Abstract

Fundo

bisfosfonatos podem irritar a mucosa gastrointestinal e aumentar o risco de cancro esofágico ou gástrico. A prevalência relativamente alta de cânceres do trato gastrintestinal superior e o uso generalizado de bisfosfonato na chamada Coréia para mais investigação. Foi realizado um estudo caso-controle para avaliar o risco de esôfago ou cancro gástrico após a exposição ao bifosfonatos orais em pacientes coreanos com osteoporose.

Métodos

Foi utilizado o Nacional por Amostra de Seguro de Saúde Service-Nacional banco de dados de coorte da Coreia de 2002 a 2013. entre os pacientes com osteoporose ( 40 anos), os casos foram definidos como diagnóstico incidente de esôfago ou cancro gástrico entre 2006 e 2013. para cada caso, quatro controles foram pareados por idade, sexo e renda nível, por tipo de seguro. Nós categorizados uso de bifosfonatos como não-usuário, o usuário recente, o usuário passado, e passado e recente do usuário, dependendo da prescrição em dois períodos (1 a 2 anos e 2 a 4 anos anteriores à data do índice). Também foram avaliadas a duração do uso de bifosfonatos medindo duração total de exposição (CDE). Para examinar a associação entre bisfosfonatos orais e de esôfago ou cancro gástrico, estimamos proporções ajustadas odds (ORa) e intervalos de confiança de 95% (IC) usando análise de regressão logística condicional, ajustando para doenças concomitantes.

Resultados

foi identificado um total de 1.708 casos e 6.832 controles. As ORa (95% IC) de recente, passado, e o uso de bifosfonatos contínua em comparação com os não-usuários foram 1,18 (0,93-1,51), 1,04 (0,83-1,29) e 1,25 (0,95-1,58)), respectivamente. Além disso, nenhuma associação significativa foi observada por CDE, mesmo quando diferentes definições de resultados foram aplicados.

Conclusões

Este estudo não provar um risco aumentado de esôfago ou o risco de cancro gástrico associado com o uso de bifosfonatos , com respeito a ambas as janelas de risco e duração da exposição, em, um cenário do mundo real baseado na população asiática

Citation:. Jung SY, Sohn HS, Parque EJ, Suh HS, Parque JW, Kwon JW ( 2016) Os bisfosfonatos orais e superior Câncer Gastrointestinal Riscos em asiáticos com osteoporose: a case-Control Study Nested Usando Nacional retrospectiva de coorte de dados de exemplo da Coréia. PLoS ONE 11 (3): e0150531. doi: 10.1371 /journal.pone.0150531

editor: Chi-Ling Chen, Faculdade de Medicina, Universidade Nacional de Taiwan, TAIWAN

Recebido: 22 de setembro de 2015; Aceito: 15 de fevereiro de 2016; Publicação: 03 de março de 2016

Direitos de autor: © 2016 Jung et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel

Financiamento:. Este trabalho foi financiado pela Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) de subvenção financiada pelo governo da Coreia (MSIP) (No. 2015R1C1A2A01052768). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o rápido aumento da população idosa leva a preocupação com o aumento da prevalência da osteoporose como uma doença senil comum. Isso é grave sobretudo numa sociedade em envelhecimento, como a Coreia do Sul, onde as pessoas com mais de 65 anos de idade representam mais de 13% do total da população [1]. As mulheres asiáticas estão em maior risco de osteoporose por causa das diferenças na massa óssea e densidade, bem como as diferenças étnicas [2, 3]. Um estudo recente relatou que 19,3% dos coreanos com idade ≥ 50 anos estão estimadas em osteoporose [4].

diretrizes clínicas recomendam o tratamento da osteoporose para diminuir os riscos de fratura [5, 6], porque pode resultar em poupanças orçamentais de saúde nacionais [7]. Os bisfosfonatos são amplamente prescritos em todo o mundo, como uma droga principal para os fins de tratamento da osteoporose [8]. No entanto, o aumento do uso de bisfosfonatos levanta questões de segurança ao ter o efeito desejado de prevenção de fratura [9, 10]. Verificou-se que a utilização de formulações orais de bisfosfonato (alendronato especialmente contendo-azoto) pode conduzir a eventos adversos, tais como os cancros do tracto gastrointestinal superior (GI), incluindo os do esófago [11] e do estômago [12]. No entanto, enquanto alguns estudos sugeriram uma associação significativa entre bisfosfonatos e cancros do tracto GI superior [13], outros relataram resultados diferentes [14, 15].

Até agora, meta-análises de estudos de observação não encontraram nenhuma associação significativa entre bisfosfonatos e esofágica ou câncer gástrico, mas mais estudos, bem desenhados e análises sobre dose-resposta e da duração do tempo de tratamento são garantidos [16-18]. Além disso, esses estudos anteriores foram localizados principalmente na Europa (incluindo o Reino Unido [UK]) e os Estados Unidos (EUA). Um estudo asiático, realizado em Taiwan, informou recentemente aumento do risco de incidência de câncer em geral em doses mais elevadas de alendronato; no entanto, nenhuma relação significativa com esofágicas ou gástricas cancros foram identificadas devido ao pequeno número de casos e uma falta de poder estatístico [19].

Os bisfosfonatos representam mais de 80% do total do mercado de drogas tratamento da osteoporose na Coreia , eo mercado está em constante crescimento [20, 21]. Além disso, considerando a prevalência relativamente alta de câncer gástrico na população coreana [22], um estudo de base populacional é necessário para a procura de maneiras para o uso de bifosfonatos apropriado. Este estudo foi realizado para determinar a associação entre o tratamento com bifosfonatos por via oral em pacientes com osteoporose eo risco de câncer gastrointestinal superior (esôfago e câncer gástrico) em uma coorte nacional da Coreia.

Materiais e Métodos

fonte de dados

Foi utilizado o banco de dados de coorte Korean National Health Insurance Service-Nacional por Amostra (SNIS-NSC) de 2002 a 2013 [23]. Um total de 1 milhão de indivíduos a partir dos 756 estratos usando três tipos de variáveis ​​(idade [18 grupos], sexo [2 grupos], e nível de renda de acordo com tipo de seguro [10 grupos, tanto para assinantes distrito de NHI e NHI assinante empregado, e um grupo de ajuda médica: total de 21 grupos]) foram selecionados aleatoriamente a partir do banco de dados do SNIS-NSC em 2002 e acompanhados até 2013.

o banco de dados SNIS-NSC compreende uma coorte semi-dinâmico; dados relativos a recém-nascidos são adicionados à base de dados todos os anos para completar a perda de números, devido às mortes. O banco de dados SNIS-NSC foi validado por sua representatividade da população coreana global [24]. A base de dados inclui dados sobre demografia sujeitos; informações clínicas, tais como o diagnóstico da doença, prescrição de medicamentos, e os custos de saúde; nível socioeconômico do beneficiário; e registros de morte. diagnósticos da doença realizadas no banco de dados são codificados com base nos Códigos Internacionais de Doenças 10

ª edição Modificação Clínica (ICD-10-CM). Este estudo foi aprovado pelo Institutional Review Board pela Universidade Nacional Kyungpook (KNU 2014-57). O consentimento informado não foi obtida porque os registros dos pacientes /informação foi anónimos e de-identificados antes da análise.

Dados disponibilidade declaração

Esta base de dados não está disponível publicamente, e seu uso era restrito aos usuários que obter aprovação para acesso por SNIS. Nós aplicamos para o acesso a dados para SNIS em conjunto com o protocolo do estudo, que tem uma aprovação de Revisão Institucional Conselho de filiação diretor do investigador, e obteve uma aprovação do SNIS.

População do estudo e design

neste estudo caso-controle, a população de coorte foi definida como indivíduos com os códigos primárias e sub-diagnóstico sobre a osteoporose (CID-10 códigos: M80 -osteoporosis com fratura patológica; M81 -osteoporosis sem fratura patológica; e M82 -osteoporosis em doenças classificadas em outra parte) foram identificados em 2002 e 2013. Os doentes com cancros relacionados gástricas do trato (CID-10 códigos: C17-C26), exceto para esôfago ou cancro gástrico (CID-10 códigos: neoplasia -malignant C15 do esófago e do C16 – neoplasia maligna de estômago), foram excluídos da população de coorte

os casos foram definidos como tendo o seu primeiro diagnóstico de esôfago ou cancro gástrico (CID-10 códigos:. C15 e C16) de 2006 a 2013. o índice data foi definida como a data da primeira esofágica ou diagnosticado cancro gástrico. Foram excluídos pacientes com diagnóstico prévio de esôfago ou cancro gástrico de 2002 a 2005.

O grupo de controlo foi estabelecido por correspondência com cada caso para o género nível (masculino /feminino), idade (intervalo de cinco anos), e renda (10 categorias) pelo tipo de seguro (NHI assinante distrito, NHI assinante empregado, e ajuda médica). Para correspondente, o método guloso foi usado para identificar estes controlos [25]. Quando o caso foi selecionado, o controle do vizinho mais próximo estava na fila. Para 1: 4 correspondente, foram selecionados os quatro controles mais próximos. O primeiro controle selecionado não foi substituído.

A exposição ao bifosfonato

Os bisfosfonatos (alendronato, risedronato, etidronato, clodronato, o ácido ibandrónico, e pamidronato) foram identificados através dos registros de prescrição no SNIS-NSC banco de dados usando o sistema de classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) da Organização Mundial de Saúde (OMS). Todas as prescrições para os bisfosfonatos sem perder de qualquer prescrição foram incluídos. Para investigar o efeito da exposição gastrointestinal para bisfosfonato, apenas formas orais dos fármacos foram considerados na análise do caso base. A duração da exposição bisfosfonato foi calculada pela consideração da formulação, tais como libertação sustentada de um ano, um mês, uma semana, ou um dia. A exposição de bisfosfonato foi determinada pela iniciação e continuação da prescrição bisfosfonato durante os quatro anos anteriores à data do índice. No entanto, um ano (0-1 anos), pouco antes da data índice foi excluída para minimizar o viés porque esta janela de exposição poderia ser período de exposição não relevante para investigar associação de drogas câncer em consideração de indução e ponto de latência de vista [12, 26]

o período de observação foi dividido em:. período a (2 a 4 anos antes da data índice) e período B (1 a 2 anos antes da data índice). Um doente que tomou pelo menos uma prescrição durante o período de observação foi considerado como sendo um utilizador bisfosfonato. A coorte do estudo foi classificada em quatro grupos mutuamente exclusivos de acordo com a sua exposição aos bisfosfonatos durante estes períodos de observação: não-usuário, usuário recente, usuário passado, e passados ​​e recentes do usuário. A não-usuário foi definida como tendo nenhum registro de uma receita bisfosfonato a qualquer momento durante o período de A ou B. Um usuário recente foi definida como não tendo nenhuma exposição a bifosfonato durante o período de A e exposição no Período B. Um usuário passado foi definida como tendo exposição ao bisfosfonato durante o período de a e nenhuma exposição durante o período de B. Finalmente, um passado e recente do usuário foi definida como tendo a exposição ao bifosfonato em ambos os períodos a e B.

a associação entre nível de exposição bisfosfonato e do trato gastrointestinal superior câncer (ou seja, esôfago ou cancro gástrico) foi investigada por duração cumulativa de exposição (CDE). CDE foi definida como a percentagem do total de dias prescritos de bisfosfonatos durante os períodos de observação globais. A proporção bisfosfonato exposta da coorte de estudo foi classificada de acordo com quatro grupos CDE: 0% CDE 25%, 25% ≤CDE 50%, 50% ≤CDE 75%, e 75% ≤CDE≤100% .

análise de sensibilidade

Realizamos várias análises de sensibilidade para investigar a robustez dos resultados do estudo. Em primeiro lugar, a exposição de bisfosfonato foi expandido para incluir ambas as formas de dosagem oral ou injecção. Em segundo lugar, a definição de casos foram definidos da seguinte forma: apenas 1) diagnóstico de câncer de esôfago, 2) diagnóstico de câncer gástrico somente, 3) esofágica ou câncer gástrico com a hospitalização durante o primeiro ano após a data do índice, e 4) diagnóstico de esofágica ou gástrica câncer com o uso agente anticancerígeno ou a intervenção cirúrgica (operação curativa do tumor de esôfago maligno [Q2401-3]; gastrectomia total [QA536, Q2533-4 e Q2536-7]; gastrectomia subtotal [Q0251-9, Q2594 e Q2598]) a partir de de 2006 a 2013. em terceiro lugar, todos os cancros relacionados trato gastrointestinal (CID-10 códigos C17-C26) que não eram de esôfago ou cancro gástrico, não foram excluídos da população de coorte.

a análise estatística

As informações demográficas e clínicas entre casos e controles foi resumido por estatística descritiva. As variáveis ​​categóricas foram resumidas por frequência e as variáveis ​​contínuas foram resumidas por média e desvio padrão. Foi realizada uma análise de regressão logística condicional para calcular as odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) para quantificar a associação entre a exposição bisfosfonato e do esôfago ou cancro gástrico. Nós ajustado por doença concomitante, como diabetes e artrite reumatóide, com base no código da CID-10. Este estudo cumpridas STROBE (Fortalecimento do Relatório de Estudos observacionais em Epidemiologia) diretrizes para os estudos de caso-controle [27].

Resultados

Foram selecionados 1.708 casos e 6.832 controles (Figura 1). dados demográficos e as informações clínicas estão resumidos na Tabela 1. As frequências das variáveis, tais combinados como sexo, idade, tipo de seguro, e renda de nível eram os mesmos entre os grupos caso e controle. Mas a freqüência de doenças concomitantes, tais como diabetes ou artrite reumatóide, era ligeiramente diferente entre os grupos, mostrando uma tendência para a co-morbidades mais elevados no grupo caso.

exposições durante o bisfosfonato 2 a 4 anos anteriores à data de indexação (período a) e os 1 a 2 anos antes da data de indexação (período B) são mostrados na Tabela 2. Durante o Período de a e B, na ausência de exposição bisfosfonato em ambos os períodos ( não-usuários) foi de 82,1% e 83,9%, enquanto a presença de exposição bisfosfonato nos dois períodos (passadas e recentes utilizadores) foi de 6,1% e 5,1%, no grupo grupo caso e controle, respectivamente. As RUP (95% IC) de usuários recentes, os usuários passados, e passado e usuários recentes de bisfosfonatos, após o ajuste para doenças concomitantes com os não-usuários como uma referência, foram 1,18 (0,93-1,51), 1,04 (0,83-1,29) e 1,25 (0,98-1,58) (Tabela 2)

as RUP (95% IC) para o nível CDE durante 3 anos (1 a 4 anos; Período a + B). anteriores à data índice , após o ajuste para a doença concomitante, foram 1,16 (0,99-1,36), 1,13 (0,80 a 1,59), 0,89 (0,50-1,60), e 1,24 (0,66-2,33) para 0% CDE 25%, 25% ≤CDE 50%, 50% ≤CDE 75%, e 75% ≤CDE≤100%, respectivamente, com um grupo de referência não exposição bisfosfonato. Os resultados para 1 a 2 anos (único período a) Antes da data índice foram semelhantes em tendência para os anos resulta 1 a 4, sem significância estatística (Tabela 3).

Tabela 4 mostra a os resultados da análise de sensibilidade e os resultados globais foram semelhantes aos resultados da análise de caso base. Quando a exposição ao bisfosfonato incluído o tipo de formulação de fármaco de injecção, bem como a via oral, mostrou significância estatística. Quando cancros gástricos ou de esôfago foram investigados por si só, nem grupo tinha uma associação estatística. Quando os casos foram limitados a apenas aqueles que envolvem a hospitalização ou a intervenção cirúrgica ou uso de drogas anticâncer, ainda não foram observadas associações significativas. Além disso, quando não exclui qualquer tipo de câncer trato gastrointestinal a partir da população de coorte, um passado recente e grupo de usuários mostraram a associação significativa (OR = 1,25, 95% IC = 1,04-1,50), mas a 75% ≤CDE≤100% não têm uma associação estatisticamente significativa (OR = 1,24, 95% IC = 0,72-2,12).

Discussão

com base nesta base populacional, estudo caso-controle, bisfosfonato grupos de exposição não mostraram um risco aumentado de câncer de esôfago ou gástrica, mesmo quando várias definições de resultados diferentes foram aplicadas. Além disso, não houve associação entre o nível de exposição bisfosfonato e um risco aumentado de câncer de esôfago ou estômago. Nossos resultados estão de acordo com estudo recente dos EUA que analisou pílulas cumulativos da intensidade da exposição bisfosfonato e cânceres do trato gastrintestinal superior [28].

Além disso, resulta em câncer de esôfago adicionar informações de relação não significativa dose-resposta a uma estudo de coorte recente, que não mostrou associação significativa entre bisfosfonatos orais e câncer de esôfago em mulheres coreanas com osteoporose (hazard ratio ajustado de 0,87 (0,39-1,98)) [29], mas não tinha informações sobre a duração ou dose de exposição bisfosfonato. Outros estudos também não relatou nenhum aumento do risco de câncer de esôfago na população em geral [12, 30], os pacientes com osteoporose [31], ou pacientes esôfago de Barret [32]. Ao contrário destes resultados do estudo, Green et al. relatou uma associação significativa entre a longo prazo (3 anos ou mais) ou de alta intensidade (10 ou mais prescrições) uso bifosfonatos orais e câncer de esôfago [13], com base numa análise caso-controle utilizando dois bancos de dados de cuidados primários do Reino Unido. Dada estudos recentes da população asiática, incluindo Coréia e Taiwan, pode haver uma variação genética envolvida em câncer de esôfago. Além disso, com base em estudos feitos em os EUA, ou de outros países da UE que também relataram nenhuma associação significativa, outros fatores na população do Reino Unido que foram ligados ao uso de bifosfonatos prolongada pode ter aumentado o risco de câncer de esôfago.

Para câncer gástrico, a nossa análise mostrou uma associação marginalmente significativa entre os pacientes que foram expostos em ambas as janelas de exposição. No entanto, a análise de acordo com o CDE não mostraram tendências significativas para esta relação. Tendo em conta estes resultados conflitantes, demonstrou-se que não havia nenhuma dose-relação entre uma longa duração da exposição bisfosfonato e do cancro gástrico. Um estudo utilizando Reino Unido bases de dados de cuidados primários demonstraram um risco significativo em duas ou mais vezes de uso alendronato, que foi limitada apenas para uso a curto prazo. Esta associação de curto prazo foi interpretado como parar bisfosfonato pode ser devido a uma detecção mais precoce do cancro existente, ou ser simplesmente uma possibilidade espúria encontrando [12]. Em vários estudos, os bisfosfonatos não mostrou relação significativa com câncer gástrico [13, 30]. Por outro lado, um estudo de coorte dinamarquês [31] demonstraram uma diminuição do risco de câncer gástrico nas mulheres que usaram alendronato, com uma maior prevalência de receber endoscopia digestiva alta (que pode implicar um viés devido ao rastreio intensivo de GI superiores efeitos adversos) .

Um mecanismo potencial pelo qual bisfosfonatos orais aumentar o risco de cancro tem sido sugerida como sendo devido a uma lesão, inflamação e irritação provocada pelo contacto entre os comprimidos de bisfosfonato e do esófago ou mucosa gástrica [33, 34]. Estudos sobre bisfosfonatos e cancros do tracto gastrointestinal superior são propensas ao problema do viés protopático, ou detecção precoce do câncer de GI superior. Para evitar esse problema, foram excluídos os cancros recentes (1 ano anterior à data índice) de nossa definição de exposição. Além disso, em farmacoepidemiológico análise, especialmente aqueles envolvendo drogas crónica uso em tempo-diferentes estados de exposição precisa para ser considerado [35]. Foi avaliado o status de exposição dos bisfosfonatos, utilizando duas abordagens, janelas de tempo de exposição e duração total das exposições, a fim de evitar erros de interpretação decorrentes da má classificação da exposição.

Os resultados deste estudo teria uma alta validade externa e generalização porque usamos coorte dados de exemplo da base de dados exemplo Seguro Nacional de Saúde Serviço- Cohort, que abrange toda a população na Coréia. Os detalhes do banco de dados de saúde, os dados nacionais de sinistros de seguros de saúde, registros de morte, e informações sócio-demográficas, incluindo os dados de nível de renda.

Existem várias limitações deste estudo. Primeiro, pela natureza do projeto de caso-controle, a seleção de controlos adequados com características similares de casos excluindo exposição de interesse (ou seja, a exposição bisfosfonato em nosso estudo) é um fator muito importante para evitar viés. Com qualquer estudo retrospectivo, longitudinal, fatores de confusão não medidos não pode ser absolutamente removida. Neste estudo, o objetivo foi encontrar um grupo de controle comparáveis ​​por correspondência sobre sexo, idade, nível de renda e tipo de seguro. As características de linha de base entre os dois grupos não diferiram significativamente um do outro. Além disso, nós ajustamos para os principais co-morbidades que apresentam diferenças entre os dois grupos.

Em segundo lugar, a definição do diagnóstico de câncer usando o código CID-10 registrado no banco de dados do SNIS estabelecido para pedidos de reembolso podem representar um problema precisão. No passado, a precisão de diagnósticos de câncer registrados na fonte de dados do NHIS usando códigos CID-10 não eram bons, como 78% na taxa de concordância entre códigos de diagnóstico registradas no banco de dados do SNIS durante 1999 e 2001 e os registros médicos dos pacientes para os tumores malignos , relatado em um estudo [36]. Mas, desde 2006, quando a política de estender a cobertura do benefício de seguro de saúde para diminuir o dinheiro fora do bolso para pacientes com câncer na Coreia foi implementado, precisões de diagnósticos registrados no banco de dados SNIS tornou-se muito elevada [37]. Assim, o banco de dados SNIS 2006-2013 foi utilizado neste estudo poderia ser considerado a ser garantido precisão de diagnósticos de câncer. Por outro lado, foram realizadas análises de sensibilidade para os casos definidos pelos códigos de diagnóstico de câncer de esôfago ou gástricas, juntamente com a hospitalização, ou a intervenção cirúrgica ou drogas anticâncer, a fim de aumentar a precisão da seleção caso. Estas várias análises de sensibilidade pode superar uma provável falta de precisão do banco de dados de reivindicações e fornecer a robustez dos resultados do estudo.

Em terceiro lugar, este estudo examinou relativamente a exposição a curto prazo e latência. Assim, não poderíamos abordar um aumento ou diminuição dos riscos associados à exposição mais longa ou latência de bisfosfonato mais de 4 anos antes da data de índice. Houve um estudo de caso-controle que acompanhados por 10 anos registrando um aumento de câncer de esôfago em pacientes que usaram bisfosfonatos por mais de 5 anos [13]. Assim, um estudo mais aprofundado com a disponibilidade de dados expandidos, garantindo muito mais longo período de exposição e latência do que este estudo está previsto no futuro.

Em quarto lugar, a taxa de adesão à medicação de pacientes inscritos neste estudo parecia não ser suficiente. Esta baixa adesão, juntamente com a duração da exposição droga cumulativa relativamente curto poderia enfraquecer a encontrar a associação de drogas câncer. Um estudo mais aprofundado em um maior número de indivíduos com maior exposição e maior adesão é necessário provar resultados mais precisos.

Em quinto lugar, não mediu fatores de confusão estabelecidos como fatores de risco potenciais para cancros do tracto gastrointestinal superior, tais como índice de massa corporal ( IMC), tabagismo, alimentos salgados, etc. [38-43], devido à falta de informação. banco de dados SNIS foi utilizado neste estudo não incluem comportamentos de saúde individuais e hábitos de vida diária. Assim, nós combinamos sexo em vez de fumar, e idade correspondida, sexo e nível de renda em vez de IMC na seleção de controles. Mas os resultados do estudo não mostraram qualquer direção diferente por esses fatores. Assim, IMC e tabagismo parecia não ser fatores de confusão significativos no banco de dados neste estudo, embora eles seriam fatores de risco para câncer gástrico. Em um estudo anterior por Green et al. realizado no Reino Unido, o risco associado a bisfosfonatos também não variou significativamente entre os grupos de pacientes classificados por idade, sexo, tabagismo, consumo de álcool, bem [13].

Em conclusão, este estudo não provar um associação significativa entre bisfosfonatos e cancro gastrointestinal superior em um ambiente do mundo real baseado na população asiática. Mas, o risco aumentado marginalmente em alguns grupos de exposição foi mostrado mesmo que não houve significância estatística devido a um número limitado de indivíduos e relativamente mais curto período de acompanhamento.

Reconhecimentos

Este estudo utilizou dados SNIS-NSC (NHIS-2014-2-005) feitas pelo Serviço de Seguro Nacional de Saúde (SNIS). Os autores declaram não haver conflitos de interesse em potencial com SNIS no que diz respeito à autoria e /ou publicação deste artigo.