Abstract
Fundo
O câncer colorretal (CRC) é uma doença heterogênea, com múltiplas mutações genéticas causais subjacentes. O tipo B-Raf do proto-oncogene (BRAF) desempenha um papel importante na proteína quinase activada por mitogénio (MAPK) cascata de sinalização durante a CRC. A presença de BRAF
mutação V600E pode determinar a resposta de um tumor à quimioterapia. No entanto, a associação entre o BRAF
mutação V600E e as características clinicopatológicas de CRC permanece controverso. Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar o efeito da BRAF
mutação V600E sobre as características clinicopatológicas de CRC.
Métodos
Foram identificados estudos que examinaram o efeito de BRAF
mutação V600E no CRC dentro do PubMed, ISI Science Citation Index e Embase. O efeito do BRAF
V600E em parâmetros de resultados foi estimada pelo odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) para cada estudo utilizando um modelo de efeitos fixos ou efeitos aleatórios.
Resultados
25 estudos com um total de 11.955 pacientes com CCR preencheram os critérios de inclusão. A taxa de BRAF
V600 foi de 10,8% (1288/11955). O BRAF
mutação V600E no CRC foi associada com estágio avançado TNM, pobre diferenciação, histologia mucinoso, microsatélites instabilidade (MSI), CpG ilha methylator fenótipo (CIMP). Esta mutação também foi associado ao sexo feminino, idade avançada, cólon proximal e mutL homólogo 1 (MLH1) metilação.
Conclusões
Esta meta-análise demonstrou que BRAF
mutação V600E foi significativamente correlacionada com características patológicas adversos da CRC e características clínicas distintas. Estes dados sugerem que BRAF
mutação V600E poderia ser usado para complementar o estadiamento clínico e patológico padrão para a melhor gestão dos pacientes com CCR individuais, e pode ser considerado como um marcador de prognóstico pobre para CRC
Citation:. Chen D, Huang JF, Liu K, Zhang LQ, Yang Z, ZR Chuai, et ai. (2014) BRAF
V600E mutação e sua associação com características clínico-patológicos do câncer colorretal: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 9 (3): e90607. doi: 10.1371 /journal.pone.0090607
editor: Hoguen Kim, Yonsei University College of Medicine, República da Coreia
Recebido: 11 de novembro de 2013; Aceito: 03 de fevereiro de 2014; Publicação: 03 de março de 2014
Direitos de autor: © 2014 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte por doações do Programa de Pesquisa e Desenvolvimento de alta Tecnologia Nacional da China (National Programa 863, No. 2011AA02A121 e 2013AA020204) da Fundação preferencial de ciência e Tecnologia Actividades para estudantes no estrangeiro de Chongqing (No. YuLiuZhu201201), o Projeto patrocinado pela Fundação de Pesquisa Científica para ultramarinos de estudiosos chineses do Ministério da Educação do Estado. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CRC) é o terceiro câncer mais comum ea causa mais frequente de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo, e por isso representa uma séria ameaça para a saúde humana. [1], [2] é amplamente aceite que a CRC desenvolve através de uma série de mudanças genéticas e epigenética que conduzem à transformação de mucosa normal a um pólipo pré-malignas, e, finalmente, para uma malignidade. [3], [4] Existem pelo menos três vias moleculares diferentes que levam a CRC. [5], [6] A via de instabilidade cromossómica é caracterizada por algumas das mutações, tais como p53 e v-Ki-ras2 Kirsten sarcoma de rato homólogo viral oncogene (KRAS). [7] O segundo é a via do agente de mutação, a qual implica a perda da função de proteínas de reparação de emparelhamentos incorrectos do ADN secundárias a mutações da linha germinativa em genes de reparação de emparelhamentos incorrectos. [8], [9] Por fim, existe a via serrilhada. [10].
O B-RAF tipo de proto-oncogene (BRAF) codifica uma cinase serina /treonina que desempenha um papel na sinalização intracelular e do crescimento celular, e é um efector a jusante de KRAS no mitogénio-activada proteína quinase (MAPK) de sinalização. [11], [12] O BRAF
mutação V600E, que responde por cerca de 90% mutações BRAF, é frequentemente observada no CRC com instabilidade de microssatélites (MSI). Surge a partir do caminho serrilhada, e ocorre em 5-22% dos pacientes. [11], [13] Foi demonstrado que KRAS ou BRAF
mutações V600E em CRC estão associados com a resistência clínica ao tratamento com o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) -targeted anticorpos monoclonais. [14] – [16] No entanto, a associação entre o BRAF
mutação V600E e as características clinicopatológicas de CRC permanece controverso. [11] No entanto, seria valioso para complementar o estadiamento clínico e patológico padrão, utilizando marcadores moleculares como KRAS e BRAF
V600E para classificar de forma mais precisa subgrupos de pacientes para tratamento clínico mais eficaz. [13] Portanto, teve como objetivo estimar o efeito de BRAF
mutação V600E sobre as características clinicopatológicas de CRC.
Foi realizada uma revisão sistemática e meta-análise para quantificar a associação do BRAF
mutação V600E com fatores sociodemográficos e características clínico-patológicas do CRC.
Materiais e Métodos
os critérios de elegibilidade para Meta-análise
Foram pesquisados extensivamente para estudos que examinaram a associação de BRAF
mutação V600E com características clínico-patológicas. Nosso estudo teve os seguintes critérios de inclusão: 1) BRAF
dados de mutação V600E partir de apenas CRC foram incluídos a partir de artigos que avaliaram características clínico-patológicas. 2) Os artigos foram publicados antes de Julho de 2013, em Inglês. 3) O mais novo ou mais apropriadamente informativo único artigo foi selecionado quando os mesmos autores ou grupos publicou vários artigos. 4) Os dados inéditos e relevantes que foram apresentados em reuniões internacionais. Os critérios de exclusão foram: 1) artigos de revisão sem dados original; 2) a ausência de, ou os dados clinicopatológicos inadequados relatados no artigo; e 3) um único caso relata
ESTRATÉGIA DE PESQUISA
PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), Science Citation Index ISI (http: //. aplicativos .isiknowledge.com) e EMBASE (https://www.embase.com/home) bases de dados foram pesquisadas usando as palavras-chave “BRAF”, “colorectal”, “dois pontos” “b-raf”, “rectal”, ” recto “,” cancro “,” neoplasia “,” tumor “,” maligno “, e” CRC “em diferentes combinações, com a espécie a ser restringida a humana. Nós também procurou manualmente as listas de referência dos artigos identificados nas buscas para estudos adicionais elegíveis. Duplicações de dados foram cuidadosamente evitados através da análise dos nomes de todos os autores e os centros médicos que participaram em cada publicação. Entramos em contato com os autores para dados adicionais quando necessário
Data Extraction
As informações a seguir foi extraído de cada estudo:. Primeiro autor, ano de publicação, país onde o estudo foi realizado, o rastreio métodos, número dos pacientes, características demográficas, características clínico-patológicas, características moleculares, estilo de vida e dados de frequência, incluindo número de BRAF
mutação V600E no grupo caso, o número total de grupo caso, número de BRAF
mutação V600E no grupo de controlo, o número total de grupo de controle. Dois autores revisaram todos os estudos de forma independente, e de desacordo foi resolvido por discussão com um terceiro pesquisador. Dois investigadores crosschecked todos os dados coletados a partir de artigos originais, e cada estudo foi examinado totalmente para eliminar duplicações.
Avaliação da Qualidade
A qualidade de cada estudo foi avaliada de forma independente por 2 revisores usando o Newcastle- Ottawa Escala (NOS). [17] O SOE é composto por 3 parâmetros para a qualidade do estudo caso-controle: selecção, comparabilidade e resultado. A NOS atribui um máximo de 4 pontos para a seleção, 2 pontos para a comparabilidade e 3 pontos para o resultado. Estudos com NOS pontuações 6 eram considerar de alta qualidade. [18] Qualquer discrepância entre 2 revisores foram resolvidas por um terceiro revisor.
primária e secundária Outcomes
O desfecho primário foi avançado estágio TNM, pobre diferenciação, histologia mucinoso, instabilidade de microssatélites (MSI) , CpG fenótipo ilha methylator (CIMP) resultados .Secondary foram cólon proximal, mutação KRAS e mutL homólogo 1 (MLH1) metilação e características sociodemográficas dos pacientes, incluindo idade, sexo, tabagismo e ingestão de álcool.
Agrupamento de dados e Estatística
Meta-análise foi realizada usando RevMan (versão 5) e Stata (versão 11.0). odds ratio (OR) e os intervalos de confiança de 95% (IC) para cada estudo foram gerados introduzindo número de BRAF
mutação V600E no grupo caso, o número total de grupo caso, número de BRAF
mutação V600E no grupo de controle e número total de grupo de controlo para o RevMan. E o tamanho efeito combinado foi definida como ponderada ou com CI. heterogeneidade dos estudos foi avaliada usando o teste do qui-quadrado de heterogeneidade (estatística Q de Q Cochran), e do Higgin I
2 medida. Tendo em conta o baixo poder estatístico destes testes de heterogeneidade, a heterogeneidade significativa foi definida como um valor P teste Q 0,10, ou um I
2 medida 30%. RUP dos diferentes estudos foram combinados usando efeitos fixos ou modelos de efeitos aleatórios. A escolha do modelo de efeito fixo ou aleatória foi feita na ausência ou presença de heterogeneidade significativa baseada na dependia do teste Q, respectivamente. A análise de sensibilidade foi realizada para avaliar a influência de cada estudo sobre o pool ou omitindo em série cada estudo individual e junção das demais estudos. viés de publicação foi avaliada por inspeção visual do gráfico de funil para a simetria, e testes estatísticos formais utilizando o teste de Egger.
Resultados
Um total de 4447 resumos e títulos foram obtidos por meio de investigações electrónicas, e 1.786 foram excluídos devido a duplicação. Os títulos e resumos dos 2661 registros restantes foram então pesquisados. Foram excluídos um adicional de 2553 estudos e 108 documentos de texto completo foram considerados relevantes e foram examinados em detalhe. Destes, 83 artigos de texto completo foram excluídos pelas razões descritas na Figura 1. Após estas análises, foram incluídos 25 estudos com um total de 11.955 pacientes. Dos 11, 955 pacientes, 1.288 tiveram BRAF
V600E CRCs mutação-positiva, dando uma frequência global de 10,8%. O primeiro estudo foi publicado em Julho de 2005 por Samowitz et al. [19], bem como o estudo mais recente foi publicada em agosto de 2012 por Phipps et al [13]. O maior estudo por Phipps et al. incluídos 1980 pacientes [13], e o menor estudo de Rako et al. incluídos 71 pacientes [20]. Nem todos os estudos relataram todas as variáveis analisadas na meta-análise, e assim apenas estudos que relataram a variável de interesse foram analisadas para a associação de BRAF
V600E com essa variável. Um resumo dos 25 estudos está listado na Tabela S1.
BRAF V600E Mutação e Sociodemgraphic características de pacientes com CRC
Gender.
Vinte e quatro estudos incluindo 11.675 pacientes foram analisados para a associação entre BRAF
mutação V600E e sexo. De 5489 pacientes do sexo feminino, 753 (13,7%) foram BRAF
V600E mutação positiva, e 497 (8,0%) dos 6186 pacientes do sexo masculino foram BRAF
V600E mutação positiva. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e sexo feminino [OR = 1,71; IC95% = 1,42-2,07] (Figura 2A).
modelo de efeitos aleatórios do odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) para a associação do BRAF
mutação V600E com o gênero ( a) e idade (B).
idade.
foram analisados quatro estudos, incluindo 2982 pacientes para a associação entre BRAF
mutação V600E e idade. De 1631 doentes com 60 anos ou mais, 303 (18,6%) foram BRAF
V600E mutação positiva, em comparação com 91 (6,7%) dos 1351 pacientes com menos de 60 anos de idade. A análise conjunta mostrou uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e idade de 60 anos ou mais de idade [OR = 2,29; IC95% = 1,13-4,61] (Figura 2B).
Smoking.
Foram analisados dois estudos, incluindo 1450 pacientes para a associação entre BRAF
mutação V600E e tabagismo. De 641 fumantes, 42 (6,6%) foram BRAF
V600E mutação positiva, em comparação com 49 (6,1%) dos 809 não-fumantes. Não houve associação significativa entre BRAF
mutação V600E e tabagismo [OR = 0,96; IC95% = 0,62-1,49] (Figura 3A).
modelo de efeitos fixos do odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) da associação de BRAF
mutação V600E com o tabagismo ( a) eo consumo de álcool (B).
álcool ingestão.
Apenas um estudo incluindo 582 pacientes analisados a associação entre BRAF
mutação V600E e consumo de álcool. De 146 não-bebedores, 36 (24,7%) foram BRAF
V600E mutação positiva, em comparação com 61 (13,2%) dos 436 pacientes que beberam álcool. Houve uma correlação negativa significativa entre BRAF
mutação V600E e consumo de álcool [OR = 1,87; IC95% = 1,17-2,98] (Figura 3B).
BRAF V600E Mutação e características clínico-patológicas de pacientes com CRC
estágio TNM.
Foram analisados nove estudos, incluindo 4436 pacientes para a associação entre BRAF
mutação V600E e estágio TNM (com base na classificação AJCC) no momento do diagnóstico. De 2630 pacientes com estágio III ou câncer IV, 306 (11,6%) foram BRAF
V600E mutação positiva em comparação com 144 (8,0%) dos 1806 pacientes com estágio I ou II CRC. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e estágio TNM avançada no momento do diagnóstico [OR = 1,59; IC95% = 1,16-2,17] (Figura 4A).
modelo de efeitos aleatórios do odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) da associação de BRAF
mutação V600E com o estágio clínico (A), a diferenciação tumoral (B) e localização do tumor (D). modelo de efeitos fixos das odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) da associação de BRAF
mutação V600E com a histologia mucinoso (C).
Diferenciação.
foram analisados Treze estudos, incluindo 5023 pacientes para a associação entre BRAF
mutação V600E e diferenciação colorectal. De 766 pacientes com pouca diferenciação, 196 (25,6%) foram BRAF
V600E mutação positiva, e 342 (8,0%) dos 4257 pacientes com CRC bem ou moderadamente diferenciados foram BRAF
mutação V600E positivo. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e pobres diferenciação [OR = 3,89; IC95% = 2,94-5,17] (Figura 4B).
histologia mucinoso.
Foram analisados seis estudos incluindo 2526 pacientes para a associação entre BRAF
mutação V600E e histologia mucinoso. De 392 pacientes com histologia mucinoso, 76 (19,4%) foram BRAF
V600E mutação positiva, enquanto que 173 (8,1%) dos 2134 doentes com histologia não-mucinoso foram BRAF
mutação V600E positivo. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e histologia mucinoso [OR = 2,99; IC95% = 2,20-4,07] (Figura 4C).
Localização.
Foram analisados Vinte estudos, incluindo 9813 pacientes para a associação entre BRAF
mutação V600E ea localização do colorectal tumor. De 4007 pacientes com tumores no cólon proximal, 865 (21,6%) foram BRAF
V600E mutação positiva, em comparação com 276 (4,8%) dos 5806 pacientes com cólon distal ou tumores do reto. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e localização do tumor de cólon proximal [OR = 4,85; IC95% = 3,59-6,56] (Figura 4D).
Estado da MSI.
Sete estudos, incluindo 1723 pacientes foram analisados para a associação entre BRAF
mutação V600E e estado MSI. De 352 pacientes com MSI, 137 (38,9%) foram BRAF
V600E mutação positiva, em comparação com 127 (9,3%) dos 1371 pacientes com microsatélites estáveis tumores (MSS). Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e MSI [OR = 8,18; IC 95% = 5,08-13,17] (Figura 5A).
modelo de efeitos aleatórios do odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) da associação de BRAF
mutação V600E com o status MSI (A), o estado MLH1 (C) e a mutação KRAS (D). modelo de efeitos fixos das odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) da associação de BRAF
mutação V600E com status CIMP (B).
estatuto CIMP.
foram analisados dois estudos incluindo 281 pacientes para a associação entre BRAF
mutação V600E e estado CIMP. De 61 pacientes com CIMP, 28 (45,9%) foram BRAF
V600E mutação positiva, em comparação com 20 (9,1%) dos 220 pacientes com tumores não-CIMP. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e CIMP [OR = 16,44; IC 95% = 6,72-40,21] (Figura 5B).
estatuto MLH1.
Três estudos, incluindo 1094 pacientes foram analisados para a associação entre BRAF
mutação V600E e MLH1 metilação status. De 112 pacientes com MLH1 metilação, 70 (62,5%) foram BRAF
V600E mutação positiva, enquanto que apenas 90 (9,2%) dos 982 pacientes com MLH1 tumores não metilados eram BRAF
mutação V600E positivos. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e MLH1 metilação [OR = 13,84; IC 95% = 1,75-109,24] (Figura 5C).
KRAS mutação.
Três estudos, incluindo 1925 pacientes foram analisados para a associação entre BRAF
V600E e mutação KRAS. De 483 pacientes com mutações no KRAS, seis (1,2%) foram BRAF
V600E mutação positiva, em comparação com 245 (17,0%) dos 1442 pacientes sem mutações KRAS. Houve uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e KRAS tipo selvagem [OR = 0,07; IC95% = 0,00-1,34] (Figura 5D).
Quality Assessment-
Doze estudos tinham uma pontuação NOS de 8, onze estudos tinham uma pontuação NOS de 7, 1 estudos tiveram uma pontuação NOS de 6 e 1 estudos tiveram uma pontuação NOS dE 5. Vinte e três estudos (92%) eram de alta qualidade (pontuação NOS 6)., e a pontuação média NOS foi 7,36
viés de publicação e Análise de Sensibilidade
Para avaliar a presença de potencial viés de publicação, um gráfico de funil foi construída representando os tamanhos de efeito calculados a partir de estudos individuais que examinaram a associação entre BRAF
mutação V600E e o resultado primário. O gráfico de funil foi simétrico, sugerindo a ausência de preconceitos significativos. Isto foi confirmado por resultados de teste de Egger (p = 0,332).
As análises de sensibilidade revelou que não há estudos individuais indevidamente influenciado RUP e ICs agrupados de forma significativa, o que sugere que as estimativas foram robustos.
Discussão
no presente estudo, confirmamos que o BRAF
mutação V600E no CRC foi significativamente associada com diversos fatores clínico-patológicos. Dentro dos estudos incluídos, a maior BRAF
taxa de mutação V600E foi de 21,8% em um estudo realizado nos Estados Unidos relatado por Shaukat et al. [21] A taxa de mutação mais baixa foi de 5,0% em um estudo realizado em Israel por Rozek et al. [22] O BRAF
taxa de mutação V600E foi significativamente diferente entre esses dois estudos, que podem ser atribuíveis às diferentes etnias entre as populações estudadas. O BRAF
frequência global mutação V600E de 10,8% foi semelhante a outros relatos na literatura. [19], [23], [24].
O nosso estudo, que continha uma amostra maior, demonstrou que BRAF
mutação V600E foi significativamente associada com várias características sociodemográficas e clínico-patológicas em pacientes com CCR. O BRAF
mutação V600E foi 1,71 vezes mais frequente em pacientes do sexo feminino com que os machos, enquanto que os pacientes mais velhos eram 2,29 vezes mais propensos a levar o BRAF
mutação V600E do que os pacientes mais jovens. Os resultados aqui obtidos sugerem que o BRAF
mutação V600E está presente mais frequentemente em pacientes mais velhos e mulheres, o que é consistente com a maioria dos estudos anteriores. [22], [23], [25] No entanto, foi sugerido por alguns estudos que BRAF
mutação V600E não foi associado com um ou outro género feminino ou idade avançada. [24] Esta observação pode ser explicada pelos diferentes tamanhos de amostra nos diferentes estudos.
Esta meta-análise revelou que o BRAF
mutação V600E foi significativamente associada com o estádio TNM avançado, pobre diferenciação, histologia mucinoso , e tumores localizados no cólon proximal, o que foi consistente com relatos anteriores. [21], [26] – [28] Os resultados aqui apresentados médicos de alerta para os pacientes que podem estar em maior risco de levar um BRAF
tumor V600E mutante como o foco para a seleção. O fator de prognóstico padrão ouro para CRC é o estadiamento clínico-patológico, bem como outros fatores patológicos, como a diferenciação e subtipo histológico. [20].
Nesta meta-análise, o BRAF
mutação V600E foi significativamente associada com vários os fatores clínicos e patológicos. Portanto, podemos inferir que BRAF
mutações V600E pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento do tumor e o prognóstico subsequente. Até à data, o cancro tem sido tradicionalmente classificada com base predominantemente na morfologia microscópica e imunofenotipagem, mas mais raramente, por abordagens moleculares. Se o BRAF
mutação V600E, juntamente com outros marcadores moleculares, poderia ser usado para complementar o estadiamento clínico e patológico atual padrão para os pacientes, pode melhorar o cuidado geral do paciente.
O nosso estudo revelou que o BRAF
mutação V600E foi significativamente associada com várias alterações moleculares. Tejpar et ai. realizou uma análise molecular mais detalhada dos CRCs para revelar que as alterações moleculares em tumores colorretais podem ser heterogêneas. [29] Até 85% dos casos esporádicos de exibição CRC instabilidade cromossómica, que é caracterizada por mutações de genes tais como TP53 e KRAS. Os restantes 15% dos casos de CRC esporádica demonstrar um fenótipo MSI. [30] Em nosso estudo, cerca de 38,9% dos tumores MSI abrigava o BRAF
mutação V600E em comparação com apenas 9,3% dos tumores MSS (OR = 8,18; IC95% = 5,08-13,17). BRAF
V600E mutante tumores também eram mais comuns do que BRAF tumores do tipo selvagem em CIMP (OR = 16,44; IC95% = 6.72-40.21). Portanto, os resultados da nossa meta-análise ainda mais validado que BRAF
mutações V600E estão correlacionadas com CIMP e MSI. [11], [31] – [33] Além disso, a correlação entre BRAF
estatuto V600E e MSI poderia sugerir que a mutação BRAF
V600E é um resultado de uma deficiência no sistema de reparo incompatível (MMR) em tumores. No entanto, é agora claro que BRAF
mutações V600E raramente ocorrem em tumores MSI com MMR defeituoso devido a uma mutação germinativa em ambos o homólogo mutL 1 (MLH1) ou mutS homólogo 2 (MSH2). [34] A ocorrência frequente de BRAF
mutação V600E em tumores com MLH1 hypermethylated foi relatado anteriormente. [35] Coerente com isso, observamos uma associação significativa entre BRAF
mutação V600E e hipermetilado MLH1 (OR = 13,84; IC95% = 1,75-109,24). BRAF
V600E e mutação KRAS eram mutuamente exclusivas em nosso estudo, de acordo com relatórios anteriores. [11], [36] – [38] tumores No entanto, alguns estudos têm relatado que abrigam tanto BRAF
V600E e mutações KRAS. [19], [35], [39].
Nós também investigou a associação entre BRAF
mutação V600E e consumo de álcool ou fumar. Embora alguns estudos relataram uma associação entre a história de fumar e BRAF
mutação V600E, [40], [41] nós não detectar qualquer diferença significativa em nosso estudo. Apenas um estudo incluiu uma análise de ingestão de álcool, e mostrou um 1,87 vezes maior taxa de mutação em não-bebedores comparação com bebedores.
Esta meta-análise oferece vários pontos fortes. Nós usamos uma estratégia de pesquisa global com critérios de inclusão bem definidos, produzindo o maior número de estudos em tal uma meta-análise até à data. Usamos uma abordagem cuidadosa para selecionar um modelo de efeitos fixos ou aleatórios para partilha de estudos, tendo em conta a presença ou ausência de heterogeneidade significativa. Também realizamos testes para viés de publicação e análise de sensibilidade para avaliar a influência dos estudos faltam e cada estudo individual sobre as estimativas combinadas.
Apesar de os pontos fortes, existem limitações que devem ser consideradas na interpretação dos resultados. Em primeiro lugar, nós não analisar os métodos utilizados para detectar BRAF
mutações V600E devido à falta de dados, o que pode afetar os resultados. Em segundo lugar, nós não recolher dados sobre o tratamento e os resultados clínicos para analisar efeito do BRAF
mutação V600E no resultado clínico geral. Finalmente, a relação entre BRAF
mutação V600E e alguns dos parâmetros investigados não poderia ser ilustrado com precisão, devido ao número limitado de estudos, e assim nossas conclusões precisam ser confirmados em estudos futuros. No entanto, este estudo ainda relata algumas descobertas importantes e significativos. Finalmente, como com todos os meta-análise da validade da nossa agrupada estimada depende da validade das estimativas dos estudos de indivíduos, e não era possível controlar a confusão em nossas estimativas combinadas.
Em conclusão, este meta -a análise confirmou que o BRAF
mutação V600E no CRC está associada com várias características clinicopatológicas de alto risco de CRC. Nossos dados sugerem que BRAF
mutação V600E poderia ser usado para complementar o estadiamento clínico e patológico padrão para uma melhor gestão dos pacientes com CCR individuais, e ser considerado como um marcador de prognóstico pobre em CRC.
Informações de Apoio
tabela S1.
Um resumo dos 25 estudos incluídos na meta-análise
doi:. 10.1371 /journal.pone.0090607.s001
(DOC)
Checklist S1.
PRISMA 2009 Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0090607.s002
(DOC)