Abstract
Anteriormente relataram resultados em Austrian
BRCA1
/2 mutação transportadoras sugeriu uma possível dependência de embriões com
BRCA1
/2 mutações no chamado
baixos
alelos do X frágil retardo mental 1 (
FMR1
) gene, caracterizada por menos de 26 repetições CGG (CGG
n 26). A hipótese surgiu de um estudo relatando enriquecimento altamente estatisticamente significativa de
baixos FMR1
alelos, significativamente superior a
baixo
prevalência do alelo na população geral, sugerindo embrião letalidade da
BRCA1
/2 mutações, “resgatado” pela presença de
baixos FMR1
alelos. Tal dependência também oferecer uma explicação para o chamado “
BRCA
-paradox”, caracterizado pela
BRCA1
/2 tecidos embrionários deficientes sendo anti-proliferativa (o que pode causar embrião-letalidade ) mas proliferativa em tumores malignos, incluindo os cancros da mama e do ovário. Seguir-se investigações por outros investigadores, no entanto, as tendências no máximo demonstrado para com o enriquecimento, mas, na maior parte, nenhum enriquecimento em tudo, levantando questões sobre a observação original e hipótese. Nós, neste estudo, portanto, investigado CGG
n do
gene FMR1
de 86 amostras de DNA anónimos de mulheres com várias formas de câncer de ovário, e foram incapazes de demonstrar diferenças na prevalência de
baixo FMR1
alelos tanto entre pacientes com câncer de ovário positivos e negativos para
BRCA1 Twitter /2 ou entre pacientes com câncer ovariano e relatou tarifas em populações não-cancerosas. Isto levanta outras questões sobre uma dependência sugerida entre
BRCA1 /2
e
FMR1
, mas também levanta a possibilidade de que investigou austríaca
populações BRCA1
/veículo 2 diferem daquelas em outros países. De qualquer único selecionado
BRCA1
/2 mutações, portanto, interagir com
baixo FMR1
alelos ou os dados austríaca refletem apenas observações coincidentes
Citation:. Gleicher N, McAlpine JN, Gilks CB, Kushnir VA, Lee HJ, Wu YG, et al. (2014) Ausência de
BRCA
/
FMR1
Correlações em mulheres com câncer de ovário. PLoS ONE 9 (7): e102370. doi: 10.1371 /journal.pone.0102370
editor: Ajay Pratap Singh, University of South Alabama Cancer Institute Mitchell, Estados Unidos da América
Recebido: 08 de abril de 2014; Aceito: 17 de junho de 2014; Publicação: 18 de julho de 2014
Direitos de autor: © 2014 Gleicher et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação
Financiamento:. Este estudo foi apoiado por fundos da Fundação sem fins lucrativos de Medicina Reprodutiva (FRM), New York, NY 10021, EUA, e os fundos intramurais do centro de Reprodução Humana (CHR) – New York, NY 10021, EUA, a fertilidade e centro de pesquisa sem fins lucrativos. A FRM teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito, embora N.G. e D.H.B. são membros do Conselho de Administração da fundação. Desde equipe faz decisões de financiamento na CDH, independente de propriedade da CHR, financiadores no CHR também teve nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. Todas essas responsabilidades eram exclusivamente dos autores, entre os quais N.G., proprietário do CDH, é um deles. Os financiadores no CHR só forneceu apoio na forma de salários para N.G., V.A.K. e D.H.B. Os papéis específicos destes autores são articuladas na seção contribuição autor
Conflito de interesses:. Todos os autores, mas HJL, YGW e ELT, que no passado recebeu apoio à pesquisa, honorários e viagens de fundos dos falantes de produtos farmacêuticos e /ou empresas de dispositivos médicos, embora nenhum de alguma forma associada com a pesquisa aqui relatados. NG e DHB, são listados em um número de aplicações relacionadas com o FMR1 Patente dos Estados Unidos. Entre estes, apenas uma patente já concedidos refere-se ao potencial de interacção dos genes FMR1 e BRCA (nome da patente: “Método de tratamento relacionado com o gene FMR1,” Número de patente:. US 8.629.120 B2) Todos os pedidos de patentes ainda pendentes referem-se exclusivamente às funções reivindicadas do gene FMR1, afetando os padrões de envelhecimento ovariano, associadas a mutações genéticas específicas, e a capacidade de prever diagnóstico padrões de envelhecimento ovariano com base em tais mutações FMR1. NG é dono da CDH e, como VAK, HJL, YGW, ELT e DHB, é empregado por CHR. A CDH foi através de salário apoiar o principal financiador do estudo; a corporação médica, no entanto, não exerceu qualquer influência sobre todos os aspectos da condução deste estudo. amostras de pacientes foram fornecidos anónimos e codificadas por JNMA e CBG, com base em um acordo institucional entre CHR e da Universidade de British Columbia. CHR foi responsável por análises FMR1 de amostras e realização de análises de dados. A Fundação de Medicina Reprodutiva foi um financiador secundário do estudo, e NG, bem como DHB. são membros do Conselho de Administração da fundação. NG e DHB também são inventores sobre uma série de outras patentes dos Estados Unidos, alguns já adjudicadas e outras ainda pendentes, todos, no entanto, sem relação com pesquisa aqui apresentada. NG é acionista da fertilidade Nutracêuticos, LLC, e ele e DHB receber royalties a partir desta empresa de patentes, que envolvem o tratamento de baixa reserva ovariana funcional com a suplementação de DHEA e outros andrógenos. Não há mais patentes, produtos em desenvolvimento ou produtos comercializados a declarar. Nenhum dos potenciais interesses concorrentes notado aqui alterar a adesão dos autores para todos os PLoS ONE políticas sobre dados e materiais de compartilhamento, como detalhado em linha no guia para os autores. Co-autor Norbert Gleicher, é, de fato, agora um membro do Conselho Editorial da revista PLoS ONE; mas ainda não tinha sido convidado para integrar o Conselho no momento da submissão deste manuscrito. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas e critérios editoriais.
Introdução
colegas austríacos e já relatado anteriormente em uma população austríaca de mulheres com funcional
BRCA1
e
BRCA2
mutações enriquecimento estatisticamente altamente significativa com os chamados
alelos do gene baixo
X frágil retardation1 mentais (
FMR1
) [1], [2]. Tal
baixos
alelos são definidas por menos de 26 repetições de CGG (CGG
n 26), e têm sido associados com quedas prematuras em reserva ovariana funcional, também chamado de envelhecimento precoce do ovário (POA) ou primário oculto insuficiência ovariana (OPOI) [3].
Desde
BRCA1
mutações também têm sido associados com POA /OPOI [4], acima de achados descritos em Austrian
BRCA1 /2
portadores da mutação levou à hipótese de que
efeitos BRCA1
sobre a função ovariana pode realmente refletem
FMR1
efeitos. Sob esta hipótese,
BRCA1 /2
mutações são, em princípio, embrião-letais [1], uma sugestão apoiada por alguns
homólogos homozigotos BRCA1
/2 do rato, de fato, sendo embrião letal , embora com considerável variabilidade no fenótipo e no resgate de letalidade em um fundo p53 nulo [5]. Embriões assim, potencialmente, destinado a mortalidade, se também carregando
baixo FMR1
alelos, que, no entanto, ser resgatado, levando para o enriquecimento da
baixo FMR1
alelos em portadores agora resgatados de
BRCA1 /2 mutações, como observado em mulheres Austrian [1], [2].
Esta hipótese também, pela primeira vez, ofereceu uma explicação para o chamado “
BRCA
paradoxo “, que recebeu o seu nome das observações contraditórias que
BRCA1 /2
células tumorais deficientes proliferam muito rapidamente, enquanto
BRCA1 /2
embriões -deficient sofrem de defeitos de proliferação (e , possivelmente, por conseguinte sucumbir a letalidade embrionária) [5]. Em modelos animais, p-53-nullizygosity pode resgatar
BRCA1
rato mutante, mas, muitas vezes, só atrasa a letalidade [6] – [10].
Nos seres humanos,
BRCA1
/2 mutações estão fortemente associados com risco aumentado de doenças malignas, incluindo mama e cancro do ovário [11]. Se
baixos FMR1
alelos estavam a ser capaz de suprimir anti-proliferativa (e, portanto, embrião-letal) efeitos da
BRCA1 /2
mutações, permitindo que portadores de
baixo FMR1
mutações para escapar embrião-letalidade, apenas a
BRCA1
/2 embriões portadores nasceria. Eles também carregam um
baixo FMR1
alelo, e crescer com efeitos anti-proliferativa suprimido (ou seja, que expressam um fenótipo proliferativo) e, portanto, estar em risco de
BRCA1
/2 cancros -associated. O culpado real para o risco de câncer sob tal cenário seria, portanto, na verdade, ser o efeito supressor da
baixo FMR1
alelos no
BRCA1
/2, convertendo anti-proliferativa em um fenótipo de proliferação [1 ].
A importância potencial desta hipótese para a oncologia atraiu acompanhamento por investigadores nos Países Baixos [12], Israel [13] ea Itália [14]. Todos os três estudos, no entanto, não conseguiu confirmar a observação austríaca de
baixo FMR1
enriquecimento alelo entre os portadores de
BRCA1 Twitter /2 mutações. Como explicação possível, que observou em um editorial que acompanha o estudo italiano que investigou
BRCA1 /2
mutações nos pacientes do estudo austríaco e italiano eram completamente diferentes [15].
resultados divergentes entre austríaca e estudos italianos, portanto, pode refletir diferentes
BRCA1 Twitter /2 mutações com diferentes graus de letalidade embrionária.
BRCA1
/2 mutações nestes dois países são, de fato, conhecido a divergir [16]. Especialmente relevante para o estudo holandês [12], Verhoog et al relataram que, mesmo dentro Holanda, divergências significativas entre as
BRCA1 Twitter /2 mutações é observada mesmo dentro de áreas geográficas muito pequenas [17]. Finalmente, o estudo israelense envolvido praticamente exclusivamente
mutações BRCA1
/fundador 2 associadas ao risco de câncer em populações judias asquenazes [13] e, portanto, era, por definição, diferente de
BRCA1
/2 mutações no populações austríacos.
a possibilidade de que diferentes
BRCA1
/2 mutações podem apresentar diferentes graus de dependência com o gene da
FMR1
foi também potencialmente apoiada pela tendência de enriquecimento em
baixo FMR1
alelos entre
BRCA1
/2 portadores da mutação observada no estudo italiano (32,6% vs. 23,1%) [14]. Falando contra tal explicação, um estudo recente, no entanto, sugeriu outra, não
FMR1
-associated mecanismos moleculares como causas para
BRCA1
-associated POA /OPOI [18].
com o problema ainda não resolvido, nós, portanto, decidimos explorá-lo ainda mais em mulheres com câncer de ovário. A hipótese do estudo apresentado é que, uma vez que o risco de câncer de ovário é associado com
BRCA1
2 mutações /[11], se
baixos FMR1
alelos, de fato, estão causalmente relacionada com proliferativa
BRCA1 /2
os riscos de câncer, (i) as mulheres com cancro do ovário, em geral, deve demonstrar uma maior prevalência de
baixo FMR1
alelos do que tem sido relatado em populações livres de câncer; e (ii)
/2
pacientes com câncer ovariano -positivas BRCA1 deve demonstrar mais
baixo FMR1
alelos do que
BRCA1
pacientes /2-negativos.
materiais e Métodos
a população do estudo envolveu materiais genéticos de 86 pacientes com câncer ovariano, para quem criopreservadas amostras de DNA foram armazenadas a -80 ° C na Universidade de British Columbia, Vancouver, Canadá.
aprovações IRB e ‘espécimes origem
acordos de transferência de material foram executados entre a Universidade de British Columbia e do Centro de Reprodução Humana (CHR), em Nova York, e as aprovações para os estudos de ambos os institucionais Review Boards (Universidade de British Columbia, Vancouver, Canadá, e o Centro de Reprodução Humana, New York, NY) foram obtidas separadamente, incluindo renúncias de ambos os CEPs para obter consentimentos informados individuais de pacientes que eram a fonte dos materiais genéticos investigados porque as amostras foram codificadas, antes os espécimes foram enviados durante a noite em gelo seco a partir de Vancouver para Nova York. Cada amostra continha pelo menos 100 ng de DNA em 5 a 10 volumes Ul.
Illumina seqüenciamento do CCGn
A sequência intrônica flanqueando exônico e limitado de
BRCA1
/2 era determinada a partir gDNA derivado do sangue periférico após amplificação usando a tecnologia Raindance e Illumina seqüenciamento. As sequências resultantes foram alinhados à referência genoma humano hg19 usando BWA (ambos ALN e algoritmos bwasw), e montado com abismo. chamada variante foi realizada utilizando o mpileup samtools (abismo, bwasw e ALN) e pacotes Pindel (apenas ALN). variantes identificadas foram apresentadas por relatório ao CGL. CGL: variantes apresentadas foram interpretados e anotada usando veículos pesados nomenclatura, utilizando sequências de referência NM_007294 para
BRCA1
e NM_000059 para
BRCA2
. Em conformidade com a convenção de veículos pesados de mercadorias, a numeração começa na ADNc A do codão de iniciação (ATG). Sequências de regiões de baixa cobertura e de categoria 1 e 2 de mutação variantes ACMG foram confirmadas por seqüenciamento Sanger. Este teste foi desenvolvido e as suas características de desempenho, determinados pelo Centro de Clínica de Diagnóstico Genomics e mais validados no Laboratório de Genética do Câncer (AACR).
MLPA
A presença ou ausência de diferenças no número de cópias em
BRCA1
/2 genes ou partes do mesmo, foram determinados através Multiplex Ligation-dependente Probe Amplification (MLPA) de acordo com o protocolo do fabricante (P002-C1, P090-A3, MRC-Holland, Amsterdam). A análise dos produtos de amplificação resultantes foi realizada usando um ABI 3730 DNA Analyzer e software de análise associado. inserções de grande escala e supressões que se encontram fora das regiões avaliadas pelas sondas MLPA individuais não são detectáveis por este método. variantes genéticas situadas dentro sítios de ligação da sonda indivíduo pode levar a resultados falsos positivos MLPA. deleções individuais são confirmadas de forma independente.
BRCA1
sequência de referência: NM_007294.
sequência BRCA2
referência NM_000059.
Este teste foi desenvolvido e suas características de desempenho determinado pelo MRC-Holland (Amsterdam). Além disso, este kit de teste é identificado como “para fins de pesquisa somente.”
As amostras foram inicialmente fornecida anónimos com códigos de identificação. Uma vez que
FMR1
resultados dos testes foram obtidos, informações clínicas no que diz respeito a cada amostra foi encaminhada a partir de Vancouver para Nova York, que incluiu
BRCA1
e
BRCA2
status, tipo de malignidade ovariana e estágio da doença
.
Uma vez que os espécimes foram recebidos em Nova York, eles foram imediatamente armazenadas a -80 ° C até serem analisadas pelo ensaio comercial para CGG
n do
FMR1
gene (LabCorp, Burlington, Carolina do Norte), tal como anteriormente relatado [3]. Em suma, não houve resultados interpretáveis foram obtidos em 6/86 amostras apresentadas, deixando 80 pacientes com câncer ovariano no estudo para análise. CGG
n foi relatado para ambos os alelos. mutações individuais foram descritos como anteriormente, com base numa escala normal CGG
N de 26-34. Alelos abaixo CGG
n = 26 foram, portanto, consideradas
baixo
[3]. Mulheres com ambos os alelos no intervalo normal são considerados normais (
norma
); aqueles com um alelo no normal e um intervalo normal fora são heterozigotos (
het
) e aqueles com ambos os alelos fora intervalo normal são homozigotos (
hom
). Genótipos são, então, ainda mais sub-dividida em sub-genótipos com base em
baixo
ou
alta
(CGG
n 34). Alelos
Em seguida, estabeleceu a prevalência de
baixo FMR1
alelos para todo o grupo de cancro do ovário e comparou-o para controlar as populações sem malignidades conhecidas, previamente relatados na literatura. Em uma segunda análise, em seguida, compararam a prevalência de
baixo FMR1
alelos em pacientes com câncer ovariano, com ou sem
BRCA1
/2 mutações. E, além disso, repetiu a análise apenas para funcionalmente oncogênico
BRCA1 Twitter /2 mutações.
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o IBM SPSS versão estatísticas 21. As variáveis contínuas foram expressas meio ± desvio padrão. As variáveis categóricas foram expressas como contagens (porcentagem). Os resultados foram cross-tabulados e teste de Qui-quadrado foi utilizado para comparar diferentes distribuições.
resultados
Satisfatório
FMR1
resultados foram obtidos a partir de 80/86 amostras. A tabela 1 resume as características dos pacientes para estes 80 pacientes.
Figuras 1a (inferior
FMR1
alelo) e 1b (maior alelo) demonstrar a CGG
n distribuição para todo o paciente coorte (significa 27,45 ± 3,62 e 31,59 ± 4,14 CGGs, respectivamente).
Usando observado anteriormente abreviaturas para normal (
norma
), heterozigotos (
het
) e homozigoto (
hom
) alelos, as Figuras 1a e b, assim, demonstrar principalmente
norma
genótipos, e mais
het-norm /baixa
que
het -norm /Tablet altas sub-genótipos.
A maioria dos tumores ovarianos (60/80, 75,0%) foram os tumores serosos de alto grau (Tabela 1). Os restantes, a fim foram células claras (9/80, 11,3%), endometrióide (6/80, 7,5%) e tumores serosos classe baixa (5/80, 6,3%). Estes tipos de tumor apareceu nominalmente diferente na distribuição de
FMR1
genótipos /sub-genótipos (2 Figuras), mas observaram diferenças não atingiram significância estatística (Pearson Qui-quadrado 6,872; df 9, P = 0,65, NS) .
Entre 80 pacientes com câncer para os quais
FMR1
dados estavam disponíveis, apenas 27 (33,8%) foram
BRCA
-positivo, 21 portadores de
BRCA1
e 6 do
BRCA2
mutações. No entanto, entre
BRCA1 Twitter /2 mutações registadas entre os pacientes do grupo de estudo, apenas foram consideradas 15/80 (18,8%) funcionalmente oncogênico.
FMR1
dados serão, portanto, ser apresentadas separadamente para todo
BRCA1
/População 2 e só funcionalmente oncogênico
BRCA1
/2 mutações.
Tabela 2 apresenta a prevalência de
baixo FMR1
alelos na população de cancro do ovário deste estudo, em comparação com a prevalência relatada na literatura para outras populações.
a tabela demonstra de dados para todos
transportadoras BRCA1
/2 mutação, se funcionalmente oncogénico ou não. Neste grupo de pacientes com câncer ovariano a prevalência de
baixo FMR1
alelos foi realmente nominalmente maior em
BRCA1
/2-
negativo
(18/57, 31,6%) do que
BRCA1
pacientes /2-positivos de câncer de ovário (5/23, 21,7%; P = 0,43)., embora a diferença não atingiu significância estatística
Quando a mesma análise foi repetida por apenas 15 funcionalmente oncogênico
BRCA1
/2 mutações, os resultados foram muito semelhantes, 2/15 (13,3%)
baixos FMR1
alelos em
BRCA1
/2 mutação transportadoras e 21 /65 (32,3%) em pacientes com câncer de ovário sem
BRCA1
/2 mutações (P = 0,21).
ambas as análises, portanto, demonstrar que a presença combinada de
BRCA1
/2 mutações e
baixo FMR1
alelos realmente parece ser menos comumente associado com câncer de ovário do que ausência de ambas as mutações no mesmo paciente.
Como o quadro demonstra ainda mais, a não populações de pacientes de câncer nos Estados Unidos (controles para o estudo austríaco) [1] e Itália [14] demonstraram uma baixa prevalência relativa de
baixo FMR1
alelos na faixa 20,5-23,1%, enquanto os controles israelenses foram notificados para demonstrar tanto a 31,5%
baixos FMR1
alelos. Em contraste, mesmo excluindo a prevalência de 78,8% de
baixo FMR1
alelos no estudo austríaco (provavelmente ainda subnotificados desde rara
hom
pacientes não foram sub-divididos em estudo, portanto, não incluindo
hom-alta /baixa
e
HOM-baixo /pacientes de baixo
), o holandês [12] relatou prevalência de 35,0% e os italianos [14] uma prevalência de 32,6% de
baixo FMR1
alelos. Somente o estudo de Israel [13], portanto, como aqui relatado dados de câncer de ovário, relatou uma imagem realmente invertido de mais
baixo FMR1
alelos em
BRCA1
/2-negativo do que
BRCA1 mulheres em /2-positivos. Este estudo, no entanto, foi restrito a apenas 3 mutações fundador Ashkenazi predominantes para as populações judias asquenazes, no
BRCA1
185delAG, 5382insC e 617delT em
BRCA2
.
Anteriormente informou que austríaca [1] e italiano [14] estudos não se sobrepõem em nenhum
BRCA1 Twitter /2 mutações [15]. Como observado acima, o estudo israelense foi restrita a três
BRCA1 Twitter /2 mutações fundadores, predominantemente encontrados somente em populações de judeus Ashkenazi. [13], bem como o estudo holandês não relatou
BRCA1
/2 mutações em sua população de estudo [12], embora outros relataram diferenças regionais muito significativas em
BRCA1 Twitter /2 mutações mesmo dentro desta país relativamente pequeno [17]. O indivíduo
BRCA1
/2 mutações no aqui relatados pacientes com câncer ovariano são relatados na Tabela 3, e também demonstrou nenhuma sobreposição significativa, quer com estudos austríacos e italianos.
Discussão
Nós, neste estudo investigou em mulheres com várias formas de câncer de ovário se a presença de
BRCA1
/2 mutações resultaram em enriquecimento da
baixos FMR1
mutações, o que sugere interação entre estes dois genes, no estabelecimento de risco oncogênico. Nós, no entanto, não foram capazes de detectar qualquer diferença na distribuição de
baixo FMR1
alelos em comparação com distribuições relatados em populações inférteis normais sem malignidades conhecidas [1], [12] – [14], nem fomos capazes para demonstrar um aumento relativo no
baixos FMR1
alelos em
BRCA1
/2 transportadores com câncer de ovário em comparação com pacientes com câncer ovariano que não eram
BRCA1
/2 mutação transportadoras.
na verdade, este estudo realmente demonstrou o contrário, uma prevalência-faixa normal de
baixo FMR1
alelos em
BRCA1 /2
pacientes com câncer ovariano portadores da mutação, mas uma tendência para maior prevalência em pacientes com câncer ovariano que não eram
BRCA1 Twitter /2 transportadores. Curiosamente, um resultado semelhante foi relatado no estudo israelense [13], em que
BRCA1
/2 mutação transportadoras, a grande maioria deles já diagnosticadas com câncer de mama, demonstrou apenas em 24,8%
baixo FMR1
alelos, enquanto que os controlos aleatórios demonstrou
baixo FMR1
alelos em 31,5% das mulheres.
por que aqui relatados pacientes com câncer ovariano sem
BRCA1 Twitter /2 mutações e controles israelenses presente com uma prevalência tão extraordinariamente alto e aparentemente elevada sobre as populações médias, de
baixo FMR1
alelos não é clara. Numa grande maioria,
baixo FMR1
alelos representam /baixo FMR1
sub-genótipos
het-norma. Em uma pequena minoria eles também podem representar tanto
hom-alta /baixa
ou
/baixa
sub-genótipos HOM-baixa. . Combinados, baixos alelos raramente representam mais de cerca de 25% de uma população feminina inférteis [3]
Aqui relataram resultados, no entanto, não oferecem algumas respostas potencialmente importantes: Eles fazem as hipóteses cada vez mais improvável que (i) todos
BRCA1
/2 mutações em seres humanos são, em graus significativos embrião-letal; (Ii)
baixo FMR1
embriões alelos de resgate de
BRCA
-lethality e (iii) o
gene FMR1
oferece uma solução final para o “
BRCA
paradoxo. “
considerando que centenas de
/2
mutações BRCA1 têm sido relatados, entre os quais apenas alguns são funcionalmente associado com aumento do risco de câncer, mesmo considerando os resultados do estudo aqui apresentados, um, no entanto, , ainda não pode impedir que o sugerido anteriormente interação hipotética entre
BRCA1
/2 e
FMR1
genes, da mesma forma, só pode ser restrito a selecionada
BRCA1
/2 mutações.
Tal explicação sugere que o estudo austríaco, que tão fortemente sugerido um processo de seleção embrionária para
baixos FMR1
alelos, desproporcionalmente refletiu uma seletiva de embriões letal
BRCA1
/2 população, favorecendo a interação com o gene
FMR1
. Caso contrário, este estudo de pacientes austríaco teria de ser considerado uma coincidência estatística, embora realizado em forma cega, com todo
BRCA Comprar e
FMR1
ensaios realizados na Áustria por laboratórios genéticos bem estabelecidos em académica centers, enquanto a análise estatística dos dados do ensaio foi, de forma independente, realizada em os EUA [1].
enquanto aqui relatado estudo, portanto, diminui ainda mais a probabilidade de que o
BRCA
e
FMR1
genes interagem em seus efeitos sobre a sobrevivência embrionária e risco oncogênico, o estudo não exclui a possibilidade de que selecionou mutações oncogênicas embrio-letais de
BRCA1 /2
, na verdade, são resgatados por
baixo FMR1
alelos
.
neste contexto, é interessante notar que uma variedade de estudos de associação do genoma de
/2
portadores da mutação BRCA1 recentemente identificado alguns loci genéticos, que afetam
BRCA1
/2-associados riscos de câncer de mama e de cancro do ovário [19] – [21]. O pensamento de que mutações específicas do gene
FMR1
pode, seletivamente, afetam
BRCA1
/2, portanto, é concebível.
BRCA
é geralmente considerado um gene de reparação genética, que, quando mutado, entre outros efeitos negativos, pode também afectar a inactivação do cromossoma X [22]. activação enviesada em mulheres com cancro da mama e cancro do ovário, pelo menos em parte, tem sido atribuída a
BRCA1
e, em menor extensão
BRCA2
mutações [23].
One também é possível ainda a hipótese sobre os potenciais efeitos bi-direcional destes dois genes uns sobre os outros. Por exemplo, alguns
BRCA1
/2 mutações podem afetar o
FMR1
gene, localizado no Xq27.3, através de inativação do cromossomo X e metilação de
FMR1
. O
FMR1
gene, por sua vez, poderia resgatar, como hipótese anteriormente [1], embrião selecionado letais
BRCA1
/2 mutações. Tais efeitos interactivos entre os dois genes, naturalmente, resultar em muito mais complexos fenótipos clínicos. Estudos como este ou estudos previamente relatados por outros [12] – [14]. Portanto, provavelmente não seria capaz de descobrir tais interações entre os dois genes
O
FMR1
interação como explicação do “
BRCA
paradoxo”, portanto, parece cada vez mais improvável, mas ainda não pode ser completamente excluída.
Este estudo, pela primeira vez investigou o alegado
BRCA1 /2
interação com
baixo FMR1
mutações em um modelo de cancro do ovário. Todos os estudos anteriores foram realizados em pacientes com câncer de mama. O uso de outro
BRCA1 /2
associada modelo de câncer, ea bastante grande número de amostras de pacientes disponíveis representam os pontos fortes deste estudo. Um tanto de um ponto fraco reside na ausência de dados raciais em pacientes investigados desde
FMR1
prevalência de mutação em um grau é racialmente definido [24]. lei de Ontário, no entanto, não permite a manutenção de tais dados, em associação com estudos genéticos.
Reconhecimentos
A ajuda logística na coordenação do transporte de espécimes e de informações entre os dois centros em Nova York e Vancouver por Ying Ng em Vancouver é apreciado.