Abstract

Objectivo

Para avaliar o perfil de eficácia e segurança da combinação de vandetanib com quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão avançado de células não pequenas (NSCLC).

Métodos

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register de Ensaios controlados (CENTRAL), ASCO Abstracts, ESMO Abstracts, Wanfang banco de dados, CNKI foram pesquisados. Estudos elegíveis foram os ensaios clínicos randomizados (ECR) que compararam o perfil de eficácia e segurança da adição de vandetanib à quimioterapia com um único quimioterapia em pacientes com NSCLC avançado. Os resultados incluíram a sobrevida global (OS), sobrevida livre de progressão (PFS), taxa de resposta global (TRG) e toxicidades. Todos os meta-análise foram realizadas utilizando Review Manager 5.1. Utilizou-se o modelo de efeito fixo ponderada pelo método de Mantel-Haenszel. Quando uma considerável heterogeneidade foi encontrado (

p Art 0,1, ou eu

2 50%)., Uma análise mais aprofundada (análise de subgrupo, análise de sensibilidade ou de modelo de efeito aleatório) foi realizada para identificar a causa potencial

resultados

os resultados relatados a partir de 5 RCTs envolvendo 2284 pacientes foram incluídos na análise. Em comparação com a quimioterapia sozinha, a adição de vandetanibe resultou numa significativa mais PFS (HR 0,79 [0,72-0,87],

P

0,00001) e uma TRG maior (RR de 1,75 [1,43-2,15],

p

. 0,00001), mas não conseguiu mostrar vantagem no OS (HR 0,96 [0,87-1,06],

p

= 0,44)

Conclusão

vandetanib tem actividade em NSCLC. Identificação de biomarcadores preditivos se justifica em ensaios futuros para selecionar um subconjunto de pacientes com NSCLC avançado que podem beneficiar de vandetanib

Citation:. Tian W, Ding W, Kim S, Zheng L, Zhang L, Li X, et ai. (2013) Eficácia e Segurança Perfil de combinar Vandetanib com quimioterapia em doentes com doença avançada não-pequenas células do cancro do pulmão: A Meta-Analysis. PLoS ONE 8 (7): e67929. doi: 10.1371 /journal.pone.0067929

editor: Jian-Xin Gao, Xangai Jiao Tong University School of Medicine, China

Recebido: 21 Dezembro, 2012; Aceito: 23 de maio de 2013; Publicação: 04 de julho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Tian et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo National Science Foundation Natural da China (81274142, 30300139), o Projeto de Key of Shanghai Comissão Municipal de Educação (07zz43), a Fundação de Ciência Natural da Comissão de Ciência e Tecnologia de Xangai Município (11ZR1423400). M. P. foi parcialmente financiado pela Fundação Jiayan eo benefício Research Grant Kaiser Community Foundation. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de morte por câncer mundial de largura, com cerca de 221.130 novos casos nos Estados Unidos em 2011, e 85% eram do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) [1]. Embora à base de platina quimioterapia gibão é o tratamento padrão atual para pacientes com NSCLC avançado, tempo médio de sobrevivência foi há mais de 10 meses [2].

Agentes visando o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e de crescimento epidérmico receptor do factor (EGFR), vias de sinalização tenham sido clinicamente validado em doentes com NSCLC avançado [3], [4]. Além disso, o EGFR é conhecido por regular a expressão do VEGF, e aumento da expressão de VEGF está associado com resistência à inibição de EGFR [5], [6]. Isto sugere que uma abordagem terapêutica racional seria a combinação de inibição de ambos o EGFR e VEGFR sinalização usando um único agente multi-alvo, sem aumentar a toxicidade.

Ao longo dos últimos anos, um número de ensaios clínicos randomizados têm sido realizadas para investigar a eficácia da adição de vandetanibe, um agente anticancro oral uma vez ao dia, que tem como alvo o VEGFR, EGFR e RET (reorganizados durante a transfecção) de sinalização [7], [8], a quimioterapia convencional em doentes com NSCLC avançado, mas com diferentes resultados. Não é claro se este tipo de combinação de um agente terapêutico alvo com a quimioterapia proporciona um benefício clínico. Portanto, temos vindo a desenvolver esta meta-análise para avaliar as evidências disponíveis a partir dos ensaios clínicos randomizados relevantes. Vamos discutir os efeitos combinados, as suas potenciais aplicações clínicas e as direções futuras neste domínio.

Métodos

Pesquisa Estratégia

Reunimos os estudos elegíveis através de pesquisa na MEDLINE , Embase, Cochrane Central Register de ensaios controlados (CENTRAL), ASCO Abstracts, ESMO Abstracts, Wanfang banco de dados, e CNKI até outubro de 2012. foi utilizado o Highly Sensitive Pesquisa Estratégia Cochrane para identificar ensaios clínicos randomizados em MEDLINE (formato Ovídio), como apresentados na Tabela 1. e a estratégia de busca MEDLINE foi adaptado em outros bancos de dados.

Todos os ensaios clínicos randomizados sobre vandetanib para NSCLC avançado foram coletadas e identificadas. Todas as listas de referência de estudos selecionados por busca eletrônica para identificar ainda mais ensaios relevantes foram verificados. Temos também procurou resumos publicados de anais de conferências da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) e da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO)

Critérios de Inclusão

Os critérios de elegibilidade: (1). tipo de participantes: adultos com localmente avançado (estágio IIIB) previamente tratados ou não tratados ou metastático (estágio IV) NSCLC. (2) Tipo de estudo: estudos tiveram de ser ECR comparando o perfil de eficácia e segurança da adição de vandetanib à quimioterapia com um único quimioterapia em pacientes com NSCLC avançado. Isto incluiu o uso de qualquer dosagem e horários de vandetanib como terapia de primeira ou segunda linha. (4) Tipo de publicação: Todos os artigos completos sobre os dados originais foram incluídos. Resumos ou dados não publicados também foram incluídos se informações suficientes sobre desenho do estudo, características dos participantes, intervenções e resultados estava disponível e se a informação completa e os resultados finais foram confirmados pelo primeiro autor.

Critérios

exclusão

foram excluídos estudos quasi-randomizado que foram considerados de possuir uma qualidade insuficiente. estudos cross-over foram excluídos, a fim de avaliar o efeito global do tratamento sobre a sobrevivência.

Extração de dados e avaliação da qualidade

extraído Dois revisores independentemente os dados de todos os estudos incluídos. Tipos de desfecho incluíram OS, PFS, Orr e toxicidades. Foram analisados ​​apenas os eventos mais freqüentes de toxicidades. Foram utilizados os métodos de resumir as taxas de risco (HR) de time-to-evento de dados (OS e PFS) fornecidos por Jayne F Tierney

et al

. [9]. As horas de dados em tempo-a-caso (OS e PFS) foram extraídos dos estudos originais ou contabilizada a partir do número de relatos de acontecimentos eo correspondente

p

-valor das estatísticas de log-rank, ou pela leitura off curvas de sobrevivência. Nós avaliamos a qualidade metodológica dos estudos utilizando a pontuação Jadad [10]. Nós graduada cada parâmetro de qualidade julgamento como pontuação máxima (5), alta pontuação (≥3), e baixa pontuação (≤2). Utilizou-se o nome do primeiro autor e ano de publicação do artigo para identificação.

Análise Estatística

Todos os meta-análise foram realizadas utilizando Review Manager 5.1. resultados de time-to-evento foram comparados usando uma taxa de risco (HR). Os dados dicotômicos foram comparados utilizando uma razão de risco (RR). intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados para cada estimativa e apresentados em parcelas florestais. A heterogeneidade estatística nos resultados dos ensaios foi avaliada pelo teste do qui-quadrado, e expressa pela I

2 índice, conforme previsto por Higgins

et al

. [11]. Utilizou-se o modelo de efeito fixo ponderada pelo método de Mantel-Haenszel. Quando uma considerável heterogeneidade foi encontrado (

p Art 0,1, ou eu

2 50%), uma análise mais aprofundada (análise de subgrupo, análise de sensibilidade ou de modelo de efeito aleatório) foi realizada para identificar a causa potencial.

Resultados

Estudo de Identificação

a nossa busca sistemática selecionados 67 ensaios, e encontrou 5 publicações relacionadas com 5 ensaios clínicos randomizados (2.284 pacientes) que compararam a quimioterapia com ou sem vandetanib em pacientes com NSCLC avançado [12] – [16]. Estes 5 publicações incluídas 4 artigos completos [12] – [15] e um resumo de conferência de reunião anual da ASCO [16]. Outros estudos elegíveis potenciais estavam armados única ou nenhuma combinação de quimioterapia e, portanto, foram excluídos. Três fase II [12], [13], [16] e dois fase III [14], foram incluídos [15] ensaios. Houve consistência pelos revisores sobre a identificação dos estudos ea extração de dados. A lista de verificação PRISMA e Diagrama de Fluxo para os estudos foi mostrado em PRISMA Checklist S1, PRISMA Diagrama de Fluxo S1 e Figura 1.

Características dos estudos incluídos

Características dos estudos incluídos foram fornecidas na Tabela 2. e metodológicas detalhes potencialmente relacionadas com a polarização dos 5 ensaios foram fornecidos na Tabela 3. Todos os 5 ensaios incluíram ilustrações sobre a randomização, e 2 dos ensaios descritos os métodos detalhados utilizados para randomização [14], [15]. Assim, todos os ensaios foram descritos como 1 ou 2 pontuação com base em critérios de randomização. Todos os ensaios descritos a utilização de metodologia de dupla ocultação. Três estudos relataram informações de retiradas [12], [14], [15] detalhe. Todos os 5 ensaios foram classificados pontuação tão alta (≥3), e foram finalmente incluídos na análise.

sobrevida global

O impacto do tratamento vandetanib no OS foi extraído diretamente a partir de dados publicados dos 5 estudos incluídos. Nenhum dos 5 estudos relataram melhora estatisticamente significativa no OS. Meta-análise mostrou que, a combinação de vandetanib ea quimioterapia não resultou em nenhuma melhora estatisticamente no OS comparação com quimioterapia sozinha (HR 0,96 [0,87-1,06],

p

= 0,44), sem aparente heterogeneidade entre os estudos (

p

= 0,74, I

2 = 0%) (Figura 2). Com base na sua falta de eficácia no OS em pacientes não selecionados, tomamos outro subgrupo análises para definir potenciais grupos que possam potencialmente beneficiar das vandetanib. análise exploratória de subgrupos definidos por histologia (adenocarcinoma ou escamosas), sexo (masculino ou feminino), tabagismo (fumantes ou não fumantes) e linha de terapia (primeira ou segunda linha terapêutica), mostrou resultados semelhantes, sem significância estatística em todos os subgrupos (Figura 3). Quando aparente heterogeneidade foi encontrado no subgrupo de homens (I

2 = 61%) e fumantes (I

2 = 74%), foi utilizado modelo de efeito aleatório. No entanto, isso não alterou os resultados finais das análises que não apresentaram significância estatística.

A progressão sobrevida livre

Todos os 5 ensaios de resultados relatados de PFS como o primário endpoint. Em comparação com a quimioterapia sozinha, a combinação de vandetanib ea quimioterapia resultou em melhora estatisticamente significativa em PFS (HR 0,79 [0,72-0,87],

p Art 0,00001), sem aparente heterogeneidade entre os estudos (

p

= 0,92, I

2 = 0%) (Figura 4).

geral Taxa de resposta

Todos os 5 estudos incluídos na análise relatou ORR. A combinação de vandetanib ea quimioterapia melhorou significativamente a RRO (RR 1,75 [1,43-2,15],

p Art 0,00001), sem aparente heterogeneidade entre os estudos (

p

= 0,56, I

2 = 0%) (Figura 5).

toxicidades

O resultado das toxiticies com grau ≥ 3 para adição de vandetanib a quimioterapia foi avaliada. Apenas alguns toxicidades foram consistentemente descrito nos 5 artigos. Foram avaliadas as toxicidades de erupção cutânea e tosse causados ​​principalmente por alvo EGFR, toxicidade de hipertensão causada principalmente pela segmentação VEGFR e outras toxicidades comuns ocorreu no procedimento de quimioterapia de rotina, por exemplo, a diarreia, náuseas, vômitos e anemia. A análise mostrou que as toxicidades de grau ≥ 3 aumentou com a adição de vandetanib foram erupção cutânea (RR 6,13 [3,56-10,54],

p Art 0,00001) (

p

= 0,12, I

2 = 49%) e diarreia (RR 1,61 [1,08-2,40],

p

= 0,02) (

p

= 0,23, I

2 = 29%). As outras toxicidades incluindo hipertensão (RR 2,83 [0,68-11,69],

p

= 0,15) (

p

= 0,54, I

2 = 0%), tosse (RR 1,01 [ ,,,0],0,23-4,48],

p

= 0,99) (

p

= 0,46, I

2 = 0%), náuseas (RR 0,79 [0,31-1,97],

p

= 0,61) (

p

= 0,86, I

2 = 0%) e vómitos (RR 0,67 [0,28-1,61],

p

= 0,37) (

p

= 0,37, I

2 = 0%) não apresentaram diferença estatisticamente significativa. Interessantemente, a adição de vandetanibe mostraram uma incidência significativamente reduzida de anemia (RR 0,37 [0,22-0,65],

P

= 0,0005) (

P

= 0,17, I

2 = 48 %) (Figura 6). Como prolongamento do intervalo QTc e hemorrágicos eventos de todos os tipos foram também importantes efeitos colaterais de TKI segmentação VEGFR, tomamos outra análise desses eventos também. A análise mostrou que QTc de todos os graus aumentou com a adição de vandetanib (RR 13,03 [3,62-46,89],

p Art 0,0001) (

p

= 0,82, I

2 = 0%). E eventos hemorrágicos de todos os tipos, não houve diferença estatística (RR 1,00 [0,81-1,25],

p

= 0,97) (

p

= 0,47, I

2 = 0%) ( Figura 7).

viés de publicação

para minimizar o potencial de viés de publicação, foi utilizada a estratégia de pesquisa altamente sensível para identificar os ensaios relevantes. Além disso, os papéis foram coletadas estritamente de acordo com o viés critérios de inclusão e publicação foi detectada pelo lote funil. No viés de publicação aparente foi encontrada na análise (Figura 8).

Discussão

terapias anticâncer que visam especificamente as vias de sinalização bem definidas importantes para a proliferação de células cancerosas, invasão e metástase tal como o EGFR ou VEGFR via têm mostrado promissores benefício clínico no tratamento de NSCLC avançado [3], [4]. Além disso, o EGFR é conhecido por regular a expressão do VEGF, e a resistência aos inibidores de tirosina-cinase (TKI) segmentação de EGFR podem ser parcialmente relacionado com um aumento em ambos hospedeiro e o VEGF derivado de tumor [5], [6]. Estes foram a base para vandetanibe, um agente anticancro oral uma vez ao dia, que tem como alvo o VEGFR, EGFR e sinalização RET, para ser combinada com a quimioterapia para NSCLC avançado nos ensaios clínicos.

A nossa meta-análise mostrou que a adição de vandetanib à quimioterapia aumentou Orr e PFS, mas não melhorou OS em pacientes com NSCLC avançado. Os resultados foram consistentes com a meta-análise publicada recentemente sobre este assunto conduzido por Xiao YY

et al

. [17]. No entanto, os ensaios clínicos incluídos na nossa análise são mais completos. Como o volume caso no Herbst

et al

. julgamento foi o maior (ocupado cerca de 61% entre os cinco ECR), levou a 68%, 61% e 57% de peso relativo no sistema operacional, análise de PFS e ORR respectivamente. No entanto, quando foi realizada a análise adicional com a subtração do Herbst

et al

. dados de ensaios, os resultados globais permaneceu semelhante [HR para OS foi de 0,99 [0,83-1,18],

p

= 0,88 (

p

= 0,62, I

2 = 0%), HR para PFS foi de 0,80 [0,68-0,93],

p = 0,005

(

p

= 0,84, I

2 = 0%), o RR para TRG foi 1,82 (1.34- 2.48),

p

= 0,0001, (

p

= 0,42, I

2 = 0%)]. Portanto, o peso do Herbst

et ai. julgamento não impactar os resultados globais.

O efeito adverso mais frequentemente relatados do tratamento vandetanib foi erupção cutânea. Os efeitos secundários causados ​​por vandetanibe, e, particularmente, erupção cutânea, parece ser mais frequente em doses mais elevadas. A meta-análise realizada por Rosen

et al

. mostrou que os pacientes que receberam vandetanib 300 mg tiveram um risco significativamente aumentado de desenvolver todo-grade erupção em comparação com os controles, com um risco relativo de 2,43 (IC 95%, 1,37-4,29;

p

= 0,002) [ ,,,0],18]. Nossa meta-análise mostrou que 100mg vandetanib também poderia aumentar o risco de erupção grade≥3 (RR 5,77 [3,32-10,04],

p Art 0,00001). O risco de diarreia grade≥3 também foi aumentada com o tratamento de todos vandetanibe dosagem. Mas o tratamento de 100 mg vandetanibe não mostrou nenhuma diferença estatisticamente (RR 1,50 [0,99-2,26],

P

= 0,05). O prolongamento do QTc por vandetanib exige mais vigilância pós-comercialização.

Curiosamente, descobrimos que a anemia foi atenuado no braço da associação. Mas conclusões definitivas não poderia ser desenhado porque apenas dois ensaios incluídos nesta análise relataram o efeito colateral da anemia [14], [15]. A explicação da incidência da anemia reducted tratada com vandetanibe pode ser que a inibição da sinalização de VEGF eritropoiese melhorada através de hipoxia induzida por fator (hifa), que tinha sido confirmado em modelos pré-clínicos [19]. A consciência destes eventos adversos é fundamental para os médicos para assegurar o melhor benefício clínico possível.

OS é o ponto de extremidade padrão ouro para melhora clínica em pacientes com câncer. Nossa meta-análise mostrou nenhuma melhoria no sistema operacional, mas significativo no PFS. A rápida emergência de resistência à vandetanib pode ser responsável por essa discrepância entre OS e PFS, ea capacidade de superar a resistência aos medicamentos pode, obviamente, alterar resultado o resultado do paciente e é um importante esforço futuro. A melhoria significativa no PFS sugere que vandetanibe tem actividade em NSCLC, e pode haver um subgrupo de pacientes que poderia beneficiar deste medicamento, que está actualmente aprovado pela FDA para o tratamento de cancro avançado medular da tiróide. Análises de subgrupos, como definido pela histologia (adenocarcinoma ou escamosas), sexo (masculino ou feminino), o status de fumo (fumantes ou não-fumantes) e linha de terapia (terapia de primeira ou segunda linha) não apresentaram diferença significativa na OS. Isto indica que existe uma necessidade crítica para a identificação de biomarcadores em pacientes que possam beneficiar das vandetanibe.

Hanrahan

et ai. descobriu que, pacientes com baixa VEGF base plasma tratados com vandetanib 100 mg /d e docetaxel parecia ter PFS mais longos e OS em comparação com aqueles tratados apenas com docetaxel, enquanto os pacientes com alta VEGF linha de base mostrou os resultados do tratamento semelhantes em ambos os braços, mas nenhuma definitiva conclusões sobre o papel do VEGF como um biomarcador preditivo para beneficiar de vandetanib podem ser extraídas deste estudo devido a sua limitação [20]. No entanto, o valor prognóstico do VEGF plasma linha de base deve ser avaliada nos ensaios clínicos futuros.

Além disso, EGFR e KRAS são os proto-oncogenes mais frequentemente mutados em NSCLC [21]. TKI EGFR alvo tornaram-se importantes opções terapêuticas para pacientes com NSCLC avançado, os pacientes cujos tumores abrigam uma mutação EGFR clássico ou ALK (linfoma anaplásico quinase) translocação pode substancialmente beneficiar de erlotinib ou gefitinib [22] – [24]. Whethere ou não EGFR e alq mutações podem prever o benefício de vandetanibe precisam ser investigados. Usando estado de mutação KRAS para a seleção de tratamento com EGFR-TKI permanece controverso. Uma meta-análise de 22 estudos realizados por Mao

et al

. identificada mutação KRAS como biomarcador preditivo negativo para o tratamento de EGFR-TKI em doentes com NSCLC [25]. No entanto, Guan

et al

. descobriu que embora KRAS mutação foi um factor de mau prognóstico, mas não um preditor independente de resposta ao EGFR-TKI ou quimioterapia em pacientes com câncer de pulmão [26]. A relação entre estado de mutação KRAS e para o benefício do tratamento vandetanib ainda precisa ser esclarecida.

Existem

várias limitações neste meta-análise. Em primeiro lugar, embora o viés de publicação não foi encontrado por parcelas de funil, o pequeno número dos ensaios limitado o poder da análise. Em segundo lugar, um estudo identificamos foi relatado em uma forma abstrata apenas [16], o que tornava difícil para extrair dados completos para análise, embora este estudo não era susceptível de alterar os resultados globais por causa de seu pequeno tamanho da amostra. Além disso, todos os ensaios incluídos nesta análise utilizado PFS como desfecho primário. O único ensaio, conduzido por de Boer

et al

., Tiveram uma sobrevida em separado seguimento análise [15].

Em conclusão, Vandetanib demonstrou atividade no NSCLC. A identificação de biomarcadores preditivos se justifica em ensaios futuros para selecionar um subconjunto de pacientes com NSCLC avançado que podem beneficiar de vandetanib.

Informações de Apoio

Prisma Checklist S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0067929.s001

(DOC)

PRISMA Diagrama de Fluxo S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0067929.s002

(DOC)