Abstract

Muitos estudos examinaram a associação entre os polimorfismos do gene CYP1A1 Ile462Val eo risco de câncer de pulmão em vários populações, mas os resultados têm sido inconsistentes. Para avaliar essa relação, mais precisamente, foi realizada uma meta-análise. Em última análise, foram incluídos 43 estudos de caso-controle, compreendendo 19,228 assuntos. Um risco de câncer de pulmão significativamente elevado foi associado com 2 variantes genotípicas Ile462Val (por Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, 95% CI = 1,08-1,40; para (Ile /Val + Val /Val) vs Ile /Ile: OR = 1,15, 95% CI = 1,07-1,23) em população em geral. Na análise estratificada, uma associação significativa foi encontrada em asiáticos, caucasianos e SCC pulmão, e não de pulmão AC e SCLC pulmão. Além disso, uma associação significativa foi encontrada na população fumante e não encontrado em populações não-fumador. Esta meta-análise sugere que os polimorfismos Ile462Val de CYP1A1 se correlacionam com o aumento da susceptibilidade ao câncer de pulmão em populações asiáticas e caucasianos e há uma interação com tabagismo, mas essas associações variam em diferentes tipos histológicos de Caner do pulmão.

Citation : Ji YN, Wang Q, Suo Lj (2012) CYP1A1 Ile462Val polimorfismo contribui para Lung Cancer Susceptibilidade entre Lung escamosas Carcinoma e dos fumantes: uma meta-análise. PLoS ONE 7 (8): e43397. doi: 10.1371 /journal.pone.0043397

editor: Robert Clarke, da Universidade de Oxford, Reino Unido

Recebido: 19 Março, 2012; Aceito: 20 de julho de 2012; Publicação: 28 de agosto de 2012

Direitos de autor: © Ji et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de pulmão continua a ser o câncer mais letal em todo o mundo, apesar de. melhorias nas técnicas de diagnóstico e terapêutica [1]. Sua incidência tem vindo a aumentar em muitas partes do mundo, particularmente na China, que se tornou um grande desafio para a saúde pública por todo o mundo [2]. O mecanismo da carcinogénese do pulmão não é compreendido. Embora o tabagismo é a principal causa de câncer de pulmão, nem todos os fumantes desenvolvem câncer de pulmão [3], o que sugere que outras causas, como a susceptibilidade genética pode contribuir para a variação do risco individual de câncer de pulmão [4], [5]. Muitos agentes cancerígenos ambientais necessita de activação metabólica por enzimas que metabolizam drogas. Nos últimos anos, vários genes comuns de baixa penetrância têm sido implicados como potenciais genes de susceptibilidade de câncer de pulmão.

O citocromo P450 1A1 (CYP1A1) metaboliza vários pró-carcinogéneos suspeitos, hidrocarbonetos aromáticos particularmente policíclicos (HAP), em intermediários altamente reativos [ ,,,0],6]. Estes compostos ligam-se ao ADN para formar aductos, que, se não reparados, podem iniciar ou acelerar a carcinogénese. Embora PAHs são onipresentes no ambiente, fontes notáveis ​​de exposição que causam a maior preocupação incluem o fumo, poluição do ar, dieta e certas profissões [7]. Dois polimorfismos nonsynonymous funcionalmente importantes têm sido descritos para o gene CYP1A1, uma substituição de bases no codão 462 no exão 7, resultando na substituição da isoleucina por valina (Ile462Val (exão 7)) (National Center for single nucleotide polymorphism Biotechnology Information (SNP) identificador rs1048943; adenina (a) para guanina (G) no nucleótido 2455 substituição (2455A.G)) e um ponto de mutação (timina (t) por citosina (C)) no sítio MspI na região 3 ‘não traduzida (rs4646903; 3801T.C) [8]. O Ile462Val (exão 7) polimorfismo sítio de restrição resultou em três genótipos: a. Predominante homozigoto (Ile /Ile), o heterozigoto (Ile /Val) e a rara homozigoto (Val /Val)

Uma associação entre polimorfismos CYP1A1 e câncer de pulmão foi primeiramente relatada por Kawajiri e colegas de trabalho, em 1990, entre uma população estudo asiático [9], após o que muitos estudos analisaram a influência de polimorfismos CYP1A1 sobre o risco de câncer de pulmão; há consenso claro, no entanto, foi alcançado. Além disso, 3 meta-análises têm relatado resultados conflitantes. Houlston RS [10] não encontraram nenhuma associação estatisticamente significativa entre o polimorfismo MspI eo risco de câncer de pulmão em 15 estudos, em uma meta-análise realizada pelo Le Marchand L et al. [11] incluiu apenas 11 estudos, o (exão 7) polimorfismo Ile462Val não se correlacionam com o risco de câncer de pulmão. Shi X [12], no entanto, observou um maior risco de câncer de pulmão para CYP1A1 MspI e exão 7 portadoras de polimorfismo em uma meta-análise que incluiu população só chinesa em 15 estudos.

Um único estudo não pode ser alimentado o suficiente para detectar um pequeno efeito dos polimorfismos sobre o câncer de pulmão, particularmente em tamanhos relativamente pequenos de amostra. Vários tipos de populações de estudo e projetos de estudo pode também ter contribuído para estes resultados díspares. Para esclarecer o efeito do polimorfismo CYP1A1 Ile462Val (exão 7) sobre o risco de câncer de pulmão, foi realizada uma meta-análise atualizada de todos os estudos de caso-controle elegíveis até à data e conduziu a análise de subgrupo por estratificação de acordo com a fonte etnia, histológica tipos de Caner do pulmão e tabagismo do caso.

Materiais e Métodos

1. Publicação Investigação

As bases de dados eletrônicas PubMed, Embase, Web of Science, e CNKI (Infra-estrutura China National Knowledge) foram pesquisados ​​estudos para incluir nesta meta-análise, utilizando os termos “CYP1A1”, “O citocromo P450 1A1 “,” polimorfismo “, e”. câncer de pulmão “Uma data limite superior de 01 de março de 2012 foi aplicado; usamos nenhuma data limite inferior. A busca foi realizada sem quaisquer restrições sobre a linguagem e foi focada em estudos que foram realizados em seres humanos. Revisamos, também, a Biblioteca Cochrane para artigos relevantes. As listas de referências de comentários e artigos recuperados foram pesquisados ​​simultaneamente. Quando mais de um da mesma população paciente foi incluído em várias publicações, somente o estudo mais recente ou completa foi utilizado nesta meta-análise.

2. Critérios de inclusão

Para a inclusão, os estudos devem ter encontrado os seguintes critérios: (1) avaliaram CYP1A1 Ile462Val (exão 7) polimorfismos do gene eo risco de câncer de pulmão; (2) foram estudos de caso-controle ou estudo de caso-controle aninhado; (3) forneceu o número de genótipos individuais para o CYP1A1 Ile462Val (exão 7) polimorfismos em casos de câncer de pulmão e controles, respectivamente; e (4) demonstraram que a distribuição de genótipos entre controlos estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg.

3. Extração de dados

A informação foi cuidadosamente extraído de todas as publicações elegíveis independentemente por dois autores de acordo com os critérios de inclusão. Discordâncias foram resolvidas através de uma discussão entre os dois autores. Os seguintes dados foram coletados de cada estudo: o sobrenome do primeiro autor, ano de publicação, a etnia, o número total de casos e controles, e os números de casos e controles que abrigavam o Ile462Val (exão 7) genótipos, respectivamente. Nós não entrar em contato com o autor do estudo preliminar para solicitar as informações. Etnias foram categorizados como Asiático, Caucasiano, e misturado. tipo histológico de câncer de pulmão foi dividido ao pulmão carcinoma espinocelular (CEC), adenocarcinoma (AC) e cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) em nossa meta-análise. A definição da história de fumar é muito complicado. As histórias de fumadores coberto diferentes períodos, se as alterações no número de cigarros fumados por dia ou tipo de produtos do tabaco ocorreu. De acordo com as normas gerais, não-fumantes foram definidos como indivíduos que fumaram menos de 100 cigarros em sua vida. Embora a definição precisa do status não-fumantes variou ligeiramente entre os estudos, o tabagismo foi classificado como não-fumantes (ou nunca fumador) e fumantes (independentemente do grau de tabagismo) em nossa meta-análise. Nós não definir qualquer número mínimo de pacientes para incluir um estudo em nossa meta-análise.

Cada caixa representa o OR ponto de estimativa, e sua área é proporcional ao peso do estudo. O diamante (e linha quebrada) representa a estimativa resumo geral, com CI representado por sua largura. A linha vertical ininterrupta é definido no valor nulo (OR = 1,0).

4. Análise Estatística

OR (odds ratio), com IC de 95% foram utilizados para determinar a força de associação entre o CYP1A1 Ile462Val (exão 7) polimorfismos e risco de câncer de pulmão. Avaliamos esse risco em relação a combinações de variantes (Ile /Val e Val /Val) versus os homozigotos do tipo selvagem (Ile /Ile).

As RUP reunidos para o risco foram calculados. análises de subgrupos foram realizadas por etnia. pressupostos de heterogeneidade foram avaliadas por Q-teste do qui-quadrado com base em [13]. A

P

valor maior que 0,10 para a Q-teste indicou uma falta de heterogeneidade entre os estudos. Assim, o pool ou estimativa de cada estudo foi calculada utilizando o modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) [14]; caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [15]. Além disso, a análise de subgrupo estratificado por etnia, gênero e tipos histológicos de Caner do pulmão também foi realizada.

Uma forma de análises de sensibilidade foram realizados para determinar a estabilidade do resultados a cada estudo individual na meta -Análise foi omitido de modo a reflectir a influência do conjunto de dados individuais no pool ou [16].

viés de publicação potenciais foram estimados por gráfico de funil, no qual o erro padrão do log (OR) de cada estudo foi representada graficamente contra o seu log (OR). Uma trama assimétrica sugere um viés de publicação. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo teste de regressão linear de Egger, uma abordagem de regressão linear que mede o enredo assimetria funil em uma escala logaritmo natural do OR. O significado da intercepção foi determinada pelo teste t, como sugerido por Egger (P 0,05 foi considerado um viés de publicação estatisticamente significativa) [17]

Todos os cálculos foram realizados utilizando Stata, versão 10.0 (Stata Corporation. , College Station, TX).

resultados

1. Características de Estudos

Duzentos e cinquenta e duas citações potencialmente relevantes foram revisados, e 43 publicações preencheram os critérios de inclusão e incluídos em nossa meta-análise [18] – [59]. O processo de busca de estudo é apresentado na Figura 1. A Tabela 1 apresenta as características principais destes estudos. O estudo de Raimondi [43] ordenados os dados para caucasianos e asiáticos; portanto, cada grupo do estudo foi considerada separadamente no subgrupo reunidas analisa.

Das 43 publicações, 35 foram publicados em Inglês e 8 foram escritos em chinês. Os tamanhos das amostras variaram de 104 a 1824. Todos os casos foram confirmados histologicamente. Os controles eram populações principalmente saudáveis ​​e pareados por idade, etnia e tabagismo, 15 estudos foram controle de base hospitalar e 28 foram o controle de base populacional. Havia 24 grupos de asiáticos, 11 grupos de caucasianos, e 8 populações mistas.

2. Os resultados de análise de Meta

Para todos os estudos na meta-análise, o genótipo, um risco aumentado para câncer de pulmão foi associado com 2 Ile462Val variantes (para Val /Val vs Ile /Ile: OR = 1,22, 95% CI = 1,08-1,40,

P = 0,004

para heterogeneidade, pois Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile: OR = 1,15, 95% CI = 1,07-1,23,

P

. 0.001 para heterogeneidade) (Figura 2)

na análise estratificada por etnia, o risco foi maior em empresas asiáticas de Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,22, 95% CI = 1,16-1,59;

P = 0,016

para heterogeneidade) e Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile (OR = 1,20, 95% CI = 1,09-1,33;

P

0,001 para heterogeneidade). A associação significativa também foi observada em portadores caucasianos de Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,24; IC95% = 1,17-1,43;

P = 0,090

para heterogeneidade) e Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile (OR = 1,25; IC95% = 1,11-1,42;

P Art 0,001 para heterogeneidade). No entanto, não foram observadas associações significativas em populações mistas, tanto para Val /Val vs Ile /Ile (OR = 0,84; IC95% = 0,77-1,03;

P = 0,090

para heterogeneidade) ou Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile (OR = 0,92; IC95% = 0,79-1,06;

P = 0,001

para heterogeneidade) (Tabela 2)

Doze-one de 43 estudos. examinaram a associação de CYP1A1 exão 7 genótipo eo risco de diferentes tipos histológicos de câncer de pulmão, incluindo SCC, AC e SCLC (Tabela 3). Entre SCC pulmão, foram observados riscos significativamente aumentados tanto para Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,38; IC95% = 1,12-1,66;

P = 0,004

para heterogeneidade) ou Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile (OR = 1,42; IC95% = 1,18-1,70;.

P = 0,007

para heterogeneidade No entanto, entre pulmonar AC e SCLC, não foram observadas associações significativas tanto para Val /Val vs Ile /Ile ou Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile (Figura 3).

Dez dos 40 estudos incluíram a associação do exão CYP1A1 7 genótipo e risco de caner do pulmão estratificada por tabagismo (não . -smokers ou nunca fumantes e fumantes) (Tabela 4) para os fumantes, foram observados riscos significativamente aumentados tanto para Val /Val vs Ile /Ile (oR = 1,60; IC95% = 1,20-2,09;

P =

0,006 para heterogeneidade) e Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile (OR = 1,62; IC95% = 1,24-2,11;.

P = 0,004

para heterogeneidade) No entanto, para não-fumantes , não foram observadas associações significativas tanto para Val /Val vs Ile /Ile (OR = 1,02; IC95% = 0,84-1,39;

P = 0,009

para heterogeneidade) ou Ile /Val e Val /Val combinada vs Ile /Ile (OR = 1,07; IC95% = 0,88-1,31;

P = 0,002

para heterogeneidade) (Figura 4).

3. As análises de sensibilidade

Um único estudo envolveu na meta-análise foi suprimido cada vez para refletir a influência das às RUP em pool, e as correspondentes RUP pool não foram materialmente alterada conjunto de dados individuais (dados não mostrados) .

4. Viés de publicação

plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para identificar qualquer viés de publicação. As parcelas funil não exibiram qualquer assimetria de patente (Figura 5). Por do Egger teste usado para fornecer dados estatísticos de gráfico de funil de simetria não havia nenhuma evidência de viés de publicação (P = 0,733 para o viés de publicação).

Discussão

CYP genes são grandes famílias de endoplasmático e enzimas citosólicas que catalisam a activação e desintoxicação, respectivamente, de compostos reactivos electrofílicos, incluindo diversos carcinogénios ambientais (por exemplo, benzo [a] pireno). CYP1A1 é uma fase I enzima que regula a activação metabólica das principais classes de pró-carcinogéneos do tabaco, tais como aminas aromáticas e HAP [6]. Assim, ele pode afetar o metabolismo de carcinógenos ambientais e alterar a susceptibilidade ao câncer de pulmão. Esta meta-análise explorou a associação entre os polimorfismos do gene CYP1A1 exon7 eo risco de câncer de pulmão, e realizou a análise de subgrupo estratificado por etnia, tipos histológicos de Caner do pulmão, sexo e tabagismo de caso e controle populacional. Nossos resultados indicaram uma associação significativa entre o polimorfismo do gene CYP1A1 exon7 eo risco de câncer de pulmão asiáticos, caucasianos, SCC pulmão e População feminina, nenhuma associação significativa foi encontrada na população mista, AD pulmão, SCLC pulmão e população masculina. Além disso, uma associação significativa foi encontrada na população fumante e não em populações de não-fumante.

Quando estratificados de acordo com a etnia, foram identificados um significativo aumento dos riscos entre asiáticos e caucasianos, para os 2 exão 7 variantes genotípicas, porém não associação significativa foi encontrada na população mista. Estes resultados indicam que os polimorfismos de CYP1A1 exão 7 polimorfismo pode ser importante na etnia específica de pacientes com câncer de pulmão. estratificação populacional é uma área de preocupação, e pode levar a evidências espúrias para a associação entre o marcador e da doença, sugerindo um possível papel das diferenças étnicas em origens genéticas e do ambiente em que viviam [60]. Na verdade, a distribuição do alelo menos comum Val do exão 7 genótipo varia amplamente entre diferentes raças, com uma prevalência de -25% entre os asiáticos, ~ 5% entre os caucasianos e -15% entre outra população. Além disso, em nossa meta-análise a heterogeneidade entre os estudos foi existiu na população em geral, o subgrupo de asiáticos e caucasianos para exão 7 genótipos. O valor I-quadrado de grupo asiático é de 57%, que é menor do que os valores I-quadrado para os caucasianos e estudos de população mista, sugerindo menor heterogeneidade entre as populações asiáticas. Portanto, estudos adicionais são necessários para validar ainda mais diferença étnica no efeito desse polimorfismo funcional no risco de câncer de pulmão.

Há crescente de dados biológicos e epidemiológicos que sugerem que diferentes subtipos patológicos de câncer de pulmão, particularmente os dois mais comuns , são entidades etiológicos distintos que devem ser analisados ​​separadamente [61]. Quando análises de subgrupos por tipos patológicos foram considerados, CYPIAl exon7 alelos variantes foram encontrados para ser associada com um aumento de 1,4 vezes no risco de SCC pulmão. No entanto, para pulmão AC e SCLC, nenhuma associação significativa foi encontrada. Nossos resultados foram consistentes com o estudo et al Le Marchand L [26] com os maiores tamanhos de amostra de caso e controle. Le Marchand et ai. a hipótese de que a susceptibilidade genética para PAHs predominantemente causada SCC pulmão e nitrosaminas causados ​​pulmão AC. Com a introdução de cigarros com ponta de filtro, provavelmente diminuiu a exposição dos fumantes a PAHs e aumentou a sua exposição às nitrosaminas, uma tendência decrescente da SCC, em relação ao aumento do AC apoia indirectamente esta hipótese [62]. Diferentes processos cancerígenos pode estar envolvido na génese de diferentes tipos de tumores, devido à presença de polimorfismos no gene funcionalmente diferentes exon7 CYP1Al. No entanto, os mecanismos moleculares possíveis para explicar essas diferenças específicas de histologia no risco de câncer de pulmão permanecem por resolver.

Como se sabe, além do fator genético, o tabagismo é o principal fator de risco de câncer de pulmão. A maioria dos estudos Dos 40 estudos relataram informações sobre hábitos de fumar de casos e controles, no entanto apenas dez publicações elegíveis, desde não-fumantes informações. Os resultados da meta-análise mostrou que um aumento significativo do risco foi encontrado para ser associado com o exão 7 polimorfismos do gene CYP1A1 eo risco de câncer de pulmão em fumantes, no entanto, nenhuma associação significativa foi encontrada entre os não-fumantes. O valor I-quadrado de grupos não-fumantes é menor do que os valores I-quadrado para os estudos de população fumante, sugerindo menor heterogeneidade entre as populações não-fumantes. O fumo do tabaco contém muitos dos agentes cancerígenos e pró-carcinogéneos, como o benzopireno e nitrosaminas. Estes compostos são metabolizados pela fase I enzimas, incluindo enzimas da família de CYP e convertido para o inactivemetabolites por enzimas de fase II. Os nossos resultados indicam deve a interacção entre o exão 7 polimorfismos do gene CYP1A1 e fumar no desenvolvimento de carcinoma de pulmão. No entanto, a associação entre o grau de exposição à fumaça eo risco de caner do pulmão não estava claro, novos estudos com maior tamanho da amostra são necessários para fornecer insights sobre a associação.

Algumas limitações deste meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, a heterogeneidade pode interferir com a interpretação dos resultados de uma meta-análise. Embora nós minimizado este risco através da realização de uma pesquisa cuidadosa de estudos publicados, utilizando critérios explícitos para a inclusão de um estudo e realização de extração de dados rigorosa e análise, a heterogeneidade interstudy significativa, no entanto, existia em quase todas as comparações. A presença de heterogeneidade pode resultar de diferenças na seleção de controles, distribuição etária e prevalência de fatores de estilo de vida. Além disso, apenas estudos publicados foram incluídos nesta meta-análise. A presença de viés de publicação indica que os resultados não significativos ou negativas pode ser inéditos. Finalmente, em análises de subgrupo, diferentes etnias foram confundidos com outra população, o que pode trazer alguma heterogeneidade. Como os estudos entre os índios e os africanos estão actualmente limitada, mais estudos, incluindo um espectro mais amplo de assuntos devem ser realizadas para investigar o papel dessas variantes em diferentes populações.

Em conclusão, os resultados da nossa meta-análise tem fornecida a prova abrangente e convincente de que CYP1A1 exão 7 polimorfismos são um importante fator modificador na determinação da suscetibilidade ao câncer de pulmão. O efeito do exão 7 polimorfismos do gene CYP1A1 é diversificada pela análise de subgrupo estratificado por etnia, tipos histológicos de Caner do pulmão e sexo do caso e controle populacional. Mais importante, o nosso estudo confirma que existe uma interação entre dois genótipos de exão 7 polimorfismos do gene CYP1A1 e tabagismo. Para estudos futuros, selecção rigorosa dos pacientes, controles bem combinado e maior tamanho da amostra será necessária. Além disso, as interações gene-gene e gene-ambiente também deve ser considerada.