA com base em-todos os estudos incluídos, e os resultados mostraram que os pacientes com câncer colorretal apresentaram uma maior freqüência do genótipo GG (OR = 1,10, 95% CI = 1,02-1,20, p = 0,02) (Figura S1.A) e menor freqüência do genótipo GA (OR = 0,89, IC 95% = 0,81-0,98, p = 0,02) (Figura S1.B) comparando com a população controle. No entanto, não houve diferença significativa para o genótipo AA (OR = 0,87, IC 95% = 0,70-1,08, p = 0,20) (Figura S1.C).

testes de heterogeneidade e análise de subgrupo

Temos encontrado heterogeneidades em três tipos de análise: AA

vs

. análise GG (χ2 = 19,07, P = 0,03); GA vs. análise GG (χ2 = 24,10, p = 0,01); e dominante análise do modelo genético (χ2 = 27,61, p 0,01). Um modelo de efeitos aleatórios foi adotado nessas análises. análise de regressão Meta foi realizada para encontrar as potenciais fontes de heterogeneidade. Infelizmente, o ano de publicação, país, tipo desenho do estudo e amostra total tamanho não eram as fontes significativas de heterogeneidade.

análise de subgrupo No entanto, ainda realizado com base no tipo de design andstudy país (HCC, caso- de base hospitalar estudo de controle; PCC, estudo caso-controle de base populacional) porque tal análise de subgrupo foi valioso. Na estratificação dos estudos por país, encontramos uma diminuição do risco de câncer colorretal em AA

vs

. análise GG na população japonesa (OR = 0,71, IC 95% = 0,54-0,93, p = 0,01), uma diminuição do risco de GA

vs

. análise GG tanto na população japonesa (OR = 0,76, IC 95% = 0,76-0,98, p = 0,02) e a população chinês (OR = 0,67, IC 95% = 0,55-0,82, p 0,01), uma diminuição do risco em a análise dominante modelo na população chinesa (OR = 0,63, IC 95% = 0,39-0,99, p = 0,05) e uma diminuição do risco na análise modelo recessivo na população japonesa (OR = 0,74, 95% CI = 0,57-0,97 , p = 0,03). Na estratificação dos estudos de concepção do estudo, descobrimos uma diminuição do risco de AA vs. análise GG no grupo PCC (OR = 0,55, IC 95% = 0,37-0,82, p 0,01), uma diminuição do risco no GA vs. GG análise em ambos o HCC (OR = 0,81, IC 95% = 0,71-0,92, p 0,01) e no grupo de PCC (OR = 0,79, IC 95% = 0,66-0,94, p 0,01), um risco diminuído de análise modelo dominante no grupo de PCC (OR = 0,76, IC 95% = 0,64-0,90, p 0,01) e uma diminuição do risco na análise modelo recessivo no grupo de PCC (OR = 0,60, IC 95% = 0,40-0,89, p = 0,01 ). Os resultados detalhados são apresentados na Tabela 2.

No entanto, quando corrigiu os valores p para os testes múltiplos utilizando o método da taxa de descoberta de falsas Benjamini-Hochberg no pacote R (www.r-project.org) , alguns dos resultados não foram estatisticamente significantes (p = 0,06 para GA vs. análise GG e análise do modelo dominante) (detalhado na Tabela S3), portanto, os resultados do nosso meta-análise pode ser cauteloso e mais estudos foram chamados para esta questão.

análise de sensibilidade

análise Influência foi realizado para avaliar a sensibilidade de cada prova individual sobre as RUP agrupados por omissão sequencial de cada ensaio individual. Os resultados sugerem que nenhuma prova individual afetou significativamente as RUP integradas no GA vs. análise GG e análise modelo dominante (Figura 4 A e B).

O viés de publicação

publicação Potencial viés foi examinada qualitativamente por parcelas de funil e estima quantitativamente por meio de testes de Egger Begg de e. Como mostrado na Figura 5, as formas das parcelas funil não indicaram qualquer evidência de assimetria evidente. Além disso, os valores de p de teste de Begg e teste de Egger foram todos superiores a 0,05 (Tabela S2), indicando que não há viés de publicação

Discussão

Para o melhor de nosso conhecimento, este é a primeira meta-análise para avaliar a associação entre um polimorfismo ALDH2 e risco de câncer colorretal. Nossa meta-análise incluiu onze estudos com um total de 2909 casos e 4903 controles para o polimorfismo Glu487Lys. Nesta meta-análise, descobrimos uma diminuição do risco CRC na análise do genótipo GA

vs

. o genótipo GG e na análise modelo genético dominante. Cumulativo meta-análise confirmou esses achados. Além disso, verificou-se uma maior frequência do genótipo GG e menor freqüência do genótipo GA em pacientes com CCR. Estes resultados são interessante e inesperado

De um modo geral, ALDH2 desempenha um papel fundamental no tratamento acetaldeído gerado a partir de consumo de álcool.; Portanto, as concentrações de acetaldeído Depois de beber são principalmente dependente da actividade da enzima de ALDH2 [31]. Em indivíduos ALDH2 GA e ALDH2 AA, as concentrações de acetaldeído no sangue após o consumo de álcool eram 6 e 19 dobras superiores, respectivamente, do que em indivíduos ALDH2 GG no caso de assumir a mesma quantidade de álcool [32]. A acumulação de acetaldeído no sangue e a exposição repetida a alta acetaldeído depois de beber pode contribuir para o desenvolvimento de cancro colorrectal [33]. De acordo com isso, o GA eo genótipo AA devem ser fatores de risco para o câncer. Na verdade, um estudo anterior descobriu que GA e AA foram associados com um risco aumentado para câncer de esôfago [34].

No entanto, a nossa meta-análise mostra resultados muito diferentes. Em nossa meta-análise, a GA e os genótipos AA pode ser um fator de proteção para o risco de câncer colorretal. Pode ser porque ALDH2 GA e assuntos AA pode desenvolver intensas respostas rubor facial com náuseas, dor de cabeça, sonolência e outros sintomas desagradáveis ​​resultantes de níveis de acetaldeído no sangue após o consumo de álcool [35]. Este desconforto desagradável pode impedir as pessoas de consumir álcool e pode mantê-los de desenvolver o alcoolismo assim, eles têm chance muito menor de expor ao agente cancerígeno acetaldeído [36], o que pode diminuir o risco de desenvolvimento de cancro colorrectal. Estudos têm demonstrado que houve menos bebedores pesados ​​entre as pessoas portadores do genótipo AA [37]. Portanto, o papel protector do genótipo AA pode ser causada por redução do consumo de álcool. Na verdade, alguns estudos demonstraram uma relação de proteção da ALDH2 GA genótipo com carcinoma hepático [38] e o genótipo AA ALDH2 com câncer de esôfago [37], [39] e cirrose hepática [40].

No entanto, faz o papel protetor do GA e do genótipo AA para CRC só existem entre os bebedores não ou raras, ou mesmo entre drinkes pesados? É difícil responder a esta pergunta. porque não conseguimos realizar a análise de subgrupo de acordo com bebedores e não-bebedores para esclarecer a interação álcool-genótipo. Mais estudos são necessários para explorar esta questão importante.

Em nossa meta-análise, a análise do modelo recessivo global e análise AA vs.GG só mostrou uma tendência de papel protector para o genótipo AA em vez de estatisticamente significativa. Pode ser devido à baixa freqüência do genótipo AA na população (A frequência do genótipo AA é de apenas 5,65% na população de controlo incluídos em nossa meta-análise, OR = 0,042, IC 95% = 0,037-,048). Na análise de sub-grupo, verificou-se um risco de cancro colorrectal diminuição em AA vs GG análise e na análise de modelo recessivo na população japonesa, mas não na população chinês, pode ser devido a um alelo da amostra japonês é muito maior do que na amostra chinesa na amostra HapMap [41]. Na verdade, a frequência do genótipo AA é muito maior no povo japonês (frequência do genótipo AA é 5,96%, OR = 0.045,95% CI = 0,038-,052) do que no povo chinês (frequência do genótipo AA é 4,59%, OR = 0.035,95% IC = 0,026-0,047) nos estudos incluídos nesta meta-análise (p = 0,005).

Embora os resultados preliminares deste meta-análise são sugestivos, algumas limitações ainda existem. Em primeiro lugar, não foi possível realizar a análise de subgrupo de acordo com a beber status por causa da falta de dados original suficiente; Portanto, nossos resultados podem ser tendenciosa, pois o status de beber pode influenciar o risco de CRC. Em segundo lugar, houve heterogeneidade entre os estudos de polimorfismos ALDH2 e e análise de meta-regressão foi não conseguiu encontrar a heterogeneidade potencial. Em terceiro lugar, todos os estudos foram realizados no Japão e na China, e outras áreas de alto risco de CRC não explorar a relação entre ALDH2 polimorfismo e CRC. Portanto, mais estudos são necessários em outras áreas de alto risco. Em quarto lugar, embora as distribuições de genótipos nos controles obtidos a partir de estudos incluídos estavam em concordar com HWE, distribuições de genótipos nos controles do estudo de Chiang [15] e o estudo de Miyasaka [16] não estavam de acordo com HWE, portanto, os resultados podem ser tendenciosa. Por último, o viés de publicação pode ter ocorrido, embora o enredo funil não indicar isso; resultados negativos eram susceptíveis de ser declarada.

Em conclusão, esta meta-análise abrangente avaliou todos os dados publicados atualmente disponíveis no polimorfismo ALDH2 Glu487Lys eo risco de câncer colorretal. A nossa meta-análise sugeriu que os genótipos AA GA e GA + podem reduzir o risco de CRC em comparação com o genótipo GG, o que pode ser explicado pelos sintomas desagradáveis ​​dos transportadores ALDH2 A impedindo-os de consumir álcool.

Apoiando informações

Figura S1.

Meta-análise de genótipos ALDH2 Glu487Lys eo risco de câncer colorretal: a) Frequência genótipo GG; B) A frequência GA genótipo; C) frequência genótipo AA

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088656.s001

(TIF)

Tabela S1.

PRISMA lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088656.s002

(DOC)

Tabela S2. vaues

P no Egger e teste de Begger

doi: 10.1371. /journal.pone.0088656.s003

(XLS)

Tabela S3.

Resumo OR e IC95% ajustados para testes múltiplos utilizando o método BH-FDR

doi:. 10.1371 /journal.pone.0088656.s004

(XLS)

Reconhecimentos

Agradecemos a senhorita Wei-Feng Qu pelo seu excelente trabalho editorial.