Abstract

Fundo

metilação do DNA aberrante desempenha um papel importante na carcinogênese. No entanto, o significado funcional de hipermetilação todo o genoma e hipometilação de promotores de genes na carcinogênese atualmente permanecem obscuros.

principais conclusões

Com base em dados de metilação do genoma para cinco tipos de câncer, mostramos que genes com hipermetilação do promotor foram altamente consistentes em função através de diferentes tipos de câncer, e por isso foram genes com hipometilação do promotor. Funções relacionadas com os “processos de desenvolvimento” e “regulação da biologia processos” foram significativamente enriquecida com genes hypermethylated mas foram esgotados de genes hypomethylated. Em contraste, as funções relacionadas com “morte celular” e “resposta a estímulos”, incluindo a resposta imune e inflamatória, foram associados com um enriquecimento de genes hypomethylated e esgotamento dos genes hypermethylated. Observamos também que algumas famílias de citocinas secretadas por células do sistema imunológico, tais como citocinas e quimiocinas da família IL10, tendiam a ser hypomethylated em vários tipos de câncer. Estes resultados fornecem novas pistas para a compreensão dos papéis funcionais distintas de hipermetilação todo o genoma e hipometilação de promotores de genes na carcinogênese.

Conclusões

Genes com hipermetilação do promotor e hipometilação são altamente consistente em função de toda a diferentes tipos de cancro, respectivamente, mas estes dois grupos de genes tendem a ser enriquecida em diferentes funções associadas com o cancro. Especialmente, nós especulamos que hipometilação de promotores de genes podem desempenhar papéis na indução de distúrbios da imunidade e inflamação em condições pré-cancerosas, o que pode fornecer dicas para melhorar a terapia epigenética e imunoterapia de câncer

Citation:. Shen X, Z Ele, Li H, Yao C, Zhang Y, ele G, et al. (2012) padrões funcionais distintos de Gene Promotor hipometilação e Hipermetilação em Câncer genomas. PLoS ONE 7 (9): e44822. doi: 10.1371 /journal.pone.0044822

editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Estados Unidos da América

Recebido: 01 de março de 2012; Aceito: 14 de agosto de 2012; Publicação: 07 de setembro de 2012

Direitos de autor: © Shen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pelo National Science Foundation Natural da China (30970668, 31100901, 81071646 e 91029717), Excelente Fundação da Juventude da Província de Heilongjiang (JC200808): https://www.nsfc.gov.cn/and http: //jj .hljkj.cn /. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

hipermetilação DNA and play hipometilação papéis importantes na iniciação, progressão e metástase do câncer [1], [2]. Acredita-se geralmente que a hipermetilação do ADN e hipometilação são processos independentes, geridas por diferentes mecanismos, e que parecem desempenhar papéis distintos na progressão tumoral [3], [4]. Especificamente, a hipermetilação do ADN em genomas de cancro normalmente ocorre nas regiões promotoras de genes supressores de tumor, o que pode resultar no silenciamento de genes supressores de tumor [5]. Em contraste, a hipometilação do ADN frequentemente alvos repetições de ADN, que possam induzir instabilidade e mutação acontecimentos genómicos em genomas de cancro [6], [7], [8], [9]. Há evidências de que a hipometilação do promotor de alguns genes pode ser associada com o desenvolvimento de cancro através da regulação da actividade de genes [10], e que a hipometilação do promotor de genes específicas relacionadas com a imunidade pode promover a carcinogénese [11], [12]. Por exemplo, a hipometilação do promotor da citocina

IL-10

pode ativar a sua expressão para inibir a geração da resposta imune no câncer de mama [11], eo hipometilação promotor de

SPAN-Xb

, um antigénio imunogénico, pode induzir uma resposta de células B de novo em células de mieloma [12]. No entanto, o significado biológico da hipometilação promotor no câncer ainda é mal compreendida [13].

Neste trabalho, nós exploramos os papéis distintos de genes com hipermetilação do promotor e hipometilação em câncer (doravante referida como hypermethylated e hypomethylated genes para simplificar) usando os perfis de metilação do promotor de cinco tipos de câncer. Em primeiro lugar, foi avaliada a consistência das funções enriquecidas com genes hypermethylated (ou hypomethylated) em diferentes tipos de câncer. Então, identificamos específicos de hipermetilação (ou específicos de hipometilação) funções significativamente enriquecida com genes hypermethylated (ou genes hypomethylated) e significativamente empobrecido de genes hypomethylated (ou genes hypermethylated). Finalmente, discutimos possíveis ligações entre genes hypomethylated em câncer e distúrbios de resposta imunes e inflamatórias em condições pré-cancerosas.

Materiais e Métodos

A metilação de dados

Os conjuntos de dados promotor metilação para cinco tipos de cancro foram extraídos a partir da expressão genética Omnibus (GEO) e The Cancer Genome Atlas (TCGA) do banco de dados (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga), como descrito na Tabela 1. Para cada conjunto de dados, o dados foram obtidos a partir de amostras emparelhadas de tumor e tecidos normais adjacentes do mesmo local do órgão, e a percentagem de células de tumor em cada amostra de tumor de TCGA foi superior a 70% [14]. Os detalhes sobre a preparação de tecidos pode ser encontrada no documento TCGA (https://rcb.cancer.gov/rcb-internet/appl/rfp/07013/SOWAttachmentNo3-BCR-3-10.pdf). Para evitar um efeito lote potencial [15], foi selecionado o lote com o maior tamanho da amostra para cada tipo de câncer para análise. Todos os dados foram coletados com a plataforma Illumina HumanMethylation27, que detectou o valor de metilação de CpG 27578 loci localizado dentro das regiões promotoras proximais dos locais de início da transcrição de 14495 genes.

Foram utilizados dados LEVEL_1 com intensidade de sinal metilado (M) e a intensidade do sinal não metilado (U). O nível de metilação (beta-valor) para cada locus CpG foi calculada pela max (H, 0) /(