Abstract

O tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) com drogas como alvo o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR), por exemplo, gefitinib e erlotinib, acabará por fracassar devido ao desenvolvimento de mutações secundárias tais como T790M em EGFR. Estratégias para superar essa resistência são, portanto, uma necessidade urgente. Neste estudo, foram sintetizados de uma dúzia de novos análogos gefitinib e avaliados os seus efeitos sobre L858R /T790M-EGFR abrigar células NSCLC, e relataram que um destes miméticos gefitinib, N- (2-bromo-5- (trifluorometil) fenil) – 6-metoxi-7- (3- (piperidin-1-il) propoxi) quinazolin-4-amina (daqui em diante, V1801), desencadeada a apoptose das células NSCLC e superou gefitinib-resistência em ratinhos inoculados com as células NCI-H1975. Embora V1801 única actividade de cinase de EGFR moderadamente inibida, é marcadamente induzida a expressão da proteína de BH3 somente Noxas, e Noxas silenciamento reduziu significativamente a apoptose induzida por V1801 de células NCI-H1975. mostrou-se que V1801 interferiram com a expressão do factor de transcrição de c-Myc e da via da cinase regulada por sinal extracelular (ERK). V1801 em combinação com bortezomib inibidor do proteassoma exercida citotoxicidade melhorada em células NCI-H1975, possivelmente devido à indução da expressão potenciada Noxa. Estes dados indicam que os análogos gefinitib com actividade inibidora fraca de EGFR pode superar a resistência aos medicamentos através da activação de BH-3 proteínas só pró-apoptóticos e V1801 pode ter potenciais terapêuticos para NSCLC

citação:. Zhang B, J Jiao , Liu Y, Guo LX, Zhou B, Li GQ, et ai. (2012) Gefitinib Analogue V1801 induz a apoptose de células T790M EGFR-Harboring câncer de pulmão em Up-Regulamento do BH-3 única proteína Noxa. PLoS ONE 7 (11): e48748. doi: 10.1371 /journal.pone.0048748

editor: Giuseppe Viglietto, Universidade Magna Grécia, Itália