Abstract

Fundo

As metástases à distância ou recorrência local após a ressecção do tumor primário continuam a ser um grande problema clínico. A técnica anestésica usada em cirurgia oncológica é sugerido para influenciar o processo metastático. Enquanto se aguardam os resultados do curso ensaios clínicos randomizados (ECR), analisamos as evidências sobre a influência de drogas anestésicas em metástase de tumor experimental em estudos com animais.

Métodos

PubMed e Embase foram pesquisados até 21 de Abril

st, 2015. os estudos foram incluídos na revisão sistemática quando 1) avaliaram o efeito de um anestésico utilizado na prática clínica sobre o número ou a incidência de metástases em modelos animais com câncer experimental, 2) incluiu uma grupo controle adequado, e 3) apresentaram dados únicos.

Resultados

20 estudos preencheram os critérios de inclusão (publicados entre 1958-2010). Os dados sobre o número de metástases pode ser recuperado a partir de 17 estudos. Estes estudos descritos 41 comparações independentes, 33 dos quais poderiam ser incluídos na meta-análise (MA). A incidência de metástases foi estudada em 3 papéis exclusivos. A partir destes 3 papéis, os dados sobre 7 comparações independentes podem ser extraídos e incluídos no MA. anestésicos locais localmente administrados parecem diminuir o número de metástases (SMD -6,15 [-8,42; -3,88]), enquanto que os anestésicos gerais (RD: 0,136 [0,045, 0,226]) e, mais especificamente volátil anestésicos (SMD 0,54 [0,24; 0,84 ]), parecem aumentar o número e risco de metástases em modelos animais para o câncer.

Conclusões

Anestésicos influenciar o número ea incidência de metástases em modelos experimentais de câncer. Embora a pesquisa experimental mais alta qualidade é necessário, com base nas evidências disponíveis a partir de estudos com animais, não há nenhuma indicação para sugerir que os anestésicos locais administrados localmente são prejudiciais durante a cirurgia em doentes com cancro. Os anestésicos voláteis, no entanto, pode aumentar a metástase em modelos animais e ensaios clínicos que investigam o efeito possivelmente prejudicial deve receber prioridade. Os resultados de nossa revisão sistemática dos estudos em animais são amplamente consistentes com os relatórios clínicos que técnica anestésica parece afetar o processo de metástase de tumor

Citation:. Hooijmans CR, Geessink FJ, Ritskes-Hoitinga M, Scheffer GJ (2016 ) Uma revisão sistemática da Modificando Efeito de anestésicos Drogas na metástase em modelos animais para o câncer. PLoS ONE 11 (5): e0156152. doi: 10.1371 /journal.pone.0156152

editor: Daqing Ma, Imperial College London, Chelsea Westminster Hospital, Reino Unido

Recebido: 26 de novembro de 2015; Aceito: 10 de maio de 2016; Publicado em: 26 de maio de 2016

Direitos de autor: © 2016 Hooijmans et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. Todos relevante os dados estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

financiamento:.. os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO dE iNTERESSES:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Apesar dos progressos alcançados no tratamento do cancro, metástases à distância ou recorrência local após a ressecção do tumor primário continuam a ser um grande problema clínico. Como consequência, muita pesquisa concentra-se em fatores que podem influenciar o processo metastático explorar. Alguns factores perioperatórios por exemplo, parece afectar directamente as células cancerosas, e pode também ter um impacto sobre a imunidade mediada por células. Desta forma, estes factores podem promover o complexo processo de metástase (resumidos em [1]). Um dos factores que tem sido sugerido para influenciar recidiva tumoral ou metástase, é a técnica de anestésico aplicado durante a cirurgia oncológica. Os anestésicos para inalação têm sido sugeridos para aumentar a recorrência do cancro [2], ao passo que a anestesia regional, em contraste, pode diminuir a metástase distante [3]. O efeito de anestésicos administrados por via intravenosa sobre a metástase do tumor parece variar com o tipo de droga [4]. Os mecanismos sugeridos para influenciar metástase parecem variar de acordo com a técnica de anestésico, mas geralmente influenciar neuroendócrino e respostas imunes [2]. Como consequência destes resultados, numeroso, principalmente retrospectiva, os ensaios foram realizados ao longo dos anos. No entanto, os resultados destes estudos são conflitantes, e um workshop de peritos realizada em 2014 sobre este tema [5] concluiu que as evidências a partir de estudos retrospectivos e prospectivos é insuficiente para mudar a prática atual. Isto foi reforçado pela revisão sistemática Cochrane (SR) realizada por Cakmakkaya [6] no final daquele ano.

Além do fato de que muitos estudos publicados são retrospectivos e sofrem de confusão, a maioria dos estudos investigam combinações de anestésicos e analgésicos , o que faz com que seja um desafio para isolar a contribuição de uma droga específica. ECAs de larga escala são necessários para provar um nexo de causalidade entre as técnicas anestésicas e metástase. Alguns estudos multicêntricos foram lançados [2], e enquanto se aguarda os seus resultados, podemos avaliar melhor essa possível ligação em estudos com animais, bem

Os estudos em animais pode nos fornecer informações que não podem facilmente recuperar a partir de estudos em seres humanos.: é muito mais fácil, por exemplo, para estudar o efeito de um anestésico única técnica ou fármaco num estudo animal. Além disso, é aceitável para proporcionar um tratamento com placebo para o grupo de controlo, e combinação de drogas pode ser evitada em estudos com animais. Além disso, os efeitos das técnicas anestésicas sobre a metástase do tumor pode ser investigada sem a realização de cirurgia, evitando a necessidade de anestesia geral, para ser combinado com técnicas de anestesia regional.

Uma visão geral com base em provas de estudos com animais experimentais nos forneceria com maior compreensão, como uma revisão sistemática (SR) e meta-análise (MA) de todos os estudos com animais resulta numa visão de conjunto transparente de toda a informação disponível sobre, por exemplo, a eficácia das várias técnicas anestésicas em reduzir as metástases. Além disso, pode oferecer novas informações que não estava disponível através da análise de cada estudo individualmente. Outro valor acrescentado de uma SR e MA de todos os estudos em animais é o novo conhecimento de que pode ser obtida através da avaliação da heterogeneidade entre os estudos. Por exemplo, faz sexo ou o tipo de influência anestésico a eficácia da técnica de anestésico em metástases? Por último, mas não menos importante, a SRS de estudos com animais foram anteriormente usadas para melhorar a tradução de pesquisa com animais para seres humanos [7].

precisa ser levado em consideração, no entanto, que vários modelos animais reflectem diferentes aspectos da doença, e nenhum modelo animal representa uma combinação perfeita com a situação clínica. Para informar a prática clínica o melhor possível, todas as evidências disponíveis a partir de estudos com animais necessita de uma avaliação crítica em uma revisão sistemática de estudos com animais. Heterogeneidade entre os estudos (por exemplo, variações entre as espécies, as condições ambientais e modelos animais) precisa ser explorada extensivamente, pois isso pode fornecer novas pistas (mecanicistas) para a clínica também.

Este relatório apresenta o primeiro MA SR e sobre o efeito das drogas anestésicas sobre a metástase em modelos experimentais de câncer. Este SR fornece: 1) uma visão completa e sistemática de todos os estudos realizados em animais sobre este tema; 2) visão sobre a eficácia das técnicas anestésicas em geral e em subgrupos; e 3) uma visão geral dos vários factores que modificam a eficácia em modelos experimentais de câncer.

Métodos

Esta SR investiga os efeitos do tratamento com drogas anestésicas no número de metástases ou incidência de metástases em animais com cancro experimental. Os critérios de inclusão e método de análise foram previamente especificado e documentado em um protocolo e colocar on-line no site da SYRCLE (www.syrcle.nl). Como esta avaliação foi realizada ao mesmo tempo que uma análise semelhante em nosso departamento sobre os efeitos de um tratamento com drogas analgésicas em metástase no câncer experimental [8], partes da secção Método de sobreposição.

Estratégia de busca e seleção de papel

Foram pesquisados ​​Medline através da interface PubMed e Embase para os artigos originais relativos a

os efeitos do tratamento com analgésicos e anestésicos drogas em metástase no câncer

experimental em 21 de abril

st de 2015 SYRCLEs. a fim de projetar uma estratégia de pesquisa ideal abrangente, que usamos guia passo a passo [9]. A estratégia de busca envolveu as seguintes componentes de quatro buscas: analgésicos, anestésicos, metástase e animais [10,11] (para a nossa estratégia de pesquisa completa, veja [8]). Foram aplicados nenhuma língua ou data restrições. Como foi realizada uma segunda avaliação sobre os efeitos das drogas analgésicas na metástase experimental em cancro, ao mesmo tempo, a pesquisa e as primeiras etapas do processo de selecção foram combinadas [8]. Quando necessário, trabalhos em outros idiomas além do Inglês foram traduzidos por cientistas que estavam falantes nativos dessa língua particular. listas de referências dos documentos relevantes selecionados foram rastreados por mão de novos documentos potencialmente relevantes. Não foi utilizado nenhum idioma ou dados de restrição. Os estudos foram incluídos nesta SR quando eles se conheceram todos os seguintes critérios: 1) O estudo avaliou o efeito de uma droga anestésica atualmente ou historicamente utilizado na prática clínica sobre o número ou a incidência de metástases em modelos animais com câncer experimental; 2) o estudo foi realizado em animais

in vivo

; 3) o estudo incluiu um grupo de controlo adequado; e 4) o estudo foi um trabalho completo original que apresentou dados originais. . Os estudos foram excluídos quando 1) animais foram submetidos a qualquer co-intervenção, ou 2) os animais sofridos de co-morbidades

Nós usamos precoce comentário Organizador Software (EROS; Instituto de Eficácia Clínica e Política de Saúde, Buenos Aires, Argentina ) para alocar aleatoriamente cada referência a dois revisores independentes, que rastreadas-lo para inclusão na base de seu título e resumo (CH e MB). Em caso de dúvida, foi avaliada a publicação inteira. cópias de texto completo de todas as publicações elegíveis para inclusão foram posteriormente avaliados por dois avaliadores independentes (CH e ME) e incluídos quando se encontraram os critérios de inclusão pré-especificados. O desacordo foi resolvido por discussão ou consultando um terceiro pesquisador (GJS).

características de estudo e

extração de dados

A partir dos estudos incluídos, registramos dados bibliográficos, como autores, ano de publicação, revista de publicação e linguagem. Também extraíram os dados no desenho do estudo (tipo de grupo de controlo), características de modelo animal (espécies animais, variedades, idade, peso e sexo), modelo de cancro (tipo de câncer, o número de células tumorais, a localização da injeção de células tumorais e tipo dos anestésicos usados ​​para criar modelo), características de intervenção (tipo de anestésico, a via de administração, dosagem, frequência, tempo em relação à injecção de células tumorais, a duração do tratamento) e medidas de resultados (ou o número de metástases ou incidência de metástases, região de metástases contam).

em cada uma das publicações incluídas, identificamos todas as comparações independentes do número ou incidência de metástases em animais com câncer experimental que receberam anestésico ou controle do tratamento. Foram excluídos os dados sobre os resultados relacionados, tais como número de ossos ocupados, superfície coberta com metástases ou peso de metástases. Os dados sobre o número ou a incidência de metástases foram extraídas quando os dados ou médias do grupo (média, mediana ou de incidência), desvio padrão (SD), erro padrão (SE) ou intervalos e número de animais por grupo (n) em bruto foram relatados ou poderia ser recalculado. Quando os dados de medidas de resultados estavam faltando, tentamos contatar os autores para obter informações adicionais. Quando os dados só foram apresentados graficamente, eles foram medidos utilizando software Universal Desktop Ruler (https://avpsoft.com/products/udruler/) por dois revisores independentes. Quando vários grupos experimentais foram comparados com o mesmo grupo de controle, o tamanho do grupo do grupo de controle foi corrigido para o número de comparações feitas (n /número de comparações).

Avaliação da qualidade metodológica e risco de viés

Foi utilizado o risco SYRCLE da ferramenta de polarização [12] para avaliar o risco de viés nos estudos incluídos. Dois revisores independentes avaliaram o risco de viés em cada incluída papel (SG, MS, CH, FG) No que diz respeito ao risco de viés de atrito, assumimos que não tinha havido exclusão de animais quando o número de animais por grupo mencionado no secção de materiais e métodos era idêntico ao número indicado na secção de legendas de figuras ou resultados. Um “sim” pontuação indica baixo risco de viés; um “não” pontuação indica alto risco de viés; e uma ‘?’ score indica risco desconhecido de viés.

Para superar o problema de julgar muitos itens como “risco claro de viés” porque os relatórios de detalhes experimentais em animais, métodos e materiais é muito pobre [13 ], nós adicionamos dois itens no relato: relato de qualquer medida de randomização, relatórios de qualquer medida de cegar. Para estes dois itens, um “sim” pontuação indica ‘relatou’ e um ‘não’ score indica “não declarada”.

Síntese dos dados estatísticos e análises

Os dados foram analisados ​​usando Comprehensive Meta Analysis (CMA version2.0). Para a medida do resultado “número de metástases, foi calculada a diferença média padronizada (SMD) (a média do grupo experimental menos a média do grupo de controlo dividido pela EDS conjunta dos dois grupos). Quando os dados foram apresentados como mediana e percentis, eles foram convertidos em média e desvio padrão. Para o desfecho medida incidência de metástases, foi calculada a diferença de risco (RD).

Em segundo lugar, os resultados do estudo foram descritos em uma parcela florestal. No caso de as comparações incluídas apareceu (intervalos de sobreposição de confiança, e não há subgrupos óbvios com outra direção dos efeitos) suficientes consistentes, realizamos um MA em geral. tamanhos de efeito individuais foram reunidas para obter um SMD geral e RD e intervalo de confiança de 95%. Utilizou-se o modelo de efeitos aleatórios [14], que leva em conta a precisão de estudos individuais e a variação entre os estudos e pesa cada estudo em conformidade. Quando o número de metástases foi medido em várias regiões nos mesmos animais em um estudo em particular, os dados foram agrupados para as análises globais. Por incidência de metástases foram incluídos apenas essas comparações no MA que avaliaram o pulmão (isto é consequência do uso da RD). Análises de subgrupos foram pré-definido no protocolo e colocar on-line no site da SYRCLE (www.syrcle.nl) e realizado para avaliar a influência das variáveis ​​do tamanho do efeito. Os resultados das análises de subgrupo só foram interpretadas quando subgrupos continha pelo menos 3 estudos ou um mínimo de 5 comparações. Análises de subgrupo foram planejadas para: técnica anestésica (anestesia geral, a anestesia regional ou local), tipo de anestésico (volátil, barbitúricos, cetamina, propofol, etc), espécie, sexo, região de metástase, o calendário ea duração do tratamento (uma vez, 1 , 2, 3, 4 semanas, ou mais do que 4 semanas). Esperávamos a variância para ser comparável dentro dos subgrupos; Por isso, assumimos uma variação comum entre-estudo entre os subgrupos. Para as análises de subgrupo, nós ajustamos o nosso nível de significância de acordo com o método de Bonferroni conservadora para explicar várias análises (p * Número de comparações). No entanto, as diferenças entre os subgrupos devem ser interpretados com cautela e só deve ser usado para a construção de novas hipóteses e não para tirar conclusões finais.

Nós avaliamos a possibilidade de viés de publicação (quando há mais de 10 pontos de dados), avaliando visualmente a eventual assimetria na trama funil para o número de metástases, realizando guarnição da Duval e Tweedie e análise de preenchimento e análise de regressão de Egger para efeitos de estudo pequenos. A heterogeneidade foi avaliada usando I

2.

Análise de sensibilidade

A fim de avaliar a robustez de nossas descobertas e para explicar melhor observada heterogeneidade de estudo, uma análise de sensibilidade foi realizada. O impacto de 1) uso único ou múltiplo de tratamento anestésico; 2) excluindo outras espécies que não roedores; 3) recalculando mediana e varia em meios e SDs, e 4) exclusão de anestésicos ou anestésicos utilizados exclusivamente nos países em desenvolvimento historicamente utilizadas, foi estudada.

Esta revisão sistemática é relatado de acordo com a declaração PRISMA (S1 PRISMA Checklist) [15].

resultados

Estudo processo de seleção

A estratégia de busca no PubMed e Embase rendeu 3502 papéis. 2858 papéis foram pesquisados ​​após a remoção de citações duplicadas. Destes 2858 publicações, 19 preencheram os critérios de inclusão [16-34]; o restante foi excluído de acordo com os critérios listados na figura 1. Três dos artigos incluídos teve de ser traduzido [20,32,33].

Comp = comparações (com base no diagrama de fluxo de PRISMA).

características do estudo

número de metástases.

Os dados sobre o número de metástases poderia ser recuperada a partir de 15 estudos. Estes 15 estudos descreveram 40 comparações independentes. Por 9 destes comparações nem todos os dados necessários para a análise de meta poderia ser extraído dos papéis. Consequentemente, 3 autores foram contatados para informações adicionais. Um autor respondeu e estes resultados foram incluídos na meta-análise. Em última análise, 32 comparações poderiam ser incluídos nas meta-análises. Características de todos os estudos e as comparações estão listados na Tabela S1.

Todas as experiências foram realizadas em ambos os ratinhos (60%) ou ratazanas (40%). Os machos e fêmeas foram usadas em 28% e 35% das comparações, respectivamente. Apenas 2% (1 de comparação) utilizados grupos de sexo misto, e 35% das comparações não reportaram o sexo dos animais utilizados.

A grande maioria dos estudos avaliou o número de metástases de cancro da pele (30% ). As metástases do cancro da mama, da próstata, sangue e ossos foram estudados em 18%, 18%, 10% e 10% das comparações, respectivamente. Um estudo investigou o número de metástases em consequência de câncer nos gânglios linfáticos. Em 13% das comparações, não ficou claro que tipo de câncer foi estudado. Quase todos os estudos investigaram o número de metástases nos pulmões (80%). 20% avaliado o número de metástases em múltiplos órgãos.

A anestesia geral foi aplicada em 70% de todas as comparações. Ou foi usada anestésicos voláteis, barbitúricos ou cetamina. A anestesia local foi administrado em 30% das comparações (25%). foram incluídos há estudos que investigam os efeitos da anestesia regional.

Incidência de metástases.

A incidência de metástases foi estudada em 3 artigos únicos. A partir destes 3 comunicações, dados sobre 11 comparações independentes pode ser extraída. Durante quatro comparações, que tudo veio do mesmo artigo original (S1 PRISMA Checklist), nem todos os dados podem ser recuperados. Portanto, o autor foi contatado, mas não foi obtida qualquer resposta. Por conseguinte, estas comparações não foram incluídos na análise de meta. Sete comparações poderiam ser incluídos nas meta-análises. Em 4 de 11 comparações (incluídos na revisão) foram utilizados ratos. Os outros 7 experiências hamsters utilizado. Todos os estudos descreveram o sexo dos animais. 57% das experiências foram conduzidas com os machos. O tipo de cancro que foi usada para produzir metástases foi claro em todos os 3 estudos. Em todas as comparações foram utilizados anestésicos gerais (barbitúricos, cetamina, clorofórmio ou éter).

Em 7 de 11 comparações a incidência de metástases foi determinada em várias regiões (pulmões, rins e gânglios). Nos outros 4 comparações, foi determinado unicamente a incidência de metástases nos pulmões.

A qualidade dos estudos e risco de viés

Figura 2 mostra os resultados globais do nosso risco de avaliação de viés do 19 estudos incluídos nesta SR (papéis em número e incidência de metástases). Porque comunicação de dados experimentais em animais, métodos e materiais é geralmente pobre [13], e isso vai levar a muitos julgamentos de um risco claro de viés, decidimos marcar dois itens de relatórios, bem como: comunicação de qualquer medida de randomização e notificação de qualquer medida de cegar.

Os dois primeiros itens avaliar a qualidade do estudo marcando relatórios, um “sim” de pontuação indicando relatados, e um “não” pontuação indicando não declarada. Os outros itens avaliou o risco de viés, com “sim” indicando baixo risco de viés, “não” alto risco de viés e ‘?’ Risco claro de viés.

Apenas 25% dos artigos mencionados o uso de randomização em qualquer nível. Ofuscante da experiência em qualquer nível só foi mencionado em 15% dos estudos. O risco de avaliação de viés revelou que era o assessor resultado que desconhecia nesses estudos. Por outro risco de itens viés é baixa levou a um risco claro de viés na maioria das avaliações. Por exemplo, nenhum dos autores descreveram a sequência de alocação ou se ou não essa sequência tinha sido escondido. Nenhum dos trabalhos deu detalhes sobre habitação aleatória, e como consequência todos os estudos tiveram de ser marcado como um risco claro de viés

Em 2 estudos havia outras fontes que causaram um elevado risco de viés:. Controle procedimento de tratamento não era idêntico ao procedimento do grupo experimental em ambos os estudos

Meta-análise da eficácia do tratamento com drogas anestésicas

número de metástases.; eficácia das drogas anestésicas.

Em relação ao número resultado de metástases, 13 estudos que descrevem 32 comparações independentes poderiam ser incluídas no MA. Plotando as diferenças médias padronizadas das comparações individuais imediatamente revelou grande variação entre os estudos (em magnitude e direção de efeito). Explorando a possível causa de variação, com a ajuda da tabela de características (S1 Fig), revelou que todos os estudos com resultados extremos tiveram a mesma característica única. Todos eles investigado o efeito de anestésicos locais em metástases tumorais. Portanto, decidimos não reunir todas as técnicas anestésicas, mas para separar geral de anestésicos locais.

Onze estudos, incluindo 20 comparações independentes, estudaram o efeito de anestésicos gerais sobre o número de metástase no câncer experimental. Dois estudos, contendo 12 comparações independentes, com foco em técnicas de anestesia local. Em ambos os estudos, as drogas anestésicas locais foram administrados localmente (Mammoto et al. Lidocaína administrados por via subcutânea perto do tumor [23], enquanto que no estudo de Nicolson, as células cancerosas injectadas foram pré-tratados com tetracaína [25]). A análise global dos anestésicos gerais (Fig 3) não mostrou nenhum efeito (SMD 0,29 [-0,07; 0,65]). Em contraste, os anestésicos locais administrados localmente () parece reduzir significativamente o número de metástases (SMD -6,15 [-8,42; -3,88]). Entre estudo de heterogeneidade foi alto para ambos os anestésicos gerais e locais (I

2 73,8%, respectivamente, 92,0%)

Lado esquerdo:. Reduzido número de metástases; lado direito: aumento do número de metástases. Observou-se um efeito benéfico geral dos anestésicos locais. anestésicos gerais não tem um efeito. Dados apresentados como SMD e 95% CI

Número de metástases.; efeitos das características do estudo sobre a eficácia das drogas anestésicas.

Os resultados de análises de subgrupo só foram interpretadas quando subgrupos continha pelo menos 3 estudos ou um mínimo de 5 comparações. Como consequência analisa não subgrupo de anestésicos locais têm sido realizados.

O tipo de anestesia geral utilizada, parece influenciar os resultados. Embora a análise global de todos os anestésicos gerais não mostrou nenhum efeito sobre o número de tumores, anestésicos voláteis aumentou significativamente o número de metástases no cancro experimental (Fig 4; SMD 0,54 [0,24; 0,84] n = 11; I

2 = 42 %.). Em cinco destas comparações, foi utilizado o halotano (que é amplamente utilizada nos países em desenvolvimento). Em duas comparações, foram utilizados quer isoflurano ou sevoflurano, e as outras comparações históricas utilizados anestésicos (clorofórmio (n = 1), éter (n = 2), metoxiflurano (n = 1))). Os subgrupos dos demais comparações (barbitúricos e cetamina) eram muito pequenos para realizar avaliações confiáveis ​​(respectivamente n = 3 e n = 4).

As colunas representam a estimativa de efeito (SMD) com o intervalo de confiança de 95% . Os resultados das análises de subgrupos (anestésicos voláteis) só foram interpretadas quando subgrupos continha pelo menos 3 estudos ou 5 comparações independentes

Dentro do subgrupo de anestésicos voláteis não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre as várias espécies (ratos e ratos). Outras diferenças de subgrupos não poderia ser investigado como os subgrupos continha também algumas comparações

Incidência de metástases.; eficácia das drogas anestésicas.

Em relação ao nosso segundo resultado, a incidência de metástases, apenas o efeito de anestésicos gerais puderam ser investigadas, uma vez que não foram identificados estudos que avaliaram o efeito dos anestésicos locais na incidência de metástases.

Três estudos, descrevendo 7 comparações poderiam ser incluídas no MA. A análise global (Figura 5) mostram que os anestésicos gerais aumentar a incidência de metástases (RD: 0,136 [0,045, 0,226], n = 7, I

2 31%,) como anestésico volátil fez para o número resultado de metástase.

O lado esquerdo é reduzida incidência de metástases, lado direito é igual a aumento da incidência de metástases. anestésicos gerais aumentar a incidência de metástases. Os dados são apresentados como diferença de risco (RD) e IC 95%

Incidência de metástases.; efeitos das características do estudo sobre a eficácia das drogas anestésicas.

Dentro do grupo anestesia geral, 2 comparações investigou os efeitos dos anestésicos voláteis, 1 estudaram os efeitos da cetamina e 4 os efeitos de barbitúricos. No entanto, os subgrupos eram pequenos demais para tirar conclusões confiáveis.

Análise de sensibilidade.

Para avaliar a robustez de nossas descobertas e para explicar melhor a heterogeneidade estudo observou, foi realizada uma análise de sensibilidade para alguns das decisões que fizemos nos critérios de inclusão e exclusão. Nossa análise mostrou que, excluindo os estudos que aplicaram a cirurgia durante a experiência resultou em um aumento significativo do número de metástases no grupo anestesia geral. Os outros indicadores de sensibilidade não afetou os resultados.

A fim de verificar se a conclusão de que os anestésicos voláteis aumentar o número de tumores é a consequência dos estudos usando anestésicos usados ​​historicamente ou anestésicos usados ​​apenas nos países em desenvolvimento, que realizaram análises adicionais no qual foram excluídos os estudos com éter, metoxiflurano, clorofórmio e halotano. A conclusão de que os anestésicos voláteis aumentar o número de tumores não se alterou, e, portanto, parece robusta (excluindo os anestésicos usados ​​historicamente; SMD 0,66 [0,237-1,075], n = 7; excluindo os anestésicos usados ​​historicamente e halotano SMD 0,81 [0,32-1,29], n = 2).

o viés de publicação.

a possível presença de viés de publicação foi avaliada quanto aos efeitos dos anestésicos locais e gerais sobre o número de metástases. Inspeção de ambas as parcelas funil sugeriu alguma assimetria devido a uma sub-representação de estudos com precisão moderada e aumento do número de metástases, como consequência do tratamento com anestésicos. Duval e Trimm de Tweedie e preencher análise resultou em 5 pontos de dados adicionais para anestésicos locais, e 4 para os anestésicos gerais, indicando a presença de pouco viés de publicação e uma pequena subestimação do tamanho do efeito resumo (S1 Fig)

.

discussão

se as drogas e técnicas anestésicas influenciar recorrência de tumores e metástases é uma questão de debate forte. Postula-se, por exemplo, que as técnicas de anestesia regional e anestésicos locais diminuir a metástase do tumor [3,35], mas uma recente Cochrane SR ilustra claramente que existe uma falta de evidência para um efeito de técnicas de anestesia regional em resultados a longo prazo após cirurgia de câncer [6]. Além disso, tem sido sugerido que os anestésicos voláteis influenciar a recorrência de tumores e metástases, bem como, uma vez que parecem ter efeitos imunossupressores [4]. No entanto, não há ensaios clínicos randomizados têm atualmente sido publicados sobre os efeitos dos anestésicos voláteis sobre a metástase de tumores em seres humanos.

Enquanto se aguardam os resultados de ensaios clínicos randomizados em curso sobre este tema em pacientes, analisamos as evidências sobre a influência de drogas anestésicas e técnicas de metástases de tumores em estudos com animais. Estudos em animais pode nos fornecer informações que não podemos facilmente recuperar a partir de estudos em seres humanos. É muito mais fácil, por exemplo, para isolar o efeito de drogas anestésicas específicas em modelos animais, como os efeitos de técnicas anestésicas na metástase de tumor podem ser investigados sem a realização de cirurgia.

Nossa SR e MA mostrou que os anestésicos influência o número ea incidência de metástases em modelos experimentais de câncer. anestésicos locais administrados localmente aparece para diminuir o número de metástases, enquanto que os anestésicos gerais, e especialmente anestésicos voláteis, parecem aumentar o número e o risco de metástases em modelos de cancro experimentais.

A verificação de que os anestésicos locais administrados localmente parecem diminuir o número de metástases em animais é muito promissor, mas deve ser investigado por duas razões principais. Em primeiro lugar, é especialmente interessante investigar se os anestésicos locais administrados sistemicamente diminuir as metástases de tumor, bem como, como infusão de lidocaína perioperatória foi introduzida nos últimos anos para melhorar a gestão da dor após cirurgia major [6]. Em segundo lugar, a fiabilidade da nossa descoberta é altamente dependente do número e da qualidade dos estudos serem analisados. Para os efeitos dos anestésicos locais administrados localmente na metástase foram identificados apenas dois estudos (com 12 comparações), e estes dois estudos variou consideravelmente na sua concepção. Mammoto et ai., Por exemplo, lidocaína administrado por via subcutânea [23], ao passo que as células cancerosas injectadas foram pré-tratados com tetracaína no estudo de Nicolson [25]. Além disso, a qualidade metodológica dos estudos incluídos foi difícil de avaliar devido à má comunicação de muitos detalhes essenciais. Recomenda-se, por conseguinte, para investigar o efeito potencialmente benéfica de vários anestésicos locais em modelos de cancro experimentais.

Postula-se que os anestésicos locais influência metástases através da inibição da proliferação e migração de células de cancro e induzindo a apoptose [4 ].