Abstract

Introdução

variantes polimórficas na 5p15, 6p12, 6p21 e 15q25

loci

foram demonstrados para potencialmente contribuir para a carcinogênese câncer de pulmão. Portanto, este estudo foi realizado para avaliar o papel dessas variantes em câncer de pulmão não-pequenas células de risco (NSCLC) e prognóstico em uma população Português.

Materiais e Métodos

O sangue de pacientes com NSCLC foram coletados prospectivamente. Para realizar um estudo de associação, o ADN a partir destes pacientes e controlos saudáveis ​​foram genotipados para um painel de 19 SNPs utilizando uma plataforma Sequenom® MassARRAY. As curvas de Kaplan-Meier foram usados ​​para avaliar a sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (PFS).

Resultados

Cento e quarenta e quatro pacientes com NSCLC foram sucesso consecutivamente genotipados para 19 SNPs. Um SNP foi associada a risco NSCLC: rs9295740 G /A. Dois SNPs foram associados com a histologia não-escamosas: rs3024994 (VEGF intrão 2) T /C e rs401681 C /T. Três SNPs foram associados a uma taxa de resposta: rs3025035 (VEGF intrão 7) C /T, rs833061 (VEGF -460) C /T e rs9295740 G /A. Um SNP demonstrada uma influência sobre o PFS: rs401681 C /T em 5p15, p = 0,021. Quatro SNPs demonstrado uma influência sobre OS: rs2010963 (

VEGF

405 L /C), p = 0,042; rs3025010 (

VEGF

intrão 5 C /T), p = 0,047; rs401681 C /T em 5p15, p = 0,046; e rs31489 C /A na 5p15, p = 0,029.

Conclusões

O nosso estudo sugere que SNPs na 6p12, 6p21 e 5p15

loci

pode servir como de risco, biomarcadores NSCLC preditivos e prognósticos. No futuro, SNPs identificados no genoma de pacientes podem melhorar as estratégias de rastreio NSCLC e manejo terapêutico bem

Citation:. De Mello RA, Ferreira M, Soares-Pires F, Costa S, Cunha J, P Oliveira , et ai. (2013) O impacto de variações polimórficas na 5p15, 6p12, 6p21 e 15q25

Loci

no risco e prognóstico de doentes portugueses com Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 8 (9): e72373. doi: 10.1371 /journal.pone.0072373

editor: Zhengdong Zhang, Nanjing Medical University, China

Recebido: 06 de junho de 2013; Aceito: 16 de julho de 2013; Publicação: 06 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 de Mello et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este projecto foi apoiado pelo Programa Doutoral em Medicina e Oncologia Molecular da Universidade do Porto, Porto, Portugal ea Universidade do Minho, Braga, Portugal. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Ramon Andrade de Mello, MD, PhD (autor correspondente) é um editor acadêmico para PLOS ONE. No entanto, isso não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer de pulmão é uma doença agressiva que afeta mais de 1,5 milhões de pessoas em todo o mundo [ ,,,0],1]. Um estudo americano estimou que havia 226,160 casos de câncer de pulmão e mortes relacionadas com o cancro do pulmão 160.340 para ambos os sexos [2], o que corresponde a 29 e 14% de todas as mortes relacionadas ao câncer em homens e mulheres, respectivamente [2]. Em 2008, cerca de 3.000 novos casos de câncer de pulmão e aproximadamente o mesmo número de mortes relacionadas ao câncer de pulmão foram relatados em Portugal [3], [4]. cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) representam 85% dos casos de câncer de pulmão [5]. Recentemente, um estudo randomizado demonstrou a superioridade do cancro do pulmão rastreio utilizando tomografia computadorizada de baixa dose em comparação com raios-X convencionais e apresentou uma redução de 20% na morte [6]. Assim, otimizando ferramentas de rastreio em uma população de alto risco é importante para os médicos que tentam reduzir a incidência do cancro do pulmão e mortalidade.

Muitos fatores de risco são conhecidos por serem responsáveis ​​pela susceptibilidade ao câncer de pulmão, incluindo o consumo de tabaco [7], fumo passivo e doenças profissionais [8], [9]. Além disso, o perfil genómico emergiu recentemente como um dos principais contribuintes para a carcinogénese do cancro do pulmão [10] – [23]. Em 2009, um estudo à escala genoma associado (GWAS) informou que uma variante polimórfica na 5p15.33

lócus

, rs2736100 (

TERT

), foi associado com susceptibilidade adenocarcinoma de pulmão [10] . Em 2012, Ito

et al.

Demonstrou que as variantes localizada no cluster CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 no cromossoma 15q25 (rs12914385, rs1317286, e rs931794) modificou o impacto do tabagismo sobre o risco de câncer de pulmão na população japonesa mas não demonstrou efeitos primários estatisticamente significativos sobre o risco de câncer de pulmão [11]. O nosso grupo demonstrou o impacto do factor de crescimento epidérmico 61 polimorfismos de A /G (localizado no cromossoma 4q25-q27) em risco NSCLC numa população Português [13].

A angiogénese é conhecida por desempenhar um papel importante em NSCLC carcinogênese [5]. fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e seu receptor (VEGFR) são considerados os principais catalisadores da nova criação navio e angiogénese tumoral [24]. Uma revisão sistemática recente relatou que muitas variações polimórficas na 6p12 e 6p21

loci

poderia contribuir para soro modulação da expressão de VEGF e pode, portanto, influenciar o risco de tumor eo prognóstico [5]. É importante ressaltar que as terapias anti-angiogénicos atuais [4], [25] – [27], estão em uso clínico, ea composição genética dos pacientes, particularmente as variantes alélicas das proteínas angiogénicos (por exemplo, VEGF e VEGFR), pode modular a resposta do paciente a estas terapias. Assim, considerando todas as características primordiais das variações polimórficas na 5p15, 6p12, 6p21 e 15q25

loci Comprar e comportamento do tumor NSCLC, o nosso grupo realizou este estudo para avaliar o papel dos polimorfismos genéticos no 5p15, 6p12, 6p21 e 15q25

loci

sobre o risco de NSCLC, com um objectivo secundário de avaliar o papel dessas variantes na evolução de pacientes.

Materiais e Métodos

e LOCAL

a /estudo prospectivo caso-controle de fevereiro de 2010 a abril de 2011 foi realizado em duas centrais Norte de Portugal Hospitais: Hospital São João University Center, Porto, Portugal e Hospital São Marcos, Braga, Portugal. Os estudos de laboratório foram centralizadas na vida e do Instituto de Ciências da Saúde de Pesquisa da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade do Minho, Braga, Portugal.

Assuntos

Para a preparação estatística deste estudo, os cálculos da amostra foram realizada antes de recrutamento de pacientes usando a fórmula% de intervalo de 95 confidencial (IC), e considerou-se uma diferença de percentagem entre genótipo casos e controlos que variam de 10 a 20%. Usamos software Piface (https://homepage.stat.uiowa.edu/~rlenth/Power/) e estimou o número de amostras para aproximadamente 126 pacientes para um poder 0,8 e um

p Art 0,05 .

os critérios de inclusão para este estudo incluiu pacientes com diagnóstico NSCLC confirmado pelo exame histopatológico, mais de 21 anos de idade na admissão, uma recomendação para tratamento na instituição participante e consentimento informado após a explicação sobre as características do estudo por um dos pesquisadores.

Todo o paciente informações de acompanhamento foi obtido através da consulta registros clínicos. O câncer de pulmão mediana seguimento dos pacientes foi de 12 meses. Para a avaliação dos riscos NSCLC, um grupo de controles de doadores de sangue foram selecionados a partir de um conjunto de controle para corresponder ao sexo e ajuste para a idade na análise estatística. O grupo controle não tinha informações de acompanhamento. consentimento informado assinado foi obtido de cada participante. O comitê de ética da Universidade São João Hospital Regional aprovou este estudo. Todos os pacientes e controles envolvidos neste estudo eram caucasianos portugueses.

Dados tratamento de primeira linha

Os pacientes com NSCLC avançado com o receptor do factor de crescimento epidérmico (

EGFR)

exão 19 e 21 mutações oralmente receberam 250 mg de gefitinib uma vez por dia até se observar a progressão da doença.

EGFR

pacientes -negative com NSCLC avançado foram tratados com um regime à base de platina, de acordo com a condição clínica e indicações.

variável considerada

Os seguintes dados demográficos e clínicos foram coletados: idade na admissão, sexo, etnia, diagnóstico histológico, estadiamento clínico TNM (de acordo com o comité Misto americana sobre o cancro (AJCC) 2010 orientações) [28], [29], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) desempenho pontuação de status na admissão [30], tabagismo,

EGFR

estado de mutação, maços-anos de consumo de cigarros, a sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS). A taxa de resposta terapêutica sistémica (RR) foi avaliada por radiologistas em nossa instituição, de acordo com (Response avaliar critérios de tumor sólido) orientações RECIST versão 1.1 [31].

A genotipagem

O DNA foi extraído a partir dos leucócitos de amostras de sangue utilizando o kit comercial Citogene® sangue de acordo com as recomendações do fabricante. [32] O ADN genómico extraído foi analisado por electroforese em gel de agarose, quantificada por NanoDrop, e armazenado a -70 ° C até à sua utilização. O

loci

examinados neste estudo encontram-se resumidos na Tabela 1. A genotipagem dos produtos de extensão de iniciadores específicos de alelo, que foram gerados a partir de sequências de ADN amplificadas, foi realizada utilizando a plataforma Sequenom MassARRAY Iplex ouro (Sequenom, San Diego , Califórnia), no Instituto Gulbenkian de Ciências, em Lisboa, Portugal. Os iniciadores foram concebidos usando MassARRAY Ensaio Projeto 3.1 software (Sequenom, San Diego, Califórnia) e genotipagem foi realizada por um investigador que desconhecia o estado da amostra (isto é, a partir de casos ou indivíduos controle). A qualidade genotipagem foi avaliada por análise em duplicado de 10% das amostras, que demonstrou uma taxa de concordância de 100%.

Análise Estatística

Χ

2

e Wilcoxon-Mann Whitney foram utilizados para comparar a distribuição de freqüência da idade, sexo, e polimorfismos genéticos no 5p15, 6p12, 6p21 e 15q25

loci

ea distribuição dos alelos entre os casos e controles. Além disso, o

Χ

2

teste foi utilizado para verificar se a distribuição dos alelos observada no grupo controle foi de Hardy-Weinberg (HWE). O odds ratio (OR) e IC 95% para o efeito das variantes polimórficas sobre o risco para NSCLC foram estimados por meio de regressão logística univariada e multivariada, que foram ajustados para sexo e idade como variáveis ​​contínuas. O relatório probabilidade de falso-positivo (FPRP) foi calculado para as associações significativas observadas em testes multivariados de acordo com o estudo realizado por Wacholder e colegas [33]. Além disso, analisamos OS e PFS usando curvas de Kaplan-Meier. Todos os testes estatísticos foram em frente e verso, e significância foi considerado para

p Art 0,05. A análise dos dados foi realizada utilizando IBM® SPSS Statistics, versão 19.0.

Resultados

do paciente clínico-patológico de dados

Durante o período de estudo, foram arroladas consecutivamente 144 pacientes com NSCLC e 144 controles (Tabela 2). A idade média foi de 61 anos (intervalo: 32-89) no grupo NSCLC e 48 anos (intervalo: 35-65) no grupo controle. As Tabelas 3 e 1S demonstrar a relação entre a distribuição das frequências de alelos variantes polimórficas no grupo de controlo e equilíbrio de Hardy-Weinberg. Todos os controles estavam em HWE. As proporções de distribuição de sexo eram os mesmos entre os pacientes com NSCLC e controles (combinado 01:01).

A susceptibilidade Avaliação

Por univariada e multivariada controladas por sexo e etárias (Tabelas 3 e 1s), encontramos uma associação significativa entre rs9295740 G /a (6p21) e do risco global NSCLC (OR = 1,978, IC 95%: 1,076-3,636), que foi principalmente no sexo masculino (OR = 1.921, IC 95%: 0,942-3,919). Observou-se que o grupo de genótipo AA AG + rs9295740 representou um aumento de quase estatisticamente significativa no risco de NSCLC, quando comparado com o grupo de genótipo rs9295740 AA (OR IC = 1,742, 95%: 0,979-3,098). Além disso, verificou-se um aumento de quase estatisticamente significativa no risco global NSCLC para a rs12914385 (

CHRNA3

) C /T variação polimórfica (OR = 1,835, IC 95%: 0,964-3,490), quando comparado com o rs12914385 (

CHRNA3

) variante C /C (Tabela 3). Além disso, a rs12914385 (

CHRNA3

) grupo genótipo CT + TT demonstrou uma associação significativa com o risco de NSCLC (OR = 1,837, IC 95%: 1,002-3,369).

Ao avaliar a associação entre as variantes polimórficas na 5p15, 6p12, 6p21 e 15q25

loci Comprar e subtipo histológico, observou-se uma associação entre as duas rs3024994 polimorfismos genéticos (

VEGF

intron 2) T /C e rs401681 ( CLPTM1L) C /T eo tipo histológico não-escamosas (OR = 5,315, IC 95%: 1,256-22,479 e OR = 3,273, IC 95%: 1,006-10,648, respectivamente)

Um cálculo FPRP demonstrada. que todos os acima mencionados associações de polimorfismo significativos (isto é, rs9295740 (vWF G /a), rs12914385 (CHRNA3 C /T), rs3024994 (VEGF intrão 2 T /C), e rs401681 (CLPTM1L C /T)) permaneceu significativa ( FPRP≤0.5) quando uma probabilidade de associação antes ≥10% foi considerado.

preditivos Biomarkers (primeira linha Regimen Response Rate)

a Tabela 4 resume as relações entre as variações polimórficas aqui estudados e os resultados NSCLC principalmente no que diz respeito ao RR do regime de primeira linha, PFS e oS. Para o 5p15

lócus

, descobrimos que o rs4635969 (

TERT

) grupo genótipo CT + TT teve um RR global de 44,4%, quando comparado com o genótipo rs4635969 CC,

p

= 0,006 (Tabela 4). Descobrimos que três variações polimórficas no locus 6p12

estavam biomarcadores preditivos para o regime geral base de platina. O rs3025035 (

VEGF

intron 7) CT genótipo teve um RR global superior a rs3025035 (

VEGF

intron 7) genótipo CC (72,2% versus 35,5%,

p

= 0,005). O rs833061 (

VEGF

-460) CT genótipo teve um RR ligeiramente inferior à rs833061 (

VEGF

-460) genótipo CC (42,9% versus 43,8%,

p

= 0,036). O rs833070 (

VEGF

intron 2) Grupo de genótipo AG + GG tinha um pouco RR interior do que o grupo de genótipo AA (42,6% versus 43,8%,

p

= 0,011). O rs9295740 G /A genótipo na 6p21

lócus

teve um RR global mais elevado do que o genótipo GG rs9295740 (50% versus 41,8%,

p

= 0,042; Tabela 4). Nós não encontrou biomarcadores preditivos para o regime à base de primeira linha de platina na 15q25

lócus

.

sobrevida livre de progressão

O PFS geral da coorte foi 5 meses (variação: 3,95-6,40). Os dados de PFS e polimorfismo genético estão resumidos nas Tabelas 4 e 2S. Apenas dois

loci

teve variantes polimórficas com impacto na PFS: rs9295740 G /A (6p21) e rs401681 C /T (15q25). O genótipo GA rs9295740 no

lócus 6p21

demonstrou uma tendência de PFS mais elevados do que os GG rs9295740 e rs9295740 AA genótipos: 6 meses (variação: 3,21-8,78) versus 4 meses (variação: 2,06-5,93) versus 4 meses (variação: 0,39-7,60), respectivamente,

p

= 0,074. No entanto, o grupo AA genótipo GA + rs9295740 tiveram um PFS mais elevados do que o grupo rs9295740 genótipo GG: 6 meses (variação: 4,31-7,68) versus 4 meses (variação: 2,06-5,93), respectivamente,

p

= 0,034. O 5p15

lócus

rs401681 genótipo TT tinha PFS mais elevados do que os CC rs401681 e CT rs401681 genótipos: 7 meses (0.001-14.04) versus 2 meses (variação: 0,945-3,05) versus 5 meses (intervalo: 3.22- 6,77) meses, respectivamente,

p

= 0,021 (Figura 1A).

curva de Kaplan-Meir da sobrevida global (oS) para o rs3025010 (

VEGF

intron 5 ) C /T polimorfismos genéticos (B). Kaplan-Meir curva da sobrevida global (OS) para o rs2010963 (

VEGF

+405) polimorfismos genéticos G /C (C). Kaplan-Meir curva da sobrevivência global (OS) para a rs31489 C /A polimorfismos genéticos (D). curva de Kaplan-Meir da sobrevida global (OS) para os genótipos rs31489 CA + AA em comparação com o genótipo rs31489 CC (E). curva de Kaplan-Meir da sobrevida global (OS) para rs401681 c /t polimorfismos genéticos (F).

sobrevida global

O sistema operacional da população do estudo foi de 10 meses (intervalo : 8,11-11,88). As variantes polimórficas na

loci 6p12, 6p21 e 5p15

foram significativamente associados com OS (Tabela 4). Duas variantes polimórficas no locus 6p12

foram associados com OS. Em apenas o tipo histológico não-escamosas, o rs3025010 (

VEGF

intron 5) CT genótipo teve um OS maior do que o rs3025010 (intron VEGF 5) TT e rs3025010 (VEGF intron 5) genótipos CC: 13 meses ( intervalo: 9,63-16,36) versus 10 meses (variação: 0,0001-20,22) versus 6 meses (intervalo: 3.16-8.83), respectivamente,

p

= 0,047 (Figura 1B). Além disso, em apenas fases IIIB e IV, o rs2010963 (

VEGF

405) genótipo GC tinha um sistema operacional maior do que o rs2010963 (

VEGF

405) GG e rs2010963 (

VEGF

+405) genótipos CC: 13 meses (variação: 8,70-17,29) versus 9 meses (intervalo: 4,17-13,82) versus 3 meses (intervalo: ,0001-8,88), respectivamente,

p = 0,042

(Figura 1C). O grupo rs9295740 genótipo AA GA + na 6p21

lócus

tinha um sistema operacional mais elevado do que o grupo rs9295740 genótipo GG: 13 meses (variação: 9,38-16,61) versus 9 meses (intervalo: 5,91-12,08),

p = 0,045

.

Duas variantes polimórficas foram associados com oS no 5p15

lócus

. Observou-se que em apenas o não-pequenas subtipo histologia, os genótipos AA rs31489 e rs31489 CA tinha um sistema operacional mais elevados do que o genótipo rs31489 CC: 13 meses (variação: 6,98-19,01) versus 13 meses (variação: 6,33-19,66) versus 6 meses (intervalo: 1,104-10,896), respectivamente,

p

= 0,029 (Figura 1D e 1E). Além disso, o genótipo rs401681 CT teve um OS mais elevados do que os rs401681 TT e rs401681 genótipos CC: 13 meses (variação: 8,61-17,38) versus 10 meses (variação: 5,10-14,89) versus 6 meses (variação: 3,02-8,97), respectivamente ,

p

= 0,046 (Figura 1F).

Discussão

NSCLC Risco Biomarkers

Em 2009, Landi

et al.

informou que variantes do gene receptor de acetilcolina nicotínico no cromossomo 15q25 foram associados com um risco de câncer de pulmão em geral elevada [10]. Estes polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) também foram fortemente associada com todos os principais grupos histológicos de pacientes que eram fumantes atuais e antigos [10]. Em nosso estudo, o rs9295740 G /A genótipo (6p21) foi associado com o risco NSCLC em Portugal, principalmente no sexo masculino. Em 2012, Bae

et al.

Relatou os resultados de um estudo coreano que avaliaram 1.094 pacientes coreanos e 1.100 controles saudáveis ​​[12]. Os autores não encontraram qualquer associação entre os polimorfismos G /A rs9295740 eo risco de câncer de pulmão na população coreana. Este fato pode ser explicado por divergências na expressão genômica de diferentes populações, conforme relatado anteriormente [34]. Além disso, verificou-se uma tendência para a associação com a avaliação de riscos e as condições, incluindo o risco NSCLC em machos e rs833061 (

VEGF

-460) polimorfismos C /T, em geral NSCLC e rs12914385

CHRNA3

C /polimorfismos T, em geral NSCLC e rs8034191 polimorfismos (LOC123688) T /C e risco de CPNPC em machos e polimorfismos rs931794 G /a. estudos asiáticos anteriores [11], [12] também relataram variantes polimórficas na 15q25

lócus

e risco de NSCLC, sugerindo que instabilidades no 15q25

lócus

poderia ser um importante mediador da carcinogénese do cancro do pulmão . Embora o

lócus 5p15

foi relatado anteriormente [35] a ser associado com a suscetibilidade ao câncer de pulmão devido a telomerase transcriptase e fissura de lábio e palato transmembrana efeitos de genes 1-como reverso, não foi possível encontrar uma associação entre rs4635969 C /polimorfismos T e risco NSCLC. No 6p12

lócus

, observou-se uma associação quase estatisticamente significativa entre a rs833061 (VEGF -460 C /T) polimorfismo eo risco NSCLC nos machos. Em 2008, Zhai

et al.

Realizou um estudo que avaliou 1.900 casos e 1.458 controles em uma população caucasiana [17]. Zhai e colegas não encontraram nenhuma associação significativa entre rs833061 e NSCLC, sugerindo que o 6p12

lócus

não tem nenhuma relação com a susceptibilidade global de cancro do pulmão. No entanto, nosso estudo demonstrou que as variantes 6p12 e 15q25

loci

como rs3024994 (

VEGF

intron 2) T /C e rs401681 C /T, respectivamente, foram significativamente associados com a não- escamosas risco histologia do câncer de pulmão. Em 2012, um grupo chinês avaliou 196 pacientes com câncer de pulmão e 229 controles saudáveis ​​[36]. Este grupo descobriu que múltipla 5p15 variantes contribuiu para adenocarcinoma de pulmão susceptibilidade [36].

NSCLC Predictive Biomarkers

EGFR

mutações nos exons 19 e 21 são os mais eficazes, preditiva biomarcadores de resposta ao EGFR TKI de primeira linha tratamento avançado NSCLC [37], [38]. Neste contexto, encontrar novos biomarcadores preditivos para o tratamento sistémico global continua a ser um desafio para os clínicos e investigadores. Além disso, três variantes polimórficas na 6p12 e 6p21

loci

demonstrou uma influência significativa sobre a taxa de resposta global de terapias sistémicas de primeira linha, independentemente do regime escolhido incluindo rs3025035 (

VEGF

intron 7) C /T, rs833061 (

VEGF

-460) C /T, e rs9295740 G /A. Estes resultados podem potencialmente levar a biomarcadores úteis para a previsão terapêutico. Mais importante, estes polimorfismos genéticos pode ser avaliada usando amostras de sangue, aumentando a sua aplicação clínica. Enquanto isso, estes resultados podem apoiar a ideia de que VEGF modulação pode ser um jogador-chave na carcinogênese e agressividade do câncer de pulmão, que foi previamente sugerido em modelos pré-clínicos e de translação [5], [39].

NSCLC prognóstico Biomarkers

o nosso estudo também avaliou NSCLC prognóstico, avaliando os 19 SNPs e sua relação com PFS e oS. O nosso estudo demonstrou que uma variante polimórfica na 5p15

lócus

, rs401681 C /T, estava associada com o PFS de tumores de células não-escamosas. Os relatórios anteriores [8] demonstraram que o subtipo histológico de pacientes com NSCLC está associada a diferentes comportamentos clínicos em pacientes com NSCLC. Descobrimos também que uma outra variante polimórfica em 6p21, rs9295740 G /A, demonstrou uma influência quase estatisticamente significativo sobre o PFS para todos os pacientes com NSCLC. Descobrimos que quatro SNPs foram associados com a sobrevida global NSCLC (por exemplo, rs3025010 (

VEGF

intron 5) C /T (em 6p12), rs2010963 (

VEGF

405) G /C (em 6p12), rs31489 C /a (a 5p15) e rs401681 C /T (em 5p15)). Em 2008, Heist

et al.

[16] demonstraram que o rs2010963 (

VEGF

405) genótipo GC foi associada com melhor sobrevida do que os GG e CC genótipos, o que está de acordo com nossos resultados. No entanto, em 2010, Dong

et al.

[20] selecionados 54 SNPs em 568 pacientes chineses com NSCLC e avaliou a associação da

VEGF Comprar e

EGFR

polimorfismos genéticos com NSCLC prognóstico. Este estudo não encontrou uma associação entre rs3025010 (

VEGF

intron 5) variantes C /T e sobrevivência NSCLC. GWAS [10], [11] e de outros estudos [12], [36], [40] descobriram que o 5p15

lócus

foi associada a suscetibilidade ao câncer de pulmão, mas nenhum desses estudos relataram preocupações sobre a sobrevida global . Este é o primeiro estudo a relatar que as variantes polimórficas por exemplo, rs31489 C /A e rs401681 C /T, na 5p15

lócus

estão associados com NSCLC sobrevivência global eo prognóstico do paciente em uma população Português.

Conclusões

gestão de cancro do pulmão continua a ser um desafio para os pesquisadores e clínicos em todo o mundo. é urgentemente necessária a compreensão abrangente da biologia do câncer de pulmão. Acreditamos que os resultados apresentados neste estudo fornecem resultados adicionais para a compreensão NSCLC. Descobrimos que um SNP no 6p21

lócus

está associada com o risco de NSCLC, um SNP no locus de 6p12 e um SNP no 15q25 locus é relacionado com a histologia não-escamosas, um SNP em 5p15 está associada com o PFS , 2 SNPs em 5p15 e 2 SNPs em 6p12 estão associadas com o sistema operacional, 2 SNPs em 6p12 e um SNP em 6p21 estão associados com a RR para terapia de primeira linha. Nosso trabalho sugere que as variantes nos cromossomos 5p15 e 6p21 são biomarcadores de prognóstico para NSCLC avançado. Além disso, as variantes em 6p21 são biomarcadores risco NSCLC, e variantes de 6p12 e 6p21 são biomarcadores preditivos NSCLC. No futuro, SNPs identificados no genoma de pacientes podem melhorar as estratégias de rastreio NSCLC e manejo terapêutico.

Informações de Apoio

Tabela S1. .

Análise de todos os 19 SNPs caso-controle

doi: 10.1371 /journal.pone.0072373.s001

(DOC)

Tabela S2.

Análise de todos os 19 SNPs e pacientes resultado

doi:. 10.1371 /journal.pone.0072373.s002

(DOC)