Abstract
Fundo
MDM2 é um importante regulador negativo da p53, e um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) no
MDM2 e região promotora SNP309 tem demonstrado estar associado a um
expressão aumentada de MDM2
e uma idade significativamente mais cedo do aparecimento de vários tumores, incluindo o cancro gástrico. Vários estudos foram publicados para avaliar a associação entre SNP309 eo risco de câncer gástrico. No entanto, os resultados permanecem em conflito, em vez de conclusivo.
Objectivo
O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre o
MDM2
SNP309 polimorfismo eo risco de gástrico.
Métodos
Foi realizada uma meta-análise para investigar essa relação. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a força da associação. As RUP reunidas foram realizadas para o modelo codominante, modelo dominante, e modelo recessivo, respectivamente.
Resultados
Foram identificados cinco estudos de caso-controle publicados, incluindo 1.621 casos de câncer gástrico e 2.639 controles. Descobrimos que o
MDM2
polimorfismo SNP309 foi associado com um risco significativamente aumentado de risco de câncer gástrico, quando todos os estudos foram agrupados em meta-análise (GG contra TT, OR = 1,54; IC95% = 1,04-2,29 e GG contra GT /TT, OR = 1,49, IC 95% = 1,30-1,72). Além disso, o teste de Egger não mostram qualquer evidência de viés de publicação (
P
= 0,799 para GG contra TT).
Conclusão
Os nossos resultados sugerem que o
MDM2 polimorfismo
SNP309 pode ser um fator de baixa penetrante risco para o desenvolvimento de câncer gástrico
Citation:. Ma Y, Bian J, Cao H (2013)
MDM2
SNP309 rs2279744 polimorfismo e gástrica Risco de Câncer: uma meta-análise. PLoS ONE 8 (2): e56918. doi: 10.1371 /journal.pone.0056918
editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japão
Recebido: 14 de novembro de 2012; Aceito: 15 de janeiro de 2013; Publicação: 25 de fevereiro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Ma et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm financiamento ou apoio ao relatório
Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer gástrico é o quarto câncer mais comumente diagnosticado e a segunda principal causa de morte por cancro em todo o mundo [1]. Como outras doenças complexas, câncer gástrico é uma característica complexa causada por fatores genéticos e ambientais [2]. Um grande número de estudos epidemiológicos confirmaram os efeitos do baixo consumo de frutas e vegetais frescos, o alto consumo de salgados alimentos, tabagismo e
Helicobacter pylori
(
H. Pylori
) infecção na o desenvolvimento de cancro gástrico [3]. Além de fatores exógenos acima, polimorfismos genéticos nos processos de desintoxicação cancerígena, proteção antioxidante, reparo de DNA e proliferação celular também são cruciais para o desenvolvimento de câncer gástrico [4], [5]. O p53 supressor de tumores é um mediador principal de muitas funções celulares, incluindo o ciclo celular, a apoptose, a inibição da angiogénese e a senescência celular [6]. Mutações somáticas que inactivam o gene p53 têm sido encontrados em, pelo menos, metade de todos os tumores sólidos humanos, destacando um papel importante da proteína p53 na carcinogénese [7]. MDM2 é um regulador negativo crucial de p53 através de vários mecanismos. MDM2 se liga directamente à p53, resultando na inibição da actividade de transactivação da p53 [8]. MDM2 também atua como um ligase proteína ubiquitina e controles p53, orientando-o para a degradação proteossómica [9]
Um polimorfismo de nucleotídeo único no
MDM2
promotor, SNP309 T . G (rs2279744), foi identificado [10], e tem como resultado uma sobre-expressão de
MDM2
ARN e proteína. Foi ainda demonstrado que o nível elevado de
MDM2
foi mediada por e dependentes de factor de transcrição Sp1. Curiosamente, a amplificação de
sozinho MDM2
pode melhorar a tumorigénese [11], levantando a possibilidade de que o alelo G de SNP309 pode representar uma predisposição cancro alelo no seu próprio direito.
Recentemente, um número de estudos têm relatado o papel da
MDM2
polimorfismo SNP309 no risco de câncer gástrico, mas os resultados não são conclusivos, parcialmente por causa do pequeno efeito possível do polimorfismo em câncer gástrico e do tamanho relativamente pequeno em cada um dos estudos publicados . Por isso, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis para estimar o risco de câncer gástrico geral do
MDM2
polimorfismo SNP309, bem como quantificar a heterogeneidade entre estudo e vícios potenciais.
Materiais e Métodos
Identificação e elegibilidade dos estudos relevantes
Foram pesquisados na literatura eletrônica PubMed e Embase para todos os artigos relevantes (a última actualização busca era 10 de agosto de 2012, usando a busca termos “
MDM
2″, “polimorfismo” e “câncer gástrico”). A pesquisa foi limitada a trabalhos de língua Inglês. Estudos adicionais foram identificados por uma revista manual das referências de estudos originais. Dos estudos com os mesmos ou sobrepostas dados publicados pelos mesmos pesquisadores, foram selecionados os mais recentes com o maior número de assuntos. Estudos incluídos em nossa meta-análise tem que seguir os seguintes critérios: (a) avaliação da
MDM2
SNP309 polimorfismo eo risco de câncer gástrico, (b) usar um desenho de caso-controle, e (c) tem disponível genótipo frequências para os doentes e as populações de controlo.
os dados de extração
Dois pesquisadores extraíram independentemente os dados e chegaram a um consenso em todos os itens. Para cada estudo, foram considerados os seguintes dados: nome do autor, ano de publicação, país do estudo, etnia e números de casos e controles genotipados. Diferentes descidas étnicos foram classificados como europeus e asiáticos.
Análise Estatística
odds bruto ratios (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC) foram usadas para avaliar a força de associação entre o
MDM2
SNP309 polimorfismo eo risco de câncer gástrico. As RUP reunidas foram realizadas para o modelo codominante (GG contra TT, GT contra TT), modelo dominante (GG /GT contra TT), e modelo recessivo (GG vs. GT /TT), respectivamente. Tendo em consideração a possibilidade de heterogeneidade entre os estudos, um teste estatístico para heterogeneidade foi realizada com base na estatística Q [12]. Se o
P Art 0,05 do Q-teste que indica uma falta de heterogeneidade entre os estudos, o resumo ou a estimativa de cada estudo foi calculado pelo modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel). Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird). As análises de sensibilidade foram realizados para avaliar a estabilidade dos resultados, a saber, um estudo único na meta-análise foi eliminada de cada vez de modo a reflectir a influência dos dados individuais definidos para o OU reunidas. parcelas funil e teste de regressão linear de Egger foram usadas para fornecer o diagnóstico do potencial viés de publicação. Todas as análises foram realizadas com o software Stata (versão 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), utilizando dois lados
P valores
Resultados
Características de Estudos
Havia 47 trabalhos publicados relevantes para os termos de pesquisa (Fig. 1). Através da etapa de triagem do título, 37 dessas literaturas foram excluídos (7 não estavam em câncer gástrico, 2 eram avaliações e 28 não eram polimorfismos). Resumos de 10 documentos foram revistos e mais três estudos foram excluídos, deixando sete estudos para a revisão publicação integral. Destes, dois artigos foram excluídos (um era revisão, e não foi o estudo de caso-controle). Um total de cinco estudos elegíveis envolvendo 1.621 casos e 2.639 controles foram incluídos nas análises combinadas [13], [14], [15], [16], [17]. As características dos estudos elegíveis são resumidos na Tabela 1. Estes cinco estudos eram todos descendentes asiáticos. cancros gástricos foram confirmados histologicamente ou patologicamente na maioria dos estudos. Um ensaio de polimorfismo de fragmentos de reacção em cadeia da polimerase restrição clássico foi realizado em todos os estudos. A distribuição dos genótipos nos controles de cada estudo estava de acordo com Hardy-Weinberg, exceto por um estudo [13].
Principais resultados
Como mostrado na tabela 2, a variante GG homozigoto foi associado com um aumento significativo do risco de cancro gástrico, em comparação com o tipo selvagem homozigoto TT (OR = 1,54, IC 95% = 1,04-2,29, Fig. 2). Além disso, o
MDM2
polimorfismo SNP309 foi associada a um aumento significativo do risco de câncer gástrico no modelo recessivo (GG contra GT /TT, OR = 1,49, 95% CI = 1,30-1,72), mas não no modelo dominante (GG /GT contra TT, OR = 1,18, IC 95% = 0,84-1,65).
os quadrados e linhas horizontais correspondem ao CI específico do estudo OR e 95%. A área dos quadrados reflecte o peso específico do estudo (inverso da variância). O diamante representa o resumo OR e IC 95%.
heterogeneidade e análises de sensibilidade
heterogeneidade significativa entre os estudos foi observado nas comparações globais, exceto para o modelo recessivo (
P
heterogeneidade = 0,073 para GG contra GT /TT). análise de influência foi realizada para avaliar a influência de cada estudo individual no pool ou por remoção sequencial de estudos individuais. Os resultados sugeriram que nenhum estudo individual afetar significativamente as RUP em pool (Fig. 3).
Esta figura mostra a influência de estudos individuais sobre o resumo OR. O eixo vertical meio indica a OR em geral e os dois eixos verticais indicam o pool ou quando o estudo esquerda é omitido neste meta-análise. As duas extremidades das linhas pontilhadas representam o IC 95%.
O viés de publicação
plot funil de Begg e teste de Egger foram realizados para avaliar o viés de publicação de literaturas. As formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia em todos os modelos de comparação. Em seguida, o teste de Egger foi usado para fornecer evidência estatística de simetria gráfico de funil. Os resultados ainda não mostram qualquer evidência de viés de publicação (t = -0,28,
P
= 0,799 para GG contra TT, Fig. 4).
Cada ponto representa um estudo separado com o associação indicada. Log [ou], logaritmo natural de odds ratio. linha horizontal, a média de tamanho do efeito.
Discussão
O estudo prévio tem resultados conflitantes sobre a associação entre o
MDM Página 2 SNP309 polimorfismo eo risco de câncer gástrico , que pode ser influenciado pelo tamanho da amostra relativamente pequena e fundo genético diferente. Ohmiya et ai. [13] e Yang et al. [14] relatou que indivíduos com variante G alelo na
MDM2
polimorfismo SNP309 tiveram um risco aumentado de câncer gástrico. Dados os papéis importantes de MDM2 na regulação de p53, é biologicamente plausível que
MDM2
polimorfismo pode modular o risco de câncer gástrico. O
MDM2
polimorfismo SNP309 aumenta a afinidade do SP1 para o
promotor MDM2
e faz com que a sobre-expressão de
MDM2
. Por conseguinte, as linhas celulares com os genótipos GG e TG SNP309 expressaram níveis mais elevados de
MDM2 do que aqueles com os genótipos TT [10]. No entanto, Cho et al. indicou que não houve associação entre o
MDM2
SNP309 polimorfismo e gástrica o risco de câncer [15]. Meta-análise é um método poderoso para resolver constatação inconsistente com um número relativamente grande de assuntos. A fim de resolver este conflito, foi realizada uma meta-análise de cinco estudos envolvendo 1.621 casos e 2.639 controles para obter uma estimativa mais precisa da associação. Nossos resultados sugerem que o
MDM2
polimorfismo SNP309 está associada a um aumento significativo do risco de câncer gástrico.
Algumas limitações deste meta-análise deve ser abordada. Em primeiro lugar, erros de classificação sobre o estado da doença e os genótipos podem influenciar os resultados, porque os casos em vários estudos não foram confirmados pela patologia ou outro método padrão-ouro, eo controle da genotipagem de qualidade também não foi bem documentada em alguns estudos. Em segundo lugar, o viés de seleção pode ter desempenhado um papel porque a distribuição dos genótipos desse polimorfismo entre os indivíduos do grupo controle desviado do equilíbrio de Hardy-Weinberg em um estudo [13], e todos os controles eram do hospital, que podem não ser representativos da população em geral . Em terceiro lugar, nossos resultados foram baseados em estimativas não ajustadas, enquanto que uma análise mais precisa deve ser realizada se estavam disponíveis dados individuais, o que permitiria para o ajuste por outros co-variantes, incluindo fatores ambientais e de estilo de vida outra
.
apesar destes, a nossa meta-análise também teve algumas vantagens. Em primeiro lugar, embora o número de estudos envolvidos na meta-análise foi relativamente pequena, o número de casos e controlos totais foram substanciais, o que aumentou significativamente o poder estatístico das análises. Em segundo lugar, a qualidade dos estudos de caso-controle incluídos na meta-análise atual foi satisfatório e se encontrou com o nosso critério de inclusão. Em terceiro lugar, nós não detectar qualquer viés de publicação, indicando que todo o resultado em pool deve ser imparcial.
Em resumo, esta meta-análise forneceu evidências da associação entre o
MDM2
SNP309 polimorfismo e câncer gástrico risco, suportando a hipótese de que o polimorfismo SNP309 pode ser um marcador de susceptibilidade de baixo penetrância do cancro gástrico. No entanto, grandes estudos de amostras são necessários para validar os nossos resultados. Além disso, mais interações gene-gene e gene-ambiente também deve ser considerada na análise futura, o que deve levar a uma melhor compreensão e abrangente da associação entre o
MDM2
polimorfismo SNP309 eo risco de câncer gástrico.