Abstract
Fundo
Numerosos estudos têm produzido resultados inconsistentes em relação à relação entre o estado de p53 e a resposta à terapia à base de radiação neoadjuvante em pacientes com câncer retal. Foi realizada uma meta-análise para esclarecer a relação entre o estado de p53 e resposta terapêutica à base de radiação no cancro rectal.
Métodos /Achados
Um total de 30 estudos publicados anteriormente elegíveis, incluindo 1.830 casos foram identificados e incluídos nesta meta-análise. forma de tipo selvagem do estado de p53 (baixa expressão da proteína p53 e /ou gene p53 do tipo selvagem) foi associada a uma resposta patológica em pacientes com câncer retal que receberam a terapia à base de radiação neoadjuvante (boa resposta: risco ratio [RR] = 1,30; intervalos de confiança de 95% [IC] = 1,14-1,49; p 0,001; RR resposta completa = 1,65; IC95% = 1,19-2,30; p = 0,003; pobre RR resposta = 0,85; IC95% = ,75-,96; p = 0,007). Em análises ainda mais estratificados, essa associação permaneceu por subgrupos de boa e má resposta no ajuste radioterapia neoadjuvante (RT), a resposta boa e completa na definição de quimioradioterapia (CRT). E a associação entre a resposta ea presença de mutações no gene p53 era mais forte do que entre a resposta e positividade proteína.
Conclusão
Os resultados da presente meta-análise indicam que o estado P53 é um preditivo factor de resposta no paciente com câncer retal submetidos a terapia à base de radiação neoadjuvante
Citation:. Chen MB, Wu XY, Yu R, Li C, Wang LQ, Shen W, et al. (2012) Estado P53 como Predictive biomarcador para pacientes em tratamento neoadjuvante Radiation-Based: A Meta-Analysis no cancro retal. PLoS ONE 7 (9): e45388. doi: 10.1371 /journal.pone.0045388
editor: Gayle E. Woloschak, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Estados Unidos da América
Recebido: 31 de maio de 2012; Aceito: 22 de agosto de 2012; Publicado: 25 Setembro 2012 |
Direitos de autor: © Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelo Natural Science Foundation da província de Jiangsu (BK2010160, BK2011374) ea National Science Foundation Natural (81108676, 81101801). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
em 2011, estima-se que 39,870 novos casos de cancro rectal irá ocorrer nos estados Unidos. No mesmo ano, cerca de 49,380 pessoas morrerão de câncer de reto e cólon combinou [1]. Hoje, o aumento do uso da terapia à base de radiação neoadjuvante (que é principalmente RT e CRT) e melhorias na qualidade da cirurgia do cancro retal, em especial a uniformização da excisão total do mesorreto (TME), a combinação destas estratégias é recomendada como um procedimento padrão para o tratamento de cancro rectal localmente avançado [2] – [4]. No entanto, apesar das taxas de resposta geralmente elevados, uma pequena proporção de pacientes que não respondem à radiação neoadjuvante-basedtherapy, ou mesmo progredir durante a terapia. Há agora provas substanciais de que marcadores biológicos pode ser útil para identificar os pacientes que poderiam se beneficiar de terapia neoadjuvante [5].
Até o momento, p53 é o preditor resposta mais estudados em câncer [6] rectal. É um gene mestre na resposta ao stress, que desempenha um papel importante no desenvolvimento do cancro. O gene supressor tumoral p53 é o gene mutado mais amplamente na tumorigénese humana, com mutações ocorrem em pelo menos 50% dos cancros humanos [7]. p53 codifica um activador transcricional cujos alvos podem incluir genes que regulam a estabilidade genómica, a resposta celular a danos no ADN e a progressão do ciclo celular [8]. Estudos pré-clínicos demonstraram que a p53 do tipo selvagem foi necessária para morte celular induzida por radiação, em timócitos de ratinho [9]. Os timócitos realizada mutantes de p53-homozigótica pode resistentes a 5,0 Gy, e p53 timócitos heterozigóticos eram relativamente resistentes a mesma dose de radiação; enquanto que as células de p53 do tipo selvagem foram altamente sensíveis para a mesma dose de radiação [9]. Estes resultados foram confirmados em modelos de câncer colorretal
in vitro
e
in vivo
[10], [11].
O uso do status de p53 como um marcador biológico para prever a resposta de cancro rectal para a terapia neoadjuvante, no entanto, é desapontante, e os resultados até à data têm mostrado resultados contraditórios [6], [12] – [15]. Vários estudos descobriram que os pacientes com a forma de tipo selvagem de p53, muitas vezes tiveram melhores respostas ao tratamento do que aqueles com a mutação p53 [16] – [19]. Outros estudos, no entanto, avaliaram o estado de p53 em pacientes com câncer retal e tiraram conclusões diferentes [12] – [15]. Esses resultados conflitantes pode ser atribuível ao poder de detecção limitado inerente a estudos que testam pequenos subgrupos de pacientes. Nós, portanto, realizaram uma meta-análise do valor do status de p53 para predizer a resposta à terapia à base de radiação neoadjuvante em câncer de reto.
Materiais e Métodos
Pesquisa de Publicação
PubMed, Embase, e web of Science foram pesquisados (até 08 de maio de 2012), utilizando os termos de pesquisa: ‘TP53’, ‘p53’, ‘p53’, ‘mutação p53’, ’17p13 gene “, e ‘câncer retal’. Todos os estudos potencialmente elegíveis foram recuperados e suas bibliografias foram cuidadosamente verificados para identificar outros estudos elegíveis. Estudos adicionais foram identificados por uma busca de lado as referências citadas nos estudos originais. Quando foram identificados vários estudos da mesma população de pacientes, incluímos o relatório publicado com o maior tamanho da amostra. Somente estudos publicados em Inglês foram incluídos nesta meta-análise.
Inclusão e Exclusão Critérios
Os estudos incluídos nesta meta-análise teve que atender a todos os seguintes critérios : (a) avaliação do estado de p53 para predizer a resposta à terapia à base de radiação neoadjuvante em câncer retal em estágio inicial, localmente avançado câncer retal, (b) descrito resposta patológica terapêutica, (c) estudo de coorte retrospectivo ou prospectivo, (d ) inclusão de dados suficientes para permitir a estimativa de uma taxa de risco (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%), e) estudos e (publicados em Inglês. Revisões, cartas ao editor e artigos publicados em livros foram excluídos.
Extração de dados e definições
De acordo com os critérios de inclusão listados acima, o seguinte os dados foram extraídos de cada estudo: o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, país de origem, número de pacientes analisados, o tratamento, tipos de medição e mais de expressão da proteína TP53 e /ou frequência de mutação do gene TP53. Os dados sobre os principais resultados foram inseridos em tabelas que mostram as respostas patológicas para a terapia à base de radiação no que diz respeito ao estatuto de p53. A informação foi cuidadosamente e extraiu-se, independentemente, a partir de todas as publicações elegíveis por dois dos autores (Chen e Wu). Qualquer discordância entre os pesquisadores foi resolvido por discussões até que um consenso foi alcançado. Se eles não conseguiram chegar a um consenso, um terceiro pesquisador (Lu) foi consultado para resolver a disputa.
Foram utilizadas as definições e padronizações para ‘p53’ e ‘resposta à base de radiação terapia’. Para consistência, usamos ‘status de p53’ para se referir a ambos os marcadores de genes e proteínas. forma de tipo selvagem do estado de p53 significa que os pacientes com baixa expressão de proteína p53 e /ou do gene p53 do tipo selvagem. resposta patológica após terapia à base de radiação neoadjuvante em diferentes estudos foram de acordo com os sistemas de nível de regressão tumoral diferente (TRG), a maior parte do sistema de TRG usado estudos descritos por Dworak et ai. [20] e Rodel et ai. [21], que categorizar a regressão do tumor em quatro classes, e TRG 2 e 3 é determinação semiquantitativa definida como regressão mais /menos de 50% do tumor, respectivamente. Outros sistemas de classificação têm sido propostos para categorizar a regressão do tumor em três graus onde respondedores intermédios são agrupados [22]. Por razões de coerência, definimos a classificação resposta patológica na tabela 1. Resumidamente, má resposta (taxa de tumor residual ≥75%); boa resposta (taxa de tumor residual 50%); resposta completa (taxa de tumor residual = 0%).
Análise Estatística
RR com IC de 95% foi utilizado para estimar a associação entre o estado de p53 e resposta terapêutica à base de radiação neoadjuvante em câncer de reto pacientes. As análises dos subgrupos foram realizadas para avaliar os efeitos de diferentes regimes de tratamento (CRT e RT) e diferentes métodos de determinação do gene p53 (a proteína e o gene). A presença de heterogeneidade estatística foi avaliada pelo teste de Cochran Q (considerados significativos para Ph 0,10). A RR combinado foi calculada usando um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) ou um modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird), de acordo com a heterogeneidade. parcelas funil e teste de Egger foram empregadas para estimar o possível viés de publicação. Também foi realizada análise de sensibilidade, omitindo cada estudo ou estudos específicos para encontrar potenciais valores atípicos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata (versão SE /10; StataCorp, College Station, TX). valores de p para todas as comparações foram bicaudais e significância estatística foi definida como p . 0,05 para todos os testes, exceto aqueles para heterogeneidade
Resultados
elegível Estudos
Um total de 467 artigos foram recuperados por uma pesquisa bibliográfica do PubMed, Embase, e web of Science, usando diferentes combinações de palavras-chave. Como indicado no diagrama de busca de fluxo (Figura 1), 30 estudos [12] – [15], [17] – [19], [26], [27], [30] – [49] relataram pelo menos um de os desfechos de interesse e foram finalmente incluídos na meta-análise. As características dos estudos elegíveis são resumidos na Tabela 2. Dezoito utilizado CRT neoadjuvante e seis neoadjuvante utilizado RT, enquanto cinco incluem tanto a CRT e RT (Tabela 2), Vinte e cinco dos estudos empregues detecção de proteínas (incluindo a imuno-histoquímica), sete empregue a detecção do gene (incluindo a sequência genómica, Polymerase Chain Reaction-Single Strand Conformation Polymorphism [PCR-SSCP], etc.), duas empregues ambos os métodos (Tabela 2). Os tamanhos das amostras em todos os estudos elegíveis variou de 22-111 pacientes (mediana = 58 pacientes, média = 61 pacientes, desvio-padrão [SD] = 4,73). No geral, os estudos elegíveis incluiu 1.830 pacientes. Dezoito dos estudos foram realizados em populações europeias ou norte-americanos com os participantes mistos mas principalmente brancos (1.127 pacientes), enquanto que dez foram conduzidos em populações do leste asiático (703 pacientes).
Evidência síntese |
Entre os estudos de pacientes com câncer retal que receberam a terapia à base de radiação neoadjuvante, 28 estudos envolvendo 1.769 pacientes contribuíram com dados sobre a boa configuração de resposta. forma de tipo selvagem do estado de p53 foi significativamente associada com a melhoria da boa resposta entre os pacientes tratados com a terapia à base de radiação neoadjuvante (RR = 1,30; IC 95% = 1,14-1,49; p 0,001, Figura 2). Dez estudos envolvendo 646 pacientes contribuíram com dados sobre a definição de resposta completa. forma de tipo selvagem do estado de p53 foi significativamente associada com uma melhor resposta completa (RR = 1,65; IC 95% = 1,19-2,30; p = 0,003, Figura 3). Finalmente, 24 estudos envolvendo 1.478 pacientes forneceram informações sobre configuração de resposta pobre. forma de tipo selvagem do estado de p53 foi significativamente associada com a diminuição do ajuste má resposta (RR = 0,85; IC 95% = 0,75-0,96; p = 0,007, Figura 4).
análise de subgrupo
30 Entre os estudos no subgrupo neoadjuvante, 18 usado CRT neoadjuvante e seis neoadjuvante utilizado RT, enquanto cinco incluem tanto a CRT e RT (Tabela 3). Os resultados do CRT neoadjuvante e RT foram calculados separadamente. forma de tipo selvagem do estado de p53 foi associada com uma melhor resposta em pacientes com câncer retal que receberam CRT neoadjuvante (boa resposta: RR = 1,20, 95% CI = 1,01-1,43, p = 0,043, resposta completa: RR = 1,92, 95% CI = 1,26-2,91, p = 0,002), mas não com má resposta (RR = 0,91, 95% CI = 0,68-1,12, p = 0,284). forma de tipo selvagem do estado de p53 foi associada com boa resposta em ambientes RT neoadjuvante (RR = 1,90, 95% CI = 1,44-2,51, p 0,001), e com a diminuição da má resposta (RR = 0,81; IC 95% = 0.69- 0,94; p = 0,007), mas não com resposta completa (RR = 2,80, IC 95% = 0,88-8,86, p = 0,081)
diferentes medições de estado de p53 (quer por detecção do gene ou proteína) tem. foi utilizado para avaliar associações com respostas favoráveis à terapia à base de radiação neoadjuvante. Nós, portanto, calculou as associações usando ambos os estados de proteínas e de genes de p53. Os resultados da análise de subgrupos são apresentados na Tabela 3. Para a detecção do gene, o gene p53 de tipo selvagem foi significativamente associado ao aumento da resposta (boa resposta: RR = 1,48, IC 95% = 1,15-1,91, p = 0,002, resposta completa: RR = CI 2,78, 95% = 1,40-5,50, p = 0,003) e com a diminuição da resposta pobre (RR = 0,79; IC 95% = 0,64-0,98; p = 0,033) entre os pacientes tratados com a terapia neoadjuvante. Para a detecção baseada em proteína, baixa expressão da proteína p53 foi significativamente associada com o aumento da boa resposta (RR = 1,18, 95% CI = 1,02-1,36, p = 0,025) entre os pacientes tratados com a terapia neoadjuvante, mas não com resposta completa (RR = 1,35; IC 95% = 0,92-1,98; p = 0,124) e má resposta (RR = 0,91; IC 95% = 0,79-1,05; p = 0,191)
viés de publicação
Begg de. gráfico de funil e teste de Egger foram utilizadas para estimar o viés publicação da literatura incluído. As formas das parcelas funil não mostraram nenhuma evidência de assimetria evidente (Figura 5), e teste de Egger indicou a ausência de viés de publicação (p 0,05). Além disso, a análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a influência de estudos individuais sobre o efeito resumo. No estudo individual dominado esta meta-análise e a remoção de qualquer único estudo não teve efeito significativo sobre os resultados globais (dados não mostrados).
Discussão
O status p53 tinha sido mostrado para desempenham um papel crucial na resposta à terapia com radiação à base de [6], [50]. Estudos anteriores sugeriram que o câncer retal com mutações do gene p53 pode ser resistente ou sensível à terapia baseada em radiação neoadjuvante. No entanto, o problema não pode ser resolvido, porque a maioria dos relatórios clínicos disponíveis envolveu amostras de pequenas dimensões, e os resultados foram, portanto, incapaz de determinar o valor de status de p53 para predizer a resposta à terapia à base de radiação neoadjuvante. Concluímos, portanto, que uma meta-análise foi a melhor maneira de avaliar a associação entre o estado de p53 e resposta terapêutica à base de radiação neoadjuvante em uma grande população.
A actual meta-análise de 30 estudos avaliaram sistematicamente a associação entre o estado de p53 e resposta terapêutica à base de radiação neoadjuvante em uma grande população. Os resultados indicam que a forma de tipo selvagem do estado de p53 pode prever boas taxas de resposta à terapia neoadjuvante em doentes com cancro rectal. forma de tipo selvagem do estado de p53 foi associada com melhor boa e resposta completa, diminuição da resposta pobre. Estratificação de acordo com diferentes tratamentos mostrou que esta associação permaneceu por subgrupos de boa e má resposta na RT, a resposta boa e completa em CRT, exceto para má resposta no CRT e resposta completa da TR. Além disso estratificação por detecção do gene revelou resultados imprecisos, mas a amplificação do gene p53 do tipo selvagem também foi associado com um aumento importante da boa e completa resposta, diminuição da resposta pobre; No entanto, embora a baixa expressão da p53 foi associada com um aumento importante da boa resonse, não foi associada a uma resposta completa e resposta pobre. detecção do gene foi associado com vantagens sobre as taxas de resposta à terapia à base de radiação neoadjuvante em pacientes com câncer retal. A meta-análise atual sugere que o estado de p53 como um fator preditivo independente para neoadjuvante resultado da terapia à base de radiação em pacientes com câncer retal e detecção do gene pode ser um melhor ensaio para usar na avaliação do estado de p53 e sensibilidade para neoadjuvante radiação com base em terapia. tumores radiossensíveis puderam ser identificados pela detecção de estado de p53, uma forma selectiva e individualizada de radioquimioterapia pode ser instituída. estratégias de tratamento molecular novos projetado especificamente para reativar p53 nos tumores resistentes podem ser usados como protocolos modalidade combinados para melhorar a taxa de resposta local [5].
Na interpretação dos resultados da meta-análise atual, algumas limitações precisam ser abordada. Primeiro, a meta-análise pode ter sido influenciado pelo viés de publicação; embora tenhamos tentado identificar todos os dados relevantes e recuperar informações inéditas adicional, alguns dados em falta eram inevitáveis. Em segundo lugar, os estudos utilizaram diferentes medidas do estado p53 sistemas grau de regressão do tumor diferentes (ou proteína ou detecção do gene), e. A padronização é, portanto, de grande importância para a obtenção de uma avaliação precisa do significado clínico do estado p53. Embora tenhamos feito esforços consideráveis para padronizar definições, alguma variabilidade nas definições de métodos, medidas e resultados entre os estudos era inevitável, o que pode levar a um viés de classificação errada. Em terceiro lugar, as diferentes medidas do estado p53 (seja byIHC ou por técnicas de sequenciamento de DNA) foram utilizados para avaliar a associação com resposta favorável ao tratamento à base de radiação neoadjuvante. Cut-off valores de p53 tanto para superexpressão por IHC e amplificação do gene por PCR não foram os mesmos em cada estudo, o que pode conduzir a resultados inconsistentes entre estes estudos. Portanto, a normalização é particularmente importante quando se avalia p53 status (gene e proteína), que irá ajudar a obter dados precisos com significado clínico. Em quarto lugar, a nossa análise foi observacional na natureza, e que, portanto, não se pode excluir a confusão como uma possível explicação dos resultados observados. Apesar destas limitações, esta meta-análise teve várias vantagens. Primeiro, um grande número de casos foram reunidas a partir de estudos diferentes, e 1.830 sujeitos representam um número significativo, aumentando significativamente o poder estatístico das análises. Em segundo lugar, não há vieses de publicação foram detectadas, indicando que os resultados combinados podem ser imparcial.
Este estudo é o primeiro meta-análise para avaliar a utilidade do status de p53 para prever a resposta de pacientes com câncer retal para por radiação neoadjuvante terapia baseada. Nosso status p53 suporte de dados como um fator preditivo útil para avaliar a resposta ao tratamento com terapia à base de radiação neoadjuvante em pacientes com câncer retal. No entanto, estudos com amostras maiores, métodos de detecção mais avançados e precisos e projetos mais abrangentes estudos são necessários para confirmar a nossa conclusão.