Em conjunto, estes dados sugerem que convincentemente JY-1-106 pode ser um produto químico recipiente-Bcl-2 capaz de antagonizar as duas subclasses distintas de proteínas de zero-apoptóticos, Bcl-2orxL e Mcl-1, tanto que são críticos para a sobrevivência de células de melanoma. Em verdade, nosso estudo demonstrou que canino JY-1-106 está ativo in vivo e pode seletivamente causar inibir o desenvolvimento do tumor, com danos mínimos e apoptose em tecido de câncer de organs.Our padrão apresentam resultados fornecem novos insights sobre os mecanismos de JY-1 -106 morte celular mediada. Os seus dados sugerem que JY-1-106 dispara a morte celular programada através da apoptose intrínseca pathway.Dasatinib BMS-354825

profissionais-apoptótica de Bcl-2 proteínas podem ser classificadas em dois grupos principais: de múltiplos domínios de proteínas pró-apoptóticas e BH3-somente proteínas. Em uma reação a estímulos de morte, certo de BH3-a apenas a proteína, os sensibilizadores assim denominado, deslocar activadores incluindo Bim e citações de suas associações inibitórios com Bcl-xL ou Mcl-1. Os ativadores produzidos induzir o serviço de Bax e Bak. ABT-737 funciona apenas como o péptido de domínio BH3 dos terrível ligação apenas o pró-sobrevivência de Bcl-2 de proteína Bcl-2 e Bcl-xL, e funciona como sendo um sensibilizador, embora não como um activador, BH3 estímulo. Como Mcl- 1 poderia antagonizar a activação Bax, Mcl -1 sobre a expressão desempenha um papel na resistência toABT-737. Os nossos resultados recentes declaram que as habilidades de JY-1-106 a emergência igualmente MCL-1 e Bcl-XL contribuir para a activação Bax nestes tecidos de câncer. Enquanto JY-1-106 é energética ser um agente solitário de quisto nos tecidos, que pode ser de importância clínica para JY-1-106 para ser usado em combinação com medicamentos quimioterapêuticos normalmente usados.

Tem sido demonstrado que apoptose é induzida por vários agentes quimioterapêuticos, incluindo 5-FU, vinblastina, e paclitaxel mudando o equilíbrio de pró-apoptótica às proteínas anti-apoptóticos nas mitocôndrias. Proteínas contendo domínios BH3 em muitos casos, são uma das mais poderosas participantes neste processo. Nossos últimos resultados demonstram que igualmente expressão PUMA e Bim foi estimulado tratamento byTaxol. Os dados subsequentes indicam que a sobre-expressão dos membros anti-apoptóticos da família Bcl-2 desempenha um papel na resistência a estes agentes quimioterapêuticos através da neutralização destas somente BH3 proteínas, que pode ser superado utilizando a grelha de Bcl-2 inibidor JY-1-106.We descoberto adicionalmente que com stress metabólico células cancerosas são muito vulneráveis ​​a JY-1-106 cura, que pode induzir apoptose em quantidades reduzidas nestas condições. É bem estabelecido que os membros da família Bcl-2 antiapoptose proteger metabolicamente sublinhou células cancerosas da apoptose por neutralizar aumenta em fornecedor PUMA e Bim.Fingolimod

Bim e elevou quantidades PUMA pode buracos dentro de uma forma inibidora a Bcl-xL e Mcl-1, porque os seus domínios BH3 têm afinidades muito mais elevadas para a Bcl-xL /Bcl-2 ou de Mcl-1. Ao longo expressa Bcl-xL e Mcl-1in tecido de câncer, localizada na membrana da superfície da mitocôndria, pode impedir PUMA ou activação Bax relacionada com o Bim e evitar mais Bax- apoptose e mitochondrialfission relacionado. Juntamente com a sua localização na membrana mitocondrial externa, Bcl-xLand Mcl-1 foram recentemente observado para ser local dentro da mitocôndria, onde quer que eles operaram para anunciar a geração de ATP, em oposição a proteger a célula contra apoptosis.These funções frescas de Bcl-xL e Mcl -1 foram também confirmadas por nossas últimas observações que JY-1-106 provoca cortes significativos na produção de ATP, que também estimulariam a morte celular. Estes dados afirmam que acombination de JY- uma tensão metabólica e 1-106 indutor pode ser uma terapia altamente eficaz anti-cancro.