Abstract

Fundo

Estudos anteriores na associação de reparação de raios-X de grupo complementando cruzamento 1 (XRCC1) Arg194Trp, Arg399Gln e Arg280His polimorfismos com câncer de cabeça e pescoço (CCP) têm produzido resultados inconsistentes. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos dessas três variantes polimórficas sobre o risco de HNC.

Métodos

As bases de dados PubMed e EMBASE foram pesquisados ​​para estudos de associação genética no XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln e polimorfismos Arg280His e risco de HNC. (A pesquisa mais recente foi realizada em 20 de agosto de 2013.) foram identificados vinte e seis estudos e meta-análise foi realizada para avaliar a associação entre o polimorfismo e HNC calculando odds ratio combinados e intervalos de confiança de 95%.

resultados

Nenhuma associação significativa foi encontrada sob o alélicas, homozigoto, heterozigoto e modelos genéticos dominantes na comparação geral. Além disso, nenhuma associação significativa entre a XRCC1 Arg399Gln e Arg280His polimorfismos e risco de HNC foi detectado no âmbito dos quatro modelos genéticos em análises de subgrupo baseadas na etnia, local de câncer, e se ou não os estudos foram ajustados para o consumo de cigarros e álcool. No entanto, na análise estratificada com base no local do cancro, uma associação significativa foi encontrada entre o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp e câncer oral sob a alélicas, heterozigoto, e os modelos dominantes. O polimorfismo XRCC1 Arg194Trp foi significativamente associada com o risco de HNC em estudos que foram ajustados para fumo e álcool sob os modelos de homozigotos e heterozigotos.

Conclusão

Os resultados da meta-análise sugerem que o XRCC1 Arg399Gln e Arg280His polimorfismos provavelmente não está associada com o risco de HNC, mas o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp foi associada a maior risco de HNC na análise de subgrupos de estudos ajustado para fumar e álcool e com risco aumentado de cancro oral nos análises estratificadas com base no local do cancro . Novos estudos com amostras maiores são necessários para confirmar estas descobertas

Citation:. Wu W, Liu L, Yin Z, Guan P, Li X, Zhou B (2014) Associação dos X-Ray Reparação Cross-Complementando Grupo 1 Arg194Trp, Arg399Gln e Arg280His polimorfismos com o cancro principal e Susceptibilidade: A Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (1): e86798. doi: 10.1371 /journal.pone.0086798

editor: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América

Recebido: 30 de agosto de 2013; Aceito: 13 de dezembro de 2013; Publicação: 30 de janeiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por nenhuma subvenção. 81272293 da National Natural Science Foundation da China, não darão nenhuma. 81102194 da National Natural Science Foundation da China. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Head and neck cancer (HNC), incluindo cancros na cavidade oral, faringe (excepto nasofaringe), e da laringe, é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo [1]. Cerca de 540.000 novos casos e 271.000 mortes são relatados anualmente em todo o mundo, o que indica uma taxa de mortalidade de aproximadamente 50% [2]. HNC é considerada uma doença complexa, porque ambos os factores de risco genéticos e ambientais contribuem para a sua etiologia [3]. Os principais fatores de risco para HNC incluem uso de tabaco e álcool, e exposição a vírus do papiloma humano (HPV), que juntos contribuem para o desenvolvimento de pelo menos 90% de carcinoma de células escamosas dos casos de cabeça e pescoço [1]. provas Além disso, muitos estudos recentes, desde que fatores genéticos, incluindo história familiar [4] e polimorfismos em genes [5] – [8]. desempenham um papel importante no desenvolvimento de HNC

A evidência recente indica que genes de reparo de DNA podem determinar a susceptibilidade individual para HNC [9], [10]. Polimorfismos em genes que codificam enzimas de reparação pode aumentar ou diminuir a capacidade de reparo do DNA. A via de reparo de DNA envolve a via direta inversão, a via de reparo de excisão, e /via de desvio pós-replicação. A via de reparo por excisão inclui reparação de excisão de bases (BER), nucleotídeo reparo de excisão e reparo incompatível [11]. de raios-X de reparação cruzada complementando um grupo (XRCC1) é uma importante proteína de reparação do ADN na via BER [12]. Os estudos in vitro e in vivo têm mostrado que XRCC1 desempenha um papel, quer directamente durante o reparo de quebras de cadeia simples ou indiretamente durante a BER. A perda de actividade XRCC1 resultou numa diminuição da estabilidade genética, incluindo o aumento da frequência de translocações e deleções espontâneas e /ou induzidas cromossómicas [13] – [16]. Apesar de mais de 200 single nucleotide polymorphisms (SNPs) foram identificados em XRCC1, apenas três SNPs comuns têm sido amplamente investigados em risco de cancro. Eles são Arg194Trp (rs1799782), Arg280His (rs25489), e Arg399Gln (rs25487), localizados nos exons 6, 9, e 10, respectivamente, do gene XRCC1 [3]. Em HapMap (https://snp.cshl.org/cgi-perl/gbrowse/hapmap24_B36/), a frequência menor alelo (MAF) de Arg194Trp é 0,09 para os brancos e 0,26 para os asiáticos; do MAF de Arg399Gln é 0,37 para os brancos e 0,26 para os asiáticos; ea MAF de Arg280His é de 0,04 para os brancos e 0,09 para os asiáticos. Alguns estudos relataram a associação do [8] Arg194Trp, [17], Arg280His [17], [18], e Arg399Gln [19], [20] polimorfismos com risco de vários cancros.

Ultimamente, a vários estudos têm relatado a associação entre os polimorfismos XRCC1 e risco HNC, mas os resultados são inconsistentes. et al chá. [9] e Ramachandran et al. [10] verificaram que o polimorfismo Arg194Trp pode aumentar o risco de HNC, enquanto Matullo et ai. [21] relataram o achado oposto. A função do polimorfismo Arg280His ainda não está completamente entendido. Chuang et al. [22] realizou uma análise conjunta e descobriu que Arg280His XRCC1 rara homozigotos foram associados ao risco HNC após ajuste para tabagismo e consumo de álcool, enquanto que, em outros estudos, não existe tal associação foi encontrada [9], [23] – [25] . Para o polimorfismo Arg399Gln, os resultados ainda são controversos [10], [11], [24]. Por isso, foi realizada uma meta-análise para avaliar a associação entre a XRCC1 Arg194Trp, Arg280His e polimorfismos Arg399Gln e risco de HNC.

Materiais e Métodos

Pesquisa Estratégia

Foram pesquisados bases de dados PubMed e EMBASE para todos os estudos de associação genética sobre XRCC1 e risco de HNC. (A pesquisa mais recente foi realizada em 20 de agosto de 2013). Várias combinações dos seguintes termos foram usados ​​na pesquisa: “O câncer de cabeça e pescoço”, “câncer bucal”, “câncer orofaríngeo”, “câncer de laringe”, “câncer da faringe”, “XRCC1”, “raios-X cross-complementando grupo 1 “,” reparação de excisão de bases “,” BER “,” SNP “,” polimorfismo de um único nucleótido “,” polimorfismo “e” variante “. Apenas os trabalhos de língua inglesa foram incluídos na pesquisa. As referências citadas nos estudos originais ou artigos de revisão relativas ao tema relevante foram recuperados potencialmente ampliar a busca por publicações relevantes adicionais.

Inclusão e Exclusão Critérios

Os seguintes critérios foram utilizados para selecionar o artigos para a meta-análise: (a) foi utilizada metodologia de estudo de caso-controle ou estudo de coorte; (B) associação de HNC com o XRCC1 Arg194Trp ou Arg399Gln ou Arg280His polimorfismos foi explorada; e (c) dados suficientes de genótipos apresentaram rácios estimados odds (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) estavam disponíveis. Os critérios de exclusão utilizados foram: (a) a população controle incluiu pacientes com tumores malignos ou o estudo não tinha controles; (B) informação insuficiente disponível sobre a freqüência do genótipo ou número; (C) duplicar publicações ou publicações que continham dados que se sobrepõem.

Data Extraction

As informações foram extraídas de todas as publicações elegíveis com cuidado e de forma independente por dois investigadores (Wei Wu e Lu Liu) usando um protocolo padrão e forma de coleta de dados com base nos critérios de inclusão. Os dados de extração originais foram verificados por outro investigador (Zhihua Yin) e discordâncias foram resolvidas por discussão entre os três investigadores. Os dados a seguir foram extraídas: nome do primeiro autor, ano de publicação, etnia das populações estudadas, local de câncer, método de genotipagem, fonte de controles, critérios, variáveis ​​ajustadas, e os casos e controles com diferentes genótipos correspondentes

Análise estatística

o equilíbrio de Hardy-Weinberg (EHW) de teste [26] foi conduzida sobre os grupos de controlo para avaliar o equilíbrio genético de cada estudo. Um valor de P 0,05 foi tomada para indicar nenhum desequilíbrio significativo. Para evitar a inclusão de heterogeneidades desconhecido, estudos em que a distribuição dos genótipos dos polimorfismos do gene XRCC1 nos grupos de controlo não consistentes com a HWE foram excluídos na análise subsequente. O MAF foi calculado em grupos de controle. MAF é uma estimativa da frequência à qual o alelo menos comum ocorre numa dada população. A força da associação entre um polimorfismo XRCC1 e risco de HNC foi avaliada pela odds ratio combinado (OR) com intervalo de confiança de 95% (CIs). A significância das RUP combinados foi determinada por um teste de Z e dois lados valores de P 0,05 foram considerados significativos. O teste estatístico Q baseado qui-quadrado-foi utilizado para análise heterogeneidade [27]. Neste estudo, os valores de P 0,05 foram tomadas para indicar uma heterogeneidade significativa entre os estudos. O modelo de efeitos aleatórios foi utilizado quando a heterogeneidade foi significativa [28]; Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos fixos [29]. Heterogeneidade entre os estudos foi detectada usando um teste de I

2. I

2 valores de 25% foram consideradas de baixo, eu

2 valores de 25% a 75% foram consideradas moderadas, e eu

2 valores de 75% foram considerados altos [30]. Calculou-se a OR usando quatro modelos genéticos diferentes: Modelo de alelos (B vs A), modelo de homozigotos (BB vs. AA), modelo de heterozigotos (AB vs AA), e modelo dominante (BB + AB vs AA), onde a representa o alelo principal e B representa o alelo secundário. análises estratificadas de cada estudo por etnia, local de câncer, e se os dados foram ajustados para o tabagismo e álcool também foram realizados utilizando os quatro modelos genéticos, para identificar a relação entre o polimorfismo XRCC1 e risco de HNC. Sempre que possível, OR ajustados em um modelo logístico foram utilizados para calcular combinado OR e IC 95% para os estudos ajustados para o tabagismo e álcool. Além disso, análises de sensibilidade foram realizados para confirmar a estabilidade e confiabilidade de nossos resultados [31]. inspeção visual do gráfico de funil de Begg e teste de Egger foram usadas para avaliar o viés de publicação na meta-análise e valores 0,05 foram considerados estatisticamente significativos [32], [33]. Todos os testes estatísticos foram realizados com o software Stata versão 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA).

Resultados

Características de Estudos

Um total de 168 potencialmente relevantes estudos foram recuperados depois de uma pesquisa abrangente das bases de dados PubMed e EMBASE (Figura 1), e 125 destes estudos foram excluídos por não relevante para HNC ou XRCC1 Arg194Trp, Arg280His e polimorfismos Arg399Gln. Outros 17 estudos foram excluídos incluindo três revisões, três meta-análises, sete estudos com dados em falta, um estudo sem controles, e três estudos relevantes para as linhas celulares. Por conseguinte, 26 estudos [9] – [11], [21], [23] – [25], [34] – [52] da associação do XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, e polimorfismos Arg399Gln com o risco de HNC eram incluídos na meta-análise. Vinte e um dos estudos eram sobre XRCC1 Arg194Trp, 25 foram sobre XRCC1 Arg399Gln, e nove eram sobre XRCC1 Arg280His (Figura 1).

As características dos 26 estudos elegíveis, incluindo o ano de publicação, etnia das populações estudadas, site de câncer, o método de genotipagem, fonte de controles, critérios correspondentes, variáveis ​​ajustados, casos e controles com diferentes genótipos, HWE nos controles, e MAF em controles para os polimorfismos XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln e Arg280His estão listados nas Tabelas 1-3 respectivamente. Todos os estudos foram publicados entre 1999 e 2013. O método de genotipagem mais utilizada foi a reação em cadeia da polimerase (PCR) fragmento -restriction polimorfismo de comprimento. A distribuição dos genótipos dos polimorfismos XRCC1 Arg194Trp, Arg280His, e Arg399Gln nos grupos de controlo era consistente com a HWE, excepto em três dos estudos. Dois destes estudos foram relacionados com o polimorfismo Arg194Trp [37], [43], e um estava relacionado com o polimorfismo Arg399Gln [51]. Estes estudos foram excluídos das análises posteriores. Finalmente, para analisar a associação dos três polimorfismos XRCC1 com o risco de HNC, foram selecionados 19 estudos para Arg194Trp, foram selecionados 24 estudos para Arg399Gln e nove estudos foram selecionados para Arg280His.

dados Quantitativos síntese |

XRCC1 Arg194Trp: na comparação geral, o polimorfismo Arg194Trp não foi significativamente associada com o risco HNC por baixo dos quatro modelos genéticos diferentes (Figura 2). Além disso, no subgrupo análises com base na etnia, o polimorfismo Arg194Trp foi encontrado para ser um fator de risco em asiáticos, enquanto ele foi um fator protetor em caucasianos sob todos os modelos genéticos; No entanto, a associação do polimorfismo Arg194Trp com o risco HNC em asiáticos e em caucasianos não foi significativa (Tabela 4). Na análise estratificada com base no local do cancro, o polimorfismo Arg194Trp foi significativamente associada com o câncer bucal usando o alélicas, heterozigoto, e os modelos dominantes (modelo alélicas: OR = 1,35, 95% CI = 1,00-1,82, eu

2 = 63,5 %,

P

heterogeneidade

= 0,02; modelo heterozigoto: OR = 1,40, 95% CI = 1,13-1,73, eu

2 = 28,5%,

P

heterogeneidade

= 0,22; modelo dominante: OR = 1,40, 95% CI = 1,14-1,72, eu

2 = 53,1%,

P

heterogeneidade

= 0,06), mas não significativamente associados com câncer oral utilizando o modelo homozigótica. O polimorfismo Arg194Trp não foi significativamente associada com o câncer de laringe no âmbito dos quatro modelos genéticos (Tabela 4). Nas análises dos estudos ajustados para o tabagismo e álcool, o polimorfismo Arg194Trp foi significativamente associada com o risco HNC sob os modelos de homozigotos e heterozigotos (modelo homozigoto: OR = 2,21, 95% CI = 1,44-3,38, eu

2 = 0,0% , P

heterogeneidade = 0,50; heterozigoto modelo: OR = 1,65, 95% CI = 1,15-2,38, eu

2 = 50,0%, P

heterogeneidade = 0,01), mas a associação não foi significativo no âmbito do modelo dominante. Quando os estudos não foram ajustados para o tabagismo e álcool, o polimorfismo Arg194Trp não foi significativamente associada com o risco HNC usando qualquer um dos quatro modelos genéticos (Tabela 4)

terrenos florestais para a:. Trp vs. Arg; b: TrpTrp vs ArgArg; c: ArgTrp vs. ArgArg; d: TrpTrp + ArgTrp vs. ArgArg. modelos de efeitos aleatórios foram usadas para a, c, e d; um modelo de efeitos fixos foi utilizado para b. Praças e linhas horizontais representam a OR e 95% CI específico do estudo, respectivamente; diamante indica o resumo OR e IC 95%

XRCC1 Arg399Gln:. Na comparação geral, o polimorfismo Arg399Gln não foi significativamente associada com o risco HNC por baixo dos quatro modelos genéticos diferentes (Figura 3) . Além disso, no subgrupo análises com base na etnia, o polimorfismo Arg399Gln não foi significativamente associada com o risco HNC em asiáticos ou caucasianos (Tabela 4). Na análise estratificada com base no local do cancro, o polimorfismo Arg399Gln não foi significativamente associada com o câncer oral ou câncer de laringe (Tabela 4). Quando foram analisados ​​os estudos ajustado ou não ajustados para o tabagismo e álcool, o polimorfismo Arg399Gln não foi significativamente associada com o risco HNC (Tabela 4)

terrenos florestais para a:. Gln vs. Arg; b: GlnGln vs ArgArg; c: ArgGln vs. ArgArg; d: GlnGln + ArgGln vs. ArgArg. Modelos de efeitos aleatórios foram utilizados para c e d; modelos de efeitos fixos foram utilizados para a e b. Praças e linhas horizontais representam a OR e 95% CI específico do estudo, respectivamente; diamante indica o resumo OR e IC 95%

Arg280His XRCC1:. Na comparação geral, o polimorfismo Arg280His não foi significativamente associada com o risco HNC por baixo dos quatro modelos genéticos diferentes (Figura 4). Além disso, no subgrupo análises com base na etnia, o polimorfismo Arg280His não foi significativamente associada com o risco HNC em asiáticos ou caucasianos (Tabela 4). Na análise estratificada com base no local do cancro, o polimorfismo Arg280His não foi significativamente associada com o câncer oral (Tabela 4). Quando os estudos ajustado ou não ajustados para o tabagismo eo álcool foram analisados, o polimorfismo Arg280His não foi significativamente associada com o risco HNC (Tabela 4)

terrenos florestais para a:. Sua vs. Arg; b: HisHis comparada ArgArg; c: ArgHis vs. ArgArg; d: HisHis + ArgHis vs. ArgArg. modelos de efeitos fixos foram usadas para a, b, c, e d. Praças e linhas horizontais representam a OR e 95% CI específico do estudo, respectivamente; diamante indica o resumo OR e IC 95%.

Análise Heterogeneidade

A evidência de heterogeneidade entre os estudos nesta meta-análise foi detectado para XRCC1 Arg194Trp e Arg399Gln, mas as razões para a heterogeneidade não eram claros. Nas análises de subgrupo, a heterogeneidade significativa foi encontrada nos estudos que utilizaram populações asiáticas, mas não nos estudos que utilizaram caucasianos, indicando que as publicações que utilizaram os asiáticos foram, provavelmente, a principal fonte de heterogeneidade em nosso estudo. Além disso, a heterogeneidade significativa foi encontrada em estudos entre os cânceres de boca, mas não laringe cânceres, indicando que as publicações que se concentravam em cancros orais foram outra fonte provável de heterogeneidade. HNC inclui os cânceres de diferentes sites e fatores de risco para esses tipos de câncer são diferentes. Portanto, são necessários mais estudos com amostras maiores e diferentes locais do tumor para investigar as possíveis fontes de heterogeneidade.

analisa Análise de Sensibilidade

A sensibilidade foram conduzidas para avaliar a influência dos estudos individuais sobre o RUP combinados por omissão de cada estudo, por sua vez. Para todos os três polimorfismos sob todos os quatro modelos genéticos, o significado das RUP combinadas não foi significativamente alterada pela exclusão de qualquer estudo individual (dados não mostrados). Este resultado indicou que os nossos resultados foram estatisticamente robusta. Figura S1 mostra a análise de sensibilidade dos XRCC1 Arg194Trp obtido sob o modelo de alelos mediante a supressão de um estudo de cada vez.

viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram usadas para estimar o viés de publicação na literatura. Para todos os três polimorfismos, as formas das parcelas funil do Begg sob todos os quatro modelos genéticos mostraram nenhuma assimetria óbvia. Figura S2 mostra a forma de gráfico de funil do Begg para XRCC1 Arg399Gln sob o modelo dominante. teste de Egger também não revelou evidência significativa de viés de publicação para as três polimorfismos sob todos os quatro modelos genéticos (dados não mostrados); A única exceção foi para XRCC1 Arg280His sob o modelo heterozigoto (t = -2,56, P = 0,037). No entanto, não foi encontrada diferença significativa entre o OR corrigido e análise não corrigida OU na guarnição e preencher, que apoiou a robustez de nossas descobertas.

Discussão

Na comparação geral, a meta- análise detectou nenhuma associação significativa entre o XRCC1 Arg194Trp, Arg399Gln e polimorfismos Arg280His e risco de HNC em todas as quatro modelos genéticos. Além disso, no subgrupo análises com base na etnia, local de câncer, e se ajustado ou não ajustada para fumar e álcool, nenhuma associação significativa foi encontrada entre a XRCC1 Arg399Gln e polimorfismos Arg280His e risco de HNC sob os quatro modelos genéticos. No entanto, na análise estratificada com base no site do câncer, foi encontrada associação significativa entre o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp e câncer oral sob a alélicas, heterozigoto, e os modelos dominantes. Quando foram analisados ​​os estudos ajustados para o tabagismo e álcool, foi encontrada associação significativa entre o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp e risco de HNC sob os modelos de homozigotos e heterozigotos. Os nossos resultados indicaram que, enquanto os polimorfismos XRCC1 Arg399Gln e Arg280His não pode aumentar ou diminuir o risco de HNC, quando o fumo de cigarro e o consumo de álcool foram tidos em conta, o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp foi associada a maior risco de HNC e também podem modular a susceptibilidade genética para o cancro oral.

o polimorfismo XRCC1Arg194Trp está localizado na região da proteína que separa os (ADP-ribose) polimerase de domínios interactuantes de polimerase de poli-b e ADN. Tae et al. relataram uma associação altamente significativa sob o modelo genético dominante da XRCC1 Arg194Trp com maior risco de carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço entre os pacientes coreanos e controles normais [9]. No entanto, a maioria dos outros estudos não encontraram nenhuma associação de XRCC1 Arg194Trp com HNC risco [11], [24], [25], [34], [35], [40], [46], [48]. No presente estudo, um achado intrigante foi que o polimorfismo Arg194Trp foi um fator de risco em asiáticos e um fator de proteção em caucasianos sob todos os quatro modelos genéticos; no entanto, estas associações não foram estatisticamente significativos. Esta descoberta pode ter acontecido por acaso, ou pode ter resultado de diferentes frequências de genes nas diferentes populações; do MAF de XRCC1 Arg194Trp é de 0,26 para os asiáticos, mas apenas 0,09 para caucasianos. Uma série de estudos têm mostrado a associação entre o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp eo risco de câncer oral [10], [39], [41], [43], [44], [51]. Tem sido relatado que o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp pode resultar na diminuição da eficiência reparação de danos no ADN, e o défice de reparação pode eventualmente aumentar a susceptibilidade de um indivíduo para cancro oral [53], [54]. No nosso subgrupo meta-análise, nós também detectada a associação de XRCC1 Arg194Trp com o risco de câncer oral. Descobrimos que sob o modelo de alelos. portadores do alelo TRP tinham um risco maior de câncer oral de portadores do alelo Arg. Nós também descobrimos que indivíduos com o genótipo Arg /Trp tinham um risco maior de desenvolver câncer bucal no âmbito do modelo heterozigoto; no entanto, essa associação não foi detectada sob o modelo de homozigotos. Especula-se que a principal razão para este achado pode ser a baixa ocorrência do genótipo Trp /Trp nas populações de estudo; Com efeito, em diversos estudos, o número de Trp /Trp genótipo foi relatado como sendo zero. A baixa ocorrência do genótipo Trp /Trp levará a poder estatístico pobre. Sob o modelo dominante, quando os genótipos Trp /Trp e Arg /Trp foram analisados ​​em conjunto, a associação do genótipo Arg /Trp com câncer oral ainda era estatisticamente significativa. Esse achado está de acordo com a nossa especulação de que os modelos de heterozigotos e homozigotos deu resultados diferentes por causa da baixa ocorrência do genótipo Trp /Trp na população estudada. No entanto, essa hipótese precisa ser testada com amostras maiores em estudos futuros.

O polimorfismo XRCC1 Arg399Gln está localizado na área de domínio do dedo de zinco (sítio de ligação PARP) da proteína que detecta rupturas dos filamentos de DNA [55] . Os portadores desta variante foram mostrados para ter um nível mais elevado de aductos de ADN [56] e os danos do ADN relacionada com o tabaco [46], [57] – [59]. XRCC1 Arg399Gln tem sido relatada a ser significativamente associada com riscos de gástrica [60], pulmão [61], e colorectal [20] cânceres. Ramachandran et al. descobriram que o polimorfismo XRCC1 Arg399Gln foi associado com aumento do risco de câncer oral em uma população indígena [10], enquanto Kostrzewska-Poczekaj et al. descobriu que XRCC1 Arg399Gln foi fator de proteção para o carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço em adultos jovens [52]. A maioria dos outros estudos não encontraram nenhuma associação significativa de XRCC1 Arg399Gln com o risco HNC [9], [25], [34],. No presente estudo, nós também não encontraram associação entre XRCC1 Arg399Gln e risco de HNC em todas as quatro modelos genéticos.

O polimorfismo XRCC1 Arg280His está localizado no antígeno nuclear de proliferação celular região [62] ligação na apurínico /apirimidínico endonuclease (APE) liga�o ao domínio da proteína [54], [63]. O polimorfismo Arg280His poderia potencialmente alterar a estrutura de XRCC1 e afectar a sua capacidade de interagir com MACACO [54], [64]. Em um estudo funcional, a proteína XRCC1 transportando a 280 não conseguiram resgatar a deficiência de cadeia simples reparo ruptura de células mutantes quando as proteínas variantes XRCC1 humana foram introduzidos XRCC1 hamster chinês células de ovário de mutantes [65]. Embora os estudos funcionais revelou um possível mecanismo para a associação do polimorfismo XRCC1 Arg280His com o risco de câncer, a nossa meta-análise não detectou uma associação significativa entre XRCC1 Arg280His e risco de HNC. Este resultado nulo pode ser por causa do número limitado de estudos que foram incluídos em nossas análises. Claramente, amostras maiores são necessários para esclarecer a associação do polimorfismo XRCC1 Arg280His com o risco de HNC.

Apesar de termos realizado uma análise abrangente, nosso estudo tem uma série de limitações. Em primeiro lugar, apenas um número limitado de estudos elegíveis foram encontrados e assim o tamanho da amostra era relativamente pequeno. Portanto, especialmente nas análises estratificadas, a associação detectada em nosso estudo pode ter ocorrido por acaso. Em segundo lugar, porque quase todos os estudos que foram selecionados para a meta-análise foram estudos de caso-controle, os pacientes eram sobreviventes de câncer e pacientes que não sobreviveram não foram incluídos. Como resultado, o viés de seleção /sobrevivência não poderia ser evitada.

Em conclusão, a meta-análise detectou nenhuma associação entre o XRCC1 Arg399Gln e polimorfismos Arg280His e risco de HNC. No entanto, na análise de subgrupos de estudos ajustados para fumar e álcool, o polimorfismo XRCC1 Arg194Trp foi associada a maior risco de HNC e, nas análises estratificadas com base no local do cancro, XRCC1 Arg194Trp foi associada com risco aumentado de cancro oral. São necessários mais estudos com amostras maiores para melhor avaliar a associação entre os polimorfismos XRCC1 e risco de HNC.

Informações de Suporte

Figura S1. análise

Sensibilidade de XRCC1 Arg194Trp utilizando o modelo de alelos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s001

(DOC)

Figura S2. gráfico de funil de

Begg de teste de viés de publicação para XRCC1 Arg399Gln usando o modelo dominante

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s002

(DOC)

Suplemento S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s003

(DOC)

Suplemento S2.

PRISMA Fluxograma

doi:. 10.1371 /journal.pone.0086798.s004

(DOC)