Abstract
Fundo
Icotinib é uma pequena molécula alvo de crescimento epidérmico tirosina quinase do receptor do factor, o que demonstra a eficácia não-inferior e maior segurança em comparação com gefitinib na fase anterior III trial. O presente estudo foi desenhado para avaliar ainda mais a eficácia e segurança de icotinib em pacientes com cancro do pulmão de não-pequenas células avançado (CPNPC) previamente tratados com quimioterapia à base de platina.
Métodos
Os pacientes com NSCLC progredindo depois de uma ou duas linhas de quimioterapia foram inscritos para receber icotinib oral (comprimido de 125 mg, três vezes por dia). O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão. Os endpoints secundários incluíram a sobrevivência global, a taxa de resposta objectiva, tempo de progressão, qualidade de vida e segurança.
Resultados
A partir de 16 de março de 2010 a 9 de outubro de 2011, 128 pacientes de 15 centros em todo o país foram inscritos, em que 124 pacientes estavam disponíveis para avaliação da eficácia e 127 pacientes foram avaliados para a segurança. A sobrevida livre de progressão mediana e tempo de progressão foram 5,0 meses (IC 95% 2,9-6,6 m) e 5,4 meses (IC 95% 3,1-7,9 m), respectivamente. A taxa de resposta objectiva e taxa de controle da doença foram 25,8% e 67,7%, respectivamente. sobrevida global mediana ultrapassou 17,6 meses (IC 95% 14,2 m-NA) de acordo com dados censurados. Além disso follow-up de sobrevida global está em curso. Os eventos adversos relacionados com o tratamento mais frequentes foram erupção cutânea (26%, 33/127), diarréia (12,6%, 16/127) e elevação da transaminase (15,7%, 20/127).
Conclusões
em geral, este estudo mostrou eficácia semelhante e numericamente maior segurança quando comparado com o que, em julgamento ICOGEN, confirmando ainda mais a eficácia e segurança de icotinib no tratamento de pacientes com CPNPC avançado previamente tratados com quimioterapia.
teste Registro
ClinicalTrials.gov NCT02486354
Citation: Hu X, Zhang L, Shi Y, Zhou C, Liu X, Wang D, et al. (2015) A eficácia e segurança de Icotinib em doentes com doença avançada Non-Small Cell Lung Cancer previamente tratados com quimioterapia: A Single-Arm, Multi-Center, estudo prospectivo. PLoS ONE 10 (11): e0142500. doi: 10.1371 /journal.pone.0142500
editor: Rafael Rosell, Instituto Catalão de Oncologia, ESPANHA
Recebido: 09 de julho de 2015; Aceito: 19 de outubro de 2015; Publicação: 24 de novembro de 2015
Direitos de autor: © 2015 Hu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e a sua arquivos de suporte de informação
financiamento:. Este estudo foi financiado por Betta Pharmaceuticals Co, Ltd. a financiador fornecido financiamento e apoio organizacional e recolhidos os dados, e também prestou apoio na forma de salários para os autores [Fenlai Tan, Yinxiang Wang, e Lieming Ding], as funções específicas desses autores são articuladas na seção “autor contribuições ‘
Conflito de interesses:. os autores deste manuscrito tem os seguintes interesses concorrentes: Fenlai Tan, Yinxiang Wang, e Lieming Ding são assalariados empregados de Betta Pharmaceuticals Co, Ltd. Esta não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas de dados e materiais de compartilhamento. Todos os outros autores não tinham interesses concorrentes.
Introdução
Uma análise recente da incidência e mortalidade por câncer demonstrou que o cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer no mundo e em todo o país na China, que destaca a necessidade urgente de intervenções terapêuticas mais eficazes. [1, 2] esquemas de primeira linha gibão de quimioterapia à base de platina alcançaram taxas de sobrevivência de 1 ano de aproximadamente 34%. Os agentes direcionados, tais como gefitinib, erlotinib, e afatinib, tem ainda melhor resultado para os pacientes com uma mutação condutor em primeira linha o ajuste com a PFS mediana em torno de 9,5 a 13,1 meses. [3-6] terapia de segunda linha para NSCLC avançado incluído docetaxel single, pemetrexed, erlotinib, gefitinib com resposta tumoral de 6,3-9,1%, e uma PFS mediana de 2.2-6.3 meses na população não selecionada. [7-9]
Icotinib (Betta Pharmaceuticals Co., Ltd, Hangzhou, China) é um potente, activo por via oral, altamente seletivo EGFR-TKI. [10] Um perfil de segurança favorável foi notado na sua I e II ensaios de fase, com erupção cutânea e diarreia como os eventos adversos mais comuns. [11, 12] Com base no ensaio de fase III, icotinib foi aprovado pela China Food and Drug Administration (CFDA) como tratamento de segunda ou terceira linha para NSCLC avançado. [13] ICOGEN é um estudo randomizado, duplo-cego, cabeça-de-cabeça, estudo de fase III desenhado para determinar se icotinib é não-inferior ao gefitinib em doentes com localmente avançado ou metastático, após falha de pelo menos uma quimioterapia baseada em platina regime. Neste estudo, icotinib não foi inferior ao gefitinib em termos de sobrevivência livre de progressão (HR 0,84, 95% CI 0,67-1,05; mediana de sobrevida livre de progressão de 4,6 [3,5-6,3] meses versus 3,4 [2.3-3.8] meses ; p = 0,13). [13] Os eventos adversos mais comuns foram erupção cutânea (icotinib vs. gefitinib: 40,5% vs. 49,2%) e diarreia (21,5% vs. 29,1%). Icotinib foi associada com menores taxas de eventos adversos relacionados a drogas (60,5% [121/200] contra 70,4% [140/199]; p = 0,05), especialmente relacionados com a droga diarréia (18,5% [37/200] vs. 27,6% [55/199]; p = 0,03). [13] Um estudo retrospectivo fase IV avaliado ainda mais a eficácia e segurança de icotinib, e resposta do tumor foi observada em uma ampla variedade de subtipos de pacientes com perfil de segurança favorável. [14]
Para explorar ainda mais o papel de icotinib como tratamento de segunda linha, aqui apresentamos uma de braço único, estudo prospectivo para avaliar a eficácia e segurança de icotinib em pacientes com NSCLC avançado previamente tratados com platina quimioterapia à base.
Métodos
desenho do estudo e pacientes
Este estudo foi um de braço único, multi-center, estudo prospectivo, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança de icotinib em pacientes com localmente avançado ou metastático, após falha de pelo menos um regime de quimioterapia à base de platina.
os indivíduos elegíveis são confirmados histologicamente ou citologicamente localmente avançado /metastático (estágio IIIB /IV fase, usando American Joint Committee on Cancer [AJCC] 6ª edição do sistema de estadiamento tumor-nódulo-metástase [TNM]) pacientes com NSCLC avançado depois de pelo menos um regime de quimioterapia baseada em platina na entrada. Outros critérios de elegibilidade foram: idade de 18 a 75 anos; Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) performance status (PS) 0-2; pelo menos uma lesão mensurável através Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.0; e hematológica adequada e valores bioquímicos. Os pacientes com metástases cerebrais sintomáticos; tumor maligno nos últimos cinco anos; infecção grave; insuficiência cardíaca congestiva; tratamento prévio com drogas que alvejam EGFR; e uma história de doença intersticial pulmonar foram excluídos deste estudo.
O protocolo de estudo foi aprovado pelos comitês de ética independentes em 15 centros participantes na China, os nomes completos de todos os comitê de ética /revisão institucional bordo (s) que aprovou nosso estudo estão listados na S1 apêndice. Todos os indivíduos forneceram consentimento informado por escrito antes de participar no estudo. O estudo foi realizado em plena conformidade com as orientações para a Harmonização Boas Práticas /Clinical, a Declaração de Helsínquia, e outros princípios bioéticos. Este estudo foi retrospectivamente registrado como NCT02486354.
Procedimentos
Os pacientes foram inscritos por meio de encaminhamento médico e administrados com icotinib oral (comprimidos, 125 mg) três vezes ao dia por investigadores nos 15 centros participantes dentro dois dias após a inscrição até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. interrupção do tratamento (não mais de 14 dias) foi recomendado ao grau 3 ou eventos adversos mais elevadas ocorreram, e não foi permitido a redução da dose de icotinib. Se os eventos adversos não resolveu após uma interrupção de 14 dias, os pacientes se retiraram e foram excluídos da análise final dos dados.
O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (PFS) no conjunto de análise completa. Os endpoints secundários incluíram a sobrevivência global (OS), time-to-progressão (TTP), a taxa de resposta global (TRG), taxa de controle da doença (DCR), toxicidade, segurança e qualidade de vida (QV).
PFS foi definido como a duração entre a data de início de estudo e a data da progressão da doença ou morte. TTP foi definido como a duração entre a data do início do estudo e a data de progressão da doença. OS foi definido como o tempo entre a data de início do estudo e da data de morte por qualquer causa. A eficácia foi avaliada por investigadores. avaliação da resposta tumoral foi realizada utilizando a versão 1.0 RECIST ao 4 semanas após a primeira medicação, e, em seguida, em um intervalo de 6 semanas. Foram avaliados a qualidade de vida usando a 4ª edição da Avaliação Funcional de questionários Cancer Therapy-Lung (FACT-L) e sintomas do cancro do pulmão subescala (LCS). [15] As toxicidades foram acompanhados e classificados de acordo com os critérios nacionais de toxicidade Cancer Institute Comum para Eventos Adversos, versão 3.0 (CTCAE v3.0). [16]
A análise estatística
Desde icotinib é um completamente novo de drogas, e apenas a 200 pacientes tratados com icotinib foram inscritos na fase registada 3 ICOGEN estudo, foram necessários mais dados para aplicação IND. Portanto, após a conclusão do estudo ICOGEN registrada, China Food and Drug Administration ditou um estudo de braço único adicional do medicamento em estudo envolvendo pelo menos 100 indivíduos em mesma população para explorar ainda mais a eficácia e segurança de icotinib. Isto é como o tamanho da amostra foi determinado neste estudo.
A análise estatística descritiva foi realizada neste estudo utilizando SAS 9.1.3. A média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo foram usadas para descrever os dados de medição. Freqüência e porcentagem foram usadas para descrever os dados categóricos. A ORR foi definido como a soma de CR e PR, e DCR foi definido como a soma dos CR, PR e doença estável (SD). A curva de Kaplan-Meier foi realizado para estimar a mediana e os ICs de 95% para PFS e OS e desenhar as curvas de sobrevida. A pontuação total LCS Scale e as pontuações FACT-G foram analisadas por análise de covariância. Os eventos adversos (EAs) e EAs relacionados com a droga foram codificados e classificados de acordo com CTCAE v3.0. O resumo descritivo do índice de exame laboratorial voltada principalmente para os dados anormais.
A análise de eficácia foi realizada no conjunto de análise completa (FAS), que incluiu todos os pacientes randomizados que tenham completado pelo menos 1 ciclo (28 dias como 1 ciclo) o tratamento da droga do estudo, e segurança e toxicidade foram analisados no conjunto de segurança (SS), incluindo todos os pacientes randomizados que usaram pelo menos 1 dose do fármaco em estudo.
resultados
Entre 16 de março de 2010 e 09 de outubro de 2011, um total de 128 pacientes foram incluídos no estudo (Fig 1), em que 127 foram tratados e avaliáveis para análise de segurança (1 caso foi excluído da segurança definir [ ,,,0],SS] devido à falta de medicamentos após a inscrição), e 124 indivíduos foram incluídos no conjunto de análise completa (FAS, 4 indivíduos foram excluídos da FAS devido à informado retirada de consentimento ou violação de protocolo). Um total de 117 pacientes foram incluídos no por conjunto de protocolo (PPS), 11 pacientes não completaram o estudo (Tabela A em S1 apêndice).
As características basais
As características basais encontram-se resumidos na Tabela 1. A idade mediana foi de 57 anos (intervalo: 30-73 anos de idade), fêmeas e machos foram responsáveis por 52,4% (n = 65) e 47.6% (n = 59), respectivamente. A maioria dos pacientes tinham doença estádio IV (89,5%, n = 111), e 74,2% (n = 92) tinham adenocarcinoma. Quatro pacientes excluídos do FAS devido à retirada de consentimento ou violação de protocolo, as características basais foram listadas na Tabela B em S1 apêndice.
Eficácia
No corte (24 de abril , 2012), um total de 124 indivíduos entraram no FAS, e 101 (81%) apresentaram eventos endpoint primário (92 progressão da doença e 9 de morte). O PFS mediana e TTP foram de 5,0 meses (CI de 95% 2,9-6,6 m) e 5,4 meses (CI de 95% 3,1-7,9 m), respectivamente (Figura 2, Tabela 2). No que respeita a outros parâmetros de eficácia, a TRG foi de 25,8% (32/124), incluindo 32 RP, e o DCR foi de 67,7% (84/124) na população FAS (Tabela 3). A análise per-protocolo para PFS, TTP, Orr e DCR foram listados na Tabela C no S1 Apêndice e Arquivo S1.
curvas de sobrevida livre de progressão (A), tempo de progressão de Kaplan-Meier (B ) e sobrevida global (C).
no oS cut-off (17 de maio de 2012), 59 casos atingiu o endpoint oS no FAS com um sistema operacional média estimada superior a 17,6 meses (IC 95% 14,2-NA) de acordo com dados censurados. A continuação do acompanhamento do OS está em curso.
A análise de subgrupos demonstrou que fêmeas, adenocarcinoma, não-fumantes, e pacientes com CR /PR teve significativamente melhores PFS do que machos, não-adenocarcinoma, fumantes e pacientes com SD. No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa entre o escore ECOG diferente e estágio doenças (Tabela 3). A análise OS também mostrou resultados semelhantes.
A análise multivariada também foi realizada para detectar potenciais preditores pelo modelo de Cox. Como mostrado na Tabela 4, adenocarcinoma, IIIb palco, e não-fumantes foram a variável significativa após uma seleção passo a passo no modelo para a sobrevivência livre de progressão.
Segurança
O global eventos adversos incidência foi de 70,2% (89/124), com erupção cutânea (26,6%, 33/124), diarréia (12,1%, 15/124), e elevação da transaminase (14,5%, 18/124) como o tratamento mais frequente AEs relacionados com ( 10%). Outros eventos adversos e eventos adversos relacionados com a droga foram listadas na Tabela 5. A maioria dos eventos adversos foram leves (grau I /II) e gerenciável, apenas um grau 3 elevação de transaminase e um ILD fatal foi observada no presente estudo.
Quatro pacientes foram excluídos do FAS devido consentimento formulário de retirada ou violação de protocolo, em que 3 pacientes sofreram pelo menos 1 AE. Um tinha leucopenia e neutropenia, possivelmente relacionados com o tratamento, um tinha infecção do trato urinário tratamento-relacionado, e um tinha hypohemoglobinemia tratamento-relacionado, e eritrocitopenia. Todos estes eventos adversos foram ligeiros a moderados.
Foram registrados eventos adversos graves (EAG) em 14 pacientes (11,3%), incluindo 4 mortes e 3 hospitalizações devido à progressão da doença, 4 infecções pulmonares, 1 úlcera oral com fungos infecção, uma morte súbita, e uma morte relacionada à doença intersticial pulmonar. A maioria delas foram consideradas como não relacionadas com o tratamento-by investigador, a morte relacionada à doença intersticial pulmonar foi o evento adverso grave única, possivelmente relacionados com o tratamento. Sem interrupção relacionada com o tratamento foi registrado.
Discussão
Esta fase 3, estudo prospectivo, de braço único demonstrou que icotinib proporcionou benefícios evolução clínica em pacientes com NSCLC pré-tratados com um PFS mediana de 5,0 meses , que era consistente com que, na fase de confirmação 3 ICOGEN estudo (PFS mediana 4,6 meses). [13] Além disso, um bom perfil de segurança foi também observado neste estudo.
Vários estudos avaliaram o papel de icotinib em pacientes pré-tratados com NSCLC. A fase 3 ICOGEN estudo icotinib comparação com gefitinib em 400 pacientes com NSCLC que tinha progredido com pelo menos um regime de quimioterapia. [13] Neste estudo, icotinib demonstrou eficácia não inferior ao gefitinib, com o PFS mediana para icotinib e gefitinib como 4,6 meses e 3,4 meses, respectivamente, sem significância estatística. [13] Um estudo de fase 4 confirmou ainda mais esses resultados em um grande e pacientes heterogenerous população. [14] Um total de 6.087 pacientes com NSCLC avançado foram registrados neste estudo, dos quais 5.549 foram avaliáveis para análise de segurança e tumor de resposta. A TRG para as linhas de segunda e vários foram 30,3% e 30,4%, respectivamente. [14]
O estudo foi uma expansão do estudo ICOGEN utilizando mesmos critérios. Foram observadas características iniciais semelhantes entre os dois estudos na população tratada-icotinib exceto que o estudo recrutou mais pacientes com ECOG PS 0-1 (95,9% vs 86,9%, p = 0,0078, Tabela D em S1 apêndice), o que pode contribuir para numericamente mais PFS. Resultados da nossa análise de eficácia mostraram que a PFS e OS foram 5,0 meses e 17,6 meses, respectivamente. Os resultados foram favoravelmente comparáveis com os de estudos anteriores. Outros pontos finais de eficácia, incluindo TTP (5.1 meses), ORR (25,8%) e DCR (67,7%), também foram consistentes com os resultados do estudo ICOGEN (TTP: 5,2 meses; ORR: 27,6%; DCR: 75,4%) [ ,,,0],13].
a terapia atual para a definição de segunda linha e de várias linhas incluídas docetaxel single, pemetrexed, erlotinib e gefitinib. Quimioterapias fornecida uma TRG de 6,3-7,6% e uma PFS em torno de 2,0-2,7 meses. [8,9] EGFR TKI, tais como gefitinib e erlotinib, mereceu benefícios resultado semelhante à quimioterapia com um PFS de 2,2 meses na população em geral, e uma PFS em torno de 3,0-3,4 meses na população asiática. [7-9] o Tarceva Lung Cancer Survival Tratamento (TRUST) estudo de fase 4 recrutados um total de 6.665 pacientes em todo o mundo, com 1.242 pacientes recrutados dentro do /Sudeste (E /SE) do Leste asiático região. [17,18] a PFS mediana para a população asiática e /sE foi 5,78 meses, em comparação com 2,92 meses para o /sE população e não-asiático e 3,25 meses para a população mundial em geral. Como um subgrupo de pacientes asiáticos, 519 pacientes chineses foram inscritos. Destes pacientes, um caso teve resposta completa, 127 casos tiveram resposta parcial, 263 casos tiveram a doença estável, e 88 casos tinham doença progressiva, resultando em uma TRG de 26,7% e uma DCR 75,3%. O TTP mediana foi de 6,44 meses, e OS mediana foi de 15,37 meses. [17]
origem asiática, sexo, tabagismo, e achados histológicos ajudar a identificar os pacientes que têm uma maior probabilidade de mutação EGFR positivo. [5] Neste estudo, mulheres, aqueles com adenocarcinoma, que nunca fumaram tiveram significativamente melhores PFS do que os homens, aqueles com não-adenocarcinoma, e fumantes atuais. Além disso, os resultados da análise multivariada sugeriu uma associação entre PFS e adenocarcinoma, doença IIIb palco, e não-fumantes.
Como sugerido pelos resultados do estudo atual, não havia segurança inesperado encontrar relevantes para icotinib . A maioria dos eventos adversos relacionados com a droga foram geralmente leve a moderada com apenas 1 caso relatado de grau 3 elevação das transaminases e 1 ILD. Ambos frequência e gravidade dos eventos adversos relacionados com a droga foram consistentes com o trabalho anterior estudando icotinib. [11-14]
doença pulmonar intersticial (DPI) é considerada como uma das principais preocupações de segurança para EGFR-TKI. A incidência de DPI entre pacientes tratados com gefitinib foi 0,44-2,0%, ea taxa de mortalidade de DIP foi relatado para ser 0,12-0,5%. [19-21] ILD também foi encontrada em pacientes que receberam erlotinib, com a incidência de 0,1- 4,8% e a mortalidade de 0,8-2,4%. foram relatados [22-26] Vários fatores a contribuir para o desenvolvimento de ILD, incluindo idade avançada, mais pobre performance status, tabagismo, duração mais curta desde o diagnóstico de NSCLC, redução de pulmão normal, preexistente ILD e doença cardíaca concomitante. [19] Para icotinib, um caso ILD foi relatado em um estudo de fase I, [11] e não DPIs foi relatado com icotinib ou gefitinib no estudo ICOGEN. [13] no estudo de fase IV , foram observados três eventos ILD-like, e todos esses casos foram em pacientes idosos com adenocarcinoma estágio IV que tinham recebido pelo menos uma quimioterapia baseada em platina. [14] no presente estudo, um caso ILD foi relatado que havia recebido dois regimes de quimioterapia à base de platina. Os investigadores consideraram este ILD como icotinib relacionados com por tomografia computadorizada e síndrome clínica.
Em resumo, eficácia e segurança de icotinib no tratamento de pacientes com CPNPC avançado este julgamento ainda confirmada previamente tratados com quimioterapia. Icotinib é uma opção potencial para a população pré-tratados com NSCLC atividade antitumoral favorável e perfil de segurança.
Informações de Apoio
S1 TREND Checklist. Tendência Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0142500.s001
(PDF)
S1 apêndice. Texto.
A lista de todos a bordo do comitê de ética /Revisão Institucional (s) que aprovou o estudo. Tabela A. Número de pacientes incluídos em cada conjunto de análise. características Tabela B. linha de base dos 4 pacientes excluídos da FAS. Tabela C. A resposta tumoral (o conjunto por protocolo). características Tabela D. linha de base do estudo atual e do estudo ICOGEN
doi: 10.1371. /journal.pone.0142500.s002
(DOCX)
S1 Arquivo. A análise de Kaplan-Meier de endpoints primários e secundários em conjunto por protocolo (PPS).
curvas de Kaplan-Meier para a sobrevida livre de progressão (Figura A), tempo de progressão (Figura B) e sobrevida global (Figura C) .
doi: 10.1371 /journal.pone.0142500.s003
(EPS)
S1 protocolo. . Julgamento protocolo
doi: 10.1371 /journal.pone.0142500.s004
(PDF)
Reconhecimentos
Agradecemos a todos os pacientes participantes, suas famílias, e da rede de investigadores, enfermeiras de pesquisa, coordenadores do estudo, e as operações de equipe.