Abstract

O objetivo do presente meta-análise foi determinar a relação entre a terapia de reposição hormonal (TRH) eo risco de câncer de pulmão em mulheres. Publicações foram revistos e obtido através de uma base de dados PubMed, EMBASE e Cochrane Biblioteca pesquisa bibliográfica até maio de 2012. Os números detalhados de pacientes em diferentes grupos, razões de odds (OR) e correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) foram recolhidos e estimados, usando um modelo de efeitos aleatórios. Vinte e cinco estudos entrou na meta-análise. O número total de participa e pacientes com câncer de pulmão era 656.403 e 11.442, respectivamente. O OR de todos os 25 estudos foi de 0,91 (IC 95% = 0,83 a 0,99) e valor P foi 0,033. Na análise estratificada, a associação positiva entre o uso de HRT e diminuição do risco de câncer de pulmão também foi encontrado nos pacientes com IMC 25 kg /m

2 (OR = 0,65, P = 0,000), e nunca fumantes pacientes (OR = 0,86 , P = 0,042). No entanto, o uso de TRH em pacientes com a menopausa artificial pode aumentar o risco de câncer de pulmão, OR = 1,51 (P = 0,001). O resultado do teste de Egger não mostraram qualquer evidência de viés publicano (P = 0,069). Em conclusão, a nossa meta-análise sobre HRT eo risco de câncer de pulmão sugere que o uso HRT está correlacionada com a diminuição do risco de câncer de pulmão em mulheres, especialmente em mulheres com IMC . 25 kg /m

2 e nunca fumantes

Citação: Yao Y, Gu X, Zhu J, Yuan D, Song Y (2013) Terapia de Reposição hormonal na Mulher pode diminuir o risco de câncer de pulmão: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (8): e71236. doi: 10.1371 /journal.pone.0071236

Edição: Pan-Chyr Yang, da Universidade Nacional de Taiwan, Taiwan

Recebido: 18 de fevereiro de 2013; Aceito: 28 de junho de 2013; Publicação: 14 de agosto de 2013

Direitos de autor: © 2013 Yao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Esses autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é agora o mais comumente diagnosticado cancro e a principal causa de mortalidade por câncer em homens e mulheres em todo o mundo. Desde menos fêmeas fumar do que homens ou mulheres começaram a fumar mais tarde do que os homens, as tendências de câncer de pulmão entre as mulheres ficam atrás machos [1]. No entanto, a incidência de câncer de pulmão ainda continua a aumentar [2]. Além do tabagismo, vários agentes cancerígenos ocupacionais e ambientais, tais como amianto, arsênico e radônio são conhecidos por serem fatores de risco para o cancro do pulmão em mulheres [1]. terapia de reposição hormonal (TRH) continua a ser o tratamento mais eficaz para os sintomas da pós-menopausa em mulheres na menopausa e mulheres jovens que entram em menopausa precoce devido à cirurgia ou quimioterapia ou radioterapia para a região pélvica [3]. Adami et ai. demonstrou pela primeira vez que o risco de câncer de pulmão aumentou em mulheres que receberam HRT [4]. Durante as duas últimas décadas, os estudos sobre o risco HRT e câncer de pulmão têm demonstrado resultados contraditórios, fazendo com que a associação ainda permaneceu incerto. Dois ensaios clínicos de Chlebowski confirmou a correlação entre o aumento do risco de cancro do pulmão e HRT [5], [6], mas Chen et al., Clague et al. e Ramnath et ai. mostraram em seus estudos que o uso de TRH em mulheres pode diminuir a incidência de câncer de pulmão [7] – [9].

A fim de confirmar uma correlação definitiva entre HRT e risco de câncer de pulmão, foi realizada uma pesquisa bibliográfica e realizada meta-análise de estudos disponíveis.

Materiais e Métodos

Pesquisa bibliográfica e identificação das publicações

Uma busca na literatura do PubMed, EMBASE e Cochrane Library (atualizado a maio de 2012) foi realizado utilizando combinações dos seguintes termos: “a terapia de reposição hormonal”, “HRT”, “terapia de reposição hormonal”, “terapia de reposição hormonal”, “terapia de reposição de progesterona”, “ERT”, “câncer de pulmão” . Nós limitado a pesquisa para estudos em humanos e escrita em Inglês. Dois dos autores (Yanwen Yao e Xiaoling Gu) independentemente selecionados os artigos com informações sobre a associação entre HRT e morbidade do cancro do pulmão, e ainda verificar a lista de referência das publicações. Todos os estudos que forneçam estimativas de odds ratio (OR) ou risco relativo (RR) ou taxa de risco (HR) eo intervalo de confiança de 95% correspondente (CI), ou informações suficientes para as calcular, foram incluídos na meta-análise. Abstracts, comentários, relatos de caso e artigos que não apresentem informação eficiente foram excluídos. Se vários estudos foram publicados na mesma população ou subpopulação, o mais recente ou informativo seria incluído na meta-análise. O fluxograma da seleção de publicações incluídos na meta-análise é mostrada na Figura 1. A avaliação dos estudos incluídos qualidade foi ainda realizado de acordo com o 5.1.0 Cochrane manual para ensaio clínico aleatório (ECA) (http: //www .cochrane.org /formação /Cochrane-manual) e Newcastle-Ottawa Scale (NOS) para o estudo não randomizado, como estudo de coorte e um estudo de caso-controle (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford. asp).

dados extração

as informações foram extraídas de todas as publicações elegíveis de forma independente por dois dos autores (Yanwen Yao e Xiaoling Gu). Os itens incluídos no formulário de dados foram os seguintes: Nome do estudo (em conjunto com o nome do primeiro autor e ano de publicação), país, tipo de estudo, população do estudo, a idade dos sujeitos, tipo de hormônio usado, RUP ou RRS estudam-específica com 95% CI, os números detalhados de pacientes para “usuário não-HRT contra o utilizador HRT”, incluindo “o uso a curto prazo versus o uso a longo prazo” e variáveis ​​combinadas ou ajustados na análise. Para os estudos de diferentes países, a etnia dos indivíduos também foram coletadas. A maioria das associações estimados entre uso de TRH e câncer de pulmão foram ajustados para alguns fatores ou a sua combinação. De acordo com a sugestão de Chen et al [10], se tanto o univariada OR /RR e ajustou-multivariada OR /RR foram fornecidos, ajustados ao multivariada OR /RR foi extraído. As listas dos autores foram comparadas, e as divergências foram resolvidas por consenso.

Análise estatística

OR /RR e correspondente IC 95% ou detalhados número de doentes em cada estudo incluído foi reunido para avaliar a associação entre a HRT eo risco de câncer de pulmão. Sempre que possível, usamos estimativas de risco ajustado ao multivariada; caso contrário, utilizamos ou distribuição computadorizada dada nos jornais as RUP não ajustados. Uma vez que nem todos, incluindo estudos que forneçam RUP /RRS, mas todos os números detalhados de pacientes estavam disponíveis, entramos no número de pacientes com uso de TRH, uso não-HRT, pacientes com câncer de pulmão em usuárias de TRH e pacientes com câncer de pulmão em não-usuários HRT meta-análise total. análises estratificadas foram também realizados por tipo de estudo, estado IMC, histologia, tabagismo, e tipo menopausa.

A heterogeneidade suposição foi avaliada com um Q-teste do qui-quadrado-base. O resumo ou a estimativa de cada estudo foi calculado por um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel). Se o

P

valor é maior do que 0,05 do Q-teste, o que indica baixa heterogeneidade ou a falta de heterogeneidade entre os estudos incluídos, o modelo de efeitos fixos é adequada, caso contrário, o modelo de efeitos aleatórios (o DerSimoniane e método Laird) foi realizada [11], [12]. análise de sensibilidade também foi realizado para avaliar a influência de estudos individuais sobre o efeito final. viés de publicação potencial seria observado pelo gráfico de funil e formalmente avaliados com teste ajustado de correlação de Begg e testes de regressão linear de Egger. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software Stata (versão 11.0; StataCorp LP, College Station, TX, EUA)., Usando dois lados

P valores

Resultados

seleção do estudo e característico na meta-análise

Um total de 25 estudos elegíveis preencheram os critérios de inclusão e entrou na meta-análise [4] – [9], [13] – [31]. Todos os estudos passou a avaliação da qualidade e o resultado foi apresentado na Tabela 1. Os anos publicados de estudos, tipos de estudo, as regiões, a etnia dos pacientes incluídos, o número de pacientes, a média de idade ou faixa etária dos pacientes, e o tipo de HRT foram todos recolhidos. As características dos estudos selecionados são apresentados na Tabela 2. O tempo de intervalo de estudos foi de 1988 a 2012. O número total de participa era 656,403 e finais 11,442 participa foram histologicamente diagnosticada a ser pacientes com câncer de pulmão. Quatro estudos foram estudos controlados aleatórios (ECA) e dez foram estudos de caso-controle. Entre o total de 25 estudos, foram conduzidos dois estudos nas fêmeas asiáticos [7], [18], cinco estudos foram em caucasianos [17], [20] – [22], [26] e a etnia nos estudos esquerdas eram misto ou não dado. As fêmeas em estudos de Blackman et al., Kabat et ai., Liu et ai., Olsson et ai. e Smith et al. incluídas as fêmeas jovens, que eram menos de 50 anos [13], [16], [18], [20], [27]. O estrogénio foi utilizado sozinho como HRT em sete estudos [4], [5], [14], [20], [28], [30], [31], o estrogénio mais progestina foram usadas como HRT em três estudos [6] , [15], [24] e estrogénio ou estrogénio mais progesterona ou a combinação de ambos foi utilizado em 15 estudos restantes. O status do uso de contraceptivo oral em pacientes que também foi investigada em nove estudos [9], [14], [16], [17], [23], [27] -. [29], [31]

Meta análises sobre uso de TRH e câncer de pulmão risco

RUP e IC 95% não foram todos demonstrados nos incluídos 25 estudos. No entanto, o número de pacientes com câncer de pulmão em usuárias de TRH e em usuários não-HRT foram fornecidas em todos os estudos, por isso os números detalhados nos dois grupos foram recolhidos e apresentados na Tabela 3. Em análises de subgrupos, as RUP e os 95% correspondentes CIs foram coletadas e meta-análises foram realizadas em diferentes subgrupos.

Teste de heterogeneidade

foi observada heterogeneidade entre os estudos sobre ambas as comparações globais e análises de subgrupos. De acordo com o I

2 e

P Compra de teste de heterogeneidade listadas na Tabela 4, foi adotado o modelo de efeito aleatório que, com base no método de Mantel-Haenszel quando eu

2 ≥50% e

P Compra de teste de heterogeneidade ≤0.05. Caso contrário, foi adotado o modelo de efeito fixo.

Como mostrado na Tabela 4,

P Compra de teste de heterogeneidade dos pacientes com câncer de pulmão em usuárias de TRH contra usuários não-HRT para todos os estudos foi 0,000 e eu

2 foi de 67,6%, o que significava que havia heterogeneidade para a meta-análise, de modo que o modelo de efeitos aleatórios foi adotada. Nas análises de subgrupo, meta-análises sobre ensaios clínicos randomizados, IMC 25 kg /m

2, 25≤BMI 30 kg /m

2, BMI≥30 kg /m

2, câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), que nunca fumaram, menopausa artificial, duração da HRT anos use≤5 e duração da utilização HRT 5 anos foram realizadas no modelo de efeito fixo, outras análises de subgrupo foram utilizados modelos de efeitos aleatórios

Meta. os resultados da análise

o resultado da meta-análise em todos os 25 a estudos e na parcela florestal foi mostrado na Tabela 3 e na Figura 2. OR foi de 0,91 (IC 95% = 0,83 a 0,99) e

P

valor do teste para o efeito global foi 0,033 quando a análise realizada usando modelo de efeito aleatório. Este resultado sugeriu que a utilização HRT foi associada com um risco significativo decréscimo de cancro do pulmão em comparação com o uso de não-HRT em mulheres. Uma meta-análise cumulativa foi ainda realizada para confirmar o resultado. Como mostrado na Figura 3, o resultado foi transferida para uma associação entre o uso de TRH e um risco significativo de câncer de pulmão diminuição quando a evidência foi monitorado ao longo do tempo

CI:.. Intervalo de confiança

Uma vez que a heterogeneidade foi revelado na meta-análise geral, as análises de subgrupo foram realizadas após estratificações de dados por tipo de estudo, a situação IMC, histologia, tabagismo, uso de contraceptivos orais, tipo de menopausa, e duração da utilização HRT. As RUP globais e correspondentes IC 95% de análises de subgrupo foram demonstrados na Tabela 4. Na análise de dez estudos de caso-controle, a associação entre significativa diminuição do risco de câncer de pulmão e uso de TRH foi também foi revelado, enquanto o aumento do risco de câncer de pulmão foi correlacionada com HRT utilização de acordo com a meta-análise de quatro ensaios clínicos randomizados, mas a diferença não é significativa. O enredo da floresta da análise de subgrupo tipo de estudo é demonstrado na Figura 4-A. Na análise de diferentes tipos de terapia hormonal de substituição, estrogénio, progestina ou a combinação de ambos foram usados ​​em Participa em 17 estudos. O resultado de sub-análise destes estudos revelou que 17 este tipo de utilização da hormona poderia reduzir o risco do cancro do pulmão (OR = 0,83, IC de 95% 0,76-0,91, P = 0,000) (Figura 4-B). Cinco estudos em que o estrogênio foi usado como a reposição hormonal demonstrou que, embora a diferença não foi significativa, somente para uso de estrogênio pode aumentar o risco de câncer de pulmão (OR = 1,16, 95% CI 0,98-1,37, P = 0,079).

B: Meta-análise com um modelo de efeitos aleatórios para a associação entre uso de TRH eo risco de câncer em mulheres estratificados por tipo hormonal. CI:. Intervalo de confiança

Como mostrado na Tabela 4 e na Figura 5, a associação positiva entre o uso de HRT e diminuição do risco de câncer de pulmão foi encontrado nos pacientes com pacientes que nunca fumaram (OR = 0,86, 95% CI 0,75-0,99,

P

= 0,042) e IMC 25 kg /m

2 (OR = 0,65, 95% CI 0,53-0,79,

P

= 0,000). No entanto, o uso de TRH em pacientes com menopausa artificial aumenta o risco de câncer de pulmão (OR = 1,51, 95% CI 1,17-1,94,

P

= 0,001). Uma análise de subgrupo também foi feito em uso de TRH em fumantes, mas a evidência mostrou correlação negativa entre o tabagismo eo risco de câncer de pulmão,

P

= 0,333

CI:. Intervalo de confiança

O viés de publicação

O viés de publicação das literaturas foi avaliada usando gráfico de funil de Begg e teste de Egger. A forma das parcelas funil parecia aproximadamente simétrica (Figura 6) e o resultado do teste de Egger não mostraram qualquer evidência de viés publicano, t = 1,91 e

P

= 0,069 para a HRT usar uso versus não-HRT .

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log (OR): logaritmo natural de OR; linha horizontal:. dizer o tamanho do efeito

Análise de sensibilidade

análise

A sensibilidade também foi analisada como estudo anterior (Tabela 5 e Figura 7) [32]. Como mostrado na Figura 7, nenhum dos estudos parece ser um outlier ou tem resultados muito diferentes do resto dos estudos. Após cada estudo foi excluído da meta-análise geral, foram obtidos os resultados semelhantes, o que sugere que o resultado da meta-análise foi estável.

Cada ponto representa uma OR e 95% de cis correspondente após a exclusão de cada estudo.

Discussão

Até agora, a morbidade e mortalidade do cancro do pulmão atual e estimada em mulheres são ainda menos do que em homens [2]. Embora muito se aprendeu sobre a epidemiologia, a razão ainda é incerto. Além do diferente grau de tabagismo, o tipo e os níveis de alteração de hormônio endógeno e exógeno em homens e mulheres tornou-se a ser objecto de estudo da epidemiologia.

Como a terapia mais comum para as mulheres na menopausa e jovens do sexo feminino com artificial menopausa, HRT tem sido provado para ser associado com um risco aumentado de cancro da mama e cancro do endométrio e diminuição do risco de câncer colorretal e doença cardíaca coronária [33] – [37]. O papel da HRT na incidência de câncer de pulmão também tem sido investigada em vários estudos. Wu et al, em seu estudo demonstrou, em primeiro lugar que a ingestão tipo menopausa e hormonal foram associados com o risco de câncer de pulmão em mulheres [29]. Estudos anteriores nos últimos anos revelaram a associação controversa entre HRT e risco de câncer de pulmão.

A nossa meta-análise do total de 25 estudos sobre o uso de TRH eo risco de câncer de pulmão demonstrou que o uso de TRH em mulheres poderia diminuir o risco de câncer de pulmão . A correlação positiva também foi identificada entre a diminuição do risco de câncer de pulmão e uso de TRH em mulheres com IMC . 25 kg /m

2 e que nunca fumaram, risco e HRT usuários aumentado de câncer de pulmão com menopausa artificial

O estrogênio no HRT foi considerado como sendo o candidato mais provável para a mediação de promoção do crescimento efeito no cancro do pulmão, devido a evidência mostrou que a expressão de receptores de estrogénio (ER) no cancro do pulmão respostas mediadas por transcrição em células de cancro do pulmão [38] – [40]. Por outro lado, a progestina, que também é um tipo de hormônio em HRT é relatado para assumir um papel de proteger contra o câncer de pulmão [40], [41]. No estudo da Ishibashi, receptor de progesterona foi revelado para ser em cerca de metade de câncer de pulmão, e progesterona caminhos para induzir a apoptose e reduzir o crescimento em células de câncer de pulmão [41] mediada. Estes resultados demonstraram que a HRT pode agir de promoção do crescimento tumoral ou crescimento de tumor-supressora efeitos em função dos componentes da HRT, as expressões de receptores de estrogénio e receptores de progestina.

Moore et ai, em primeiro lugar no seu estudo sugeriu que, segundo os respectivos dados, as mulheres jovens (idade de 31 a 50 anos) apresentaram mais frequentemente com doença avançada [42]. Isto pode ajudar a explicar por que usuárias de TRH com menopausa artificial que estavam sempre jovens tinham maior risco de câncer de pulmão. O mecanismo envolvido pode ser estrogênio desempenha um papel deletério para o cancro do pulmão em pacientes do sexo feminino mais jovens, especialmente nos estágios iniciais da doença [42]. A razão para o risco indefinido em fumar usuárias de TRH pode ser que maiores níveis circulantes de estrogênio em mulheres fazem suscetíveis à influência cancerígena do fumo do tabaco [43].

As análises mostraram que as RUP e significado eram diferentes no caso estudos de controle, estudos de coorte e RCT. Conforme previsto em cada artigo, todas as fêmeas em quatro estudos RCT incluídos nesta meta-análise, foram as mulheres na pós-menopausa, com a faixa etária ou a média de idade de 50-79, 50-79, 69 e 63, respectivamente. Enquanto em estudos de coorte e caso-controle, as fêmeas eram mais jovens do que aqueles em ensaios clínicos randomizados, sugerindo essas fêmeas não estavam na menopausa ou estavam perto da menopausa.

Vandenbroucke JP [44] indicou que o ajuste para uso prévio de hormonas já aumentou as estimativas nos ensaios. HRT é normalmente iniciado perto da menopausa, por isso, os estudos observacionais mostraram relativamente verdadeira situação. No entanto, esta situação foi diluída no estudo randomizado, porque menos mulheres próximas à menopausa foram inscritos. A discrepância entre o estudo RCT e observacional não era apenas no HRT e câncer de pulmão, mas também na HRT e doenças coronárias e câncer de mama. Não foi devido a diferenças no desenho do estudo, mas para o momento do início do tratamento.

ensaios randomizados são necessários para mostrar se o benefício de uma intervenção médica existe [45]. Em contraste, o estudo observacional é muitas vezes usado para investigar os efeitos adversos [46]. Sugeriu-se que o mesmo efeito adverso para o mesmo tratamento raramente pode ser investigada pela pesquisa observacional e em grandes estudos randomizados [47], tais como câncer de mama e HRT, e cancro do pulmão e HRT mostrado em nossa meta-análise. Vandenbroucke JP também sugeriu que estudos observacionais pode refletir melhor o verdadeiro dano na vida real do que as populações selecionadas em estudos randomizados [44].

Na análise de subgrupo uso de TRH foi confirmado para ser associado com diminuição do risco de câncer de pulmão em as fêmeas não-fumadores. No entanto, a HRT usar em fêmeas nunca falha para fumar ser associada com o risco de cancro do pulmão. O fato de que fumar pode induzido aumento do risco de câncer de pulmão em mulheres pode ajudar a explicar o resultado. Em um estudo sobre a mortalidade relacionada ao tabagismo nos Estados Unidos, foi mostrado fumar também ser perigosos para as mulheres comparáveis ​​aos homens [48]. Desde outro estatuto sócio-económico fumar e foram mostrou-se associada ao aumento do risco de câncer de pulmão, o efeito da TRH pode ser potencialmente confusão por esses fatores.

O presente estudo fornece uma análise quantitativa de estudos epidemiológicos disponíveis no HRT eo risco de câncer de pulmão em mulheres. Existe um amplo espaço de tempo nos 25 estudos de 1988 a 2012, eo tamanho da amostra é grande (total de 656,403 participa). Foram realizadas análises estratificadas. A heterogeneidade foi testado e modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para estimar a magnitude da heterogeneidade e atribuir uma maior variabilidade para a estimativa de risco combinado para dar conta da heterogeneidade se detectado. viés de publicação foi também examinada e corrigida, se detectada.

Algumas limitações deste meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, muitos estudos observacionais que eram suscetíveis a várias tendências foram incluídos em nossos meta-análises. A análise de subgrupos em diferentes tipos de estudos mostraram resultados diferentes. No entanto, tendo estes resultados em conjunto ainda mostra a associação positiva entre a HRT eo risco de câncer de pulmão. Em segundo lugar, embora análises de subgrupos foi prosseguir pelo tipo de HRT, a dose de HRT que pode também afeta o resultado não estavam tendo em análise. Finalmente, apenas estudos publicados foram incluídos em nossa meta-análise. Portanto, o viés de publicação pode ter ocorrido embora nenhum viés de publicação foi indicada tanto gráfico de funil e teste de Egger.

Conclusão

No seu conjunto, a nossa análise de estudos actualmente disponíveis no HRT e cancro do pulmão risco sugere que o uso HRT está correlacionada com a diminuição do risco de câncer de pulmão em mulheres, especialmente em mulheres com IMC 25 kg /m

2 e que nunca fumaram, mas HRT em mulheres com menopausa artificial pode aumentar o risco de câncer de pulmão. Considerando-se que o câncer de pulmão é uma das principais causas de morte em mulheres, novas investigações ou maior estudo observacional com as mulheres mais perto da menopausa, em vez de pós-menopausa era necessário no futuro para validar ainda mais a influência da HRT no câncer de pulmão.

Informações de Apoio

Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0071236.s001

(DOC)