Abstract
Fundo
Um artigo recente de Tomasetti e Vogelstein (
Science
2015 347 78-81) sugeriu que a variação no risco de câncer natural foi explicado em grande parte pelo número total de divisões de células-tronco, e que a maioria dos cânceres surgiu por acaso. Eles propuseram uma pontuação extra-risco, como forma de distinguir os efeitos da estocástica, componente replicativo do risco de câncer de outros fatores causais, especificamente aquelas devido ao ambiente externo e mutações hereditárias.
Objetivos
Foi testada a hipótese levantada por Tomasetti e Vogelstein, avaliando o grau de correlação das divisões de células-tronco e sua pontuação extra-risco com o risco de câncer por radiação e associado com o tabaco.
Métodos
montado uma variedade de modelos lineares e log-lineares para dados sobre as divisões de células-tronco por ano e as divisões de células-tronco cumulativos ao longo do tempo de vida e risco de câncer natural, algumas tiradas a partir do papel de Tomasetti e Vogelstein, aumentada usando dados de risco de câncer de vida atual nos EUA, e também por radiação e associada ao tabaco risco de câncer.
resultados
os dados reunidos pelo Tomasetti e Vogelstein, como aumentada aqui, são incompatíveis com a relação potência-de-idade comumente observado para a incidência de câncer e as previsões de um modelo de carcinogênese de múltiplos estágios, se torna a forte suposição de homogeneidade de números de mutações motorista em sites cancerosas. Análise da pontuação extra-risco e de várias outras medidas (número de divisões de células-tronco por ano, número acumulado de divisões de células-tronco mais de vida) considerados pela Tomasetti e Vogelstein sugere que estes são mal preditiva de estimativas atualmente disponíveis de por radiação ou fumar- associado risco para o cancro apenas um em cada 37 medidas ou transformações logarítmicas do mesmo existe uma correlação estatisticamente significativa (
p Art 0,05). com o risco por radiação ou associado fumadores
Conclusões
os dados utilizados pelo Tomasetti e Vogelstein estão em conflito com as previsões de um modelo de múltiplos estágios da carcinogênese, sob a suposição de homogeneidade de números de mutações motorista na maior parte dos locais de câncer. Sua hipótese de que, se a pontuação extra-risco para um tipo de tecido é alta, então seria de esperar que os fatores ambientais que desempenham um papel relativamente mais importante no risco de que o câncer está em conflito com a falta de correlação entre a pontuação extra-risco e outra haste índices de proliferação -cell eo risco de câncer por radiação ou relacionadas com o tabagismo
Citation:. Pouco MP, Hendry JH, Puskin JS (2016) falta de correlação entre a proliferação de células-tronco e por radiação ou Smoking-Associated risco de câncer . PLoS ONE 11 (3): e0150335. doi: 10.1371 /journal.pone.0150335
editor: Keitaro Matsuo, Cancer Research Institute Centro Aichi, JAPÃO
Recebido: 29 de outubro de 2015; Aceito: 10 de fevereiro de 2016; Publicação: 31 de março de 2016
Este é um artigo de acesso aberto, livre de todos os direitos autorais e pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita. O trabalho é feito disponível sob a dedicação de domínio público da Creative Commons CC0
Data Availability:. Todos os dados utilizados para a análise são apresentados na parte principal do presente trabalho, nas Tabelas 1 e 2, e são todos derivada de informação que já está publicado e, portanto, à disposição do público. Nós também ter carregado todos os conjuntos de dados utilizados, bem como todo o código R relevante como S2 e S3 Texto Texto, respectivamente
Financiamento:. O trabalho de MPL foi apoiado pelo Programa de Pesquisa Intramural dos Institutos Nacionais de Saúde, o Instituto nacional do Câncer, Divisão de Cancer Epidemiology and Genetics
CONFLITO dE iNTERESSES:. Os autores declararam que não existem riscos concorrentes
Introdução
As células-tronco são um tipo de célula. em cada tecido que são responsáveis pela manutenção da homeostase dos tecidos. Há cada vez mais dedicada atenção às células e o seu papel no processo cancerígeno [1] haste. Um artigo recente de Tomasetti e Vogelstein [2] suscitou grande interesse, e sugeriu que “O risco de câncer de muitos tipos diferentes [foi] fortemente correlacionada … com o número total de divisões das células normais auto-renovação [caule]” . Tomasetti e Vogelstein sugeriu uma interpretação causal de suas conclusões, afirmando que “a incorporação de um componente de replicação como um … determinante quantitativa das forças de risco de câncer repensar nossas noções de causalidade câncer. A contribuição dos determinantes clássicos (ambiente externo e hereditariedade) para [replicativo, divisão celular associado] tumores é mínima. Mesmo para [deterministas não-replicativas,] tumores, no entanto, replicativo [divisão celular associado] efeitos são essenciais “e que” a nossa análise mostra que os efeitos estocásticos associados à replicação do DNA contribuir de forma substancial para a incidência de câncer humano nos Estados Unidos “[2].
Tomasetti e Vogelstein [2] analisaram dados de 31 tipos de câncer, correlacionando o risco de câncer natural para o tecido em particular com o seu número total de divisões de células-tronco. Eles sugeriram que o elevado grau de correlação (
ρ
= 0,804, IC 95% 0,63, 0,90), eo relativamente alto R
2 (0,646, 95% CI 0,395, 0,813) implicava que uma alta proporção, “… 65% das diferenças no risco de cancro entre os vários tecidos pode ser explicado pelo número total de divisões de células estaminais nos tecidos”. Por isso, eles atribuíram uma grande parte da variação no risco de câncer ao acaso ou “má sorte”, especificamente os efeitos estocásticos de mutações induzidas por replicação do DNA. Tomasetti e Vogelstein [2] definiu uma pontuação extra-risco (ERS) com a finalidade de distinguir “os efeitos desta estocástico, o componente de replicação de outros factores-que causal é, aqueles devido ao ambiente externo e mutações hereditárias”.
Um dos padrões mais comuns nas curvas de idade de incidência de cancros epiteliais é que a taxa de incidência varia aproximadamente como
C
[idade]
β Compra de algumas constantes
C Comprar e
β
. Para a maioria dos cancros epiteliais na idade adulta, o expoente
β
de idade parece situar-se entre 4 e 6 [3]. O modelo de múltiplos estágios chamados de carcinogênese de Armitage e Boneca [4] foi desenvolvido como uma forma de contabilizar essa aproximadamente variação log-log da incidência de câncer com a idade. Muito foi feito uso do modelo de múltiplos estágios Armitage-Doll como um quadro para a compreensão da evolução no tempo da carcinogênese, especialmente para a modelagem de efeitos de vários tipos de exposições ocupacionais e ambientais, ea interação de substâncias cancerígenas diferentes [5-9]. O modelo de Armitage-Doll também foi usado para determinar o número de mutações do gene-condutor associados com dois tipos de cancro [10]. O modelo [4] Armitage-Doll supõe que uma neoplasia maligna surge a partir de uma célula normal, como um resultado de
K
alterações hereditárias irreversíveis (as chamadas “mutações driver”). A uma taxa de
λ
i
(
t
) por célula por unidade de tempo, com a idade de
t
as células do compartimento que têm acumulado
i
-1 mutações hereditárias motorista adquirir mais um. Se o número esperado de células no compartimento que têm acumulado
i
mudanças motorista mutações hereditárias é dada por
N
i
(
t
) (com
N
0 células-tronco por tecido), em seguida, se as taxas de mutação motorista são assumidos constante (
λ
m
(
t
) ≡
λ
m
) a taxa de incidência de câncer na idade
t
é dada aproximadamente [11]: (1)
Isto sugere que a conta para a variação observada nas taxas de incidência e mortalidade por câncer de
C
[idade]
β
com
β
entre 4 e 6 [3], o número de etapas de mutação do driver
k
minta entre 5 e 7.
Este modelo pode ser facilmente generalizado para ter em conta as taxas de crescimento do compartimento intermediárias no
k
compartimentos, como tem sido feito por Tomasetti
et al
. [10], com base em aproximações de Durrett Moseley e [12]. Assumindo que a taxa de crescimento induzido pela
i
mutação motorista th é
g
i
então o risco de câncer torna-se: (2)
Expression (2) implica que o risco de câncer de vida (corrigida para a mortalidade por outras causas),
CR
, é de aproximadamente: (3) onde
L
é a vida útil esperada. Se todas as taxas de mutação são iguais (
λ
m
≡
λ
) esta (aproximadamente) se reduz a: (4)
Desde o número esperado de divisões de células-tronco mais de vida,
D
, é dada por: (5) isso implica que: (6) onde: (7), ou seja taxa de câncer deve ser proporcional ao
F
((
g
i
),
k
) th poder do número esperado de divisões celulares por células estaminais,
D
/
N
0, e uma função linear do número de células-tronco,
N
0. Ele também é proporcional à [
k Restaurant –
F
((
g
i
),
k
)] th poder da vida útil esperada,
L
, mas como [
k Restaurant –
F
((
g
i
),
k
)] é assumido como sendo constante em tecidos (uma suposição discutida e analisada abaixo), como é
L
, este prazo juntamente com o -ln final [ ,,,0],
k
!] prazo são constantes. Como apontado por Tomasetti
et al
. [10], há pouca informação sobre as taxas de crescimento
g
i
. Seguindo Tomasetti
et al
. [10] Assim, vamos supor que a vantagem de fitness adicionado por cada mutação motorista sucessiva é constante, resultando em
g
1 /
g
k
= 1 /
k
, de modo que: (8)
a adequação da aproximação (8) pode ser medido pelo fato de que, com
k
= 5 a esquerda lado da expressão pode ser calculada como sendo 3,08, em comparação com o lado direito de uma LN + [5] = 2,61, e com
K
= 7 do lado esquerdo da expressão (8) pode ser calculado para ser 3,45, em comparação com o lado direito 1 + ln [7] = 2,95. No entanto, nós não usamos aproximação (8) mais aqui. A única propriedade precisaremos de
F
((
g
i
),
k
), que segue imediatamente de inspecção dos expressões (7) e (8), é que seja uma função monotônica crescente da
k
.
Nós sugerimos uma série de problemas com a interpretação de que Tomasetti e Vogelstein [2] fornecem. Estes compreendem:
considerações decorrentes do modelo de carcinogênese de vários estágios padrão de Armitage e Boneca [4] discutido acima; e
A análise do risco de câncer por radiação ou associado fumantes em relação às ERS e várias outras medidas consideradas por Tomasetti e Vogelstein [2].
Toda a análise baseia-se no os dados apresentados por Tomasetti e Vogelstein [2], e é dado nas Tabelas 1 e 2 e S2 texto. A análise destes dados à luz da consideração (a) é dada na Tabela 3, e análise à luz da consideração (b) nas Tabelas 4-6.
Métodos e dados
Nós testamos a previsão de expressão (6) através de regressão do logaritmo do risco de câncer natural vida, ln [
CR
], em relação ao logaritmo do número de divisões de células por células estaminais, ln [
D
/
N
0] e o logaritmo do número de células-tronco, ln [
N
0]. Especificamente, montado um modelo em que é assumido o logaritmo do risco de cancro do tempo de vida a ser dada por: (9)
Os dados utilizados é traçada a partir Tomasetti e Vogelstein [2], sujeitas a pequenas alterações, relativa a as entradas para a glioblastoma e meduloblastoma; o número de divisões de células estaminais por (ao longo de um tempo de vida) foi derivado dividindo-se o número acumulado de divisões de células-tronco pelo número total de células estaminais. O número de divisões por células-tronco por ano foi derivado a partir desta figura dividindo por 80 (o tempo de vida média aproximada, em anos).
Tomasetti e Vogelstein [2] avaliar a pontuação extra-risco (ERS), dada por: (10)
deve notar-se que
CR
, sendo uma probabilidade, é sempre menor do que ou igual a 1, e
D
é geralmente substancialmente maior do que 1, como mostrado nas Tabelas 1 e 2, de modo que
ERS
será quase sempre negativo. Tomasetti e Vogelstein utilizado uma medida ERS ajustada, definida como
ERS
+ 18,49; a figura 18.49 foi derivado de um
K análise de agrupamento
-means [2]. [Nota: vamos manter a definição original de ERS dadas pela Eq (10) -adding uma constante não faz diferença para qualquer inferência estatística usando-o.] Eles especularam que “se as ERS para um tipo de tecido é alta, isto é, se existe um elevado risco de cancro de que tipo de tecido em relação ao seu número de divisões de células-tronco, então seria de esperar que os factores ambientais ou herdados que desempenham um papel relativamente mais importante no risco de cancro que “[2]. Para a maior parte da análise das Tabelas 4-6 nós re-estimativa de
CR Compra de cada local de câncer, usando linha de base os riscos de câncer dos EUA [13], ao invés de usar as estimativas dadas por Tomasetti e Vogelstein [2]; apenas para a análise na linha inferior na Tabela 6 são os riscos de câncer originais de Tomasetti e Vogelstein empregado. Por isso, a ERS para vários pontos de extremidade é re-calculada usando a Equação (10), em vez de usar os valores empregados pelo Tomasetti e Vogelstein [2]. Os valores estimados-re
CR
e ERS são dadas nas Tabelas 1 e 2.
O teste pode ser feito de a suposição de Tomasetti e Vogelstein [2] que ERS pode ser correlacionada com a variação na susceptibilidade de um tecido a factores ambientais, utilizando associadas à radiação e risco de cancro associado a fumar como exemplos de tais factores, ambos os agentes mutagénicos que induzem um grande número de tipos de cancro [14, 15]. Consideramos radiação de exposição induzida risco de incidência de câncer (REIC) avaliados pelo Comitê Científico das Nações Unidas sobre os Efeitos da Radiação Atômica (UNSCEAR) [Tabela 70 no anexo A do [14]] para vários tipos de câncer, como mostra a Tabela 1; para a leucemia usamos radiação de exposição ao risco de morte por câncer induzida (REID) avaliados pelo UNSCEAR [Tabela 65 no anexo A do [14]]; a mortalidade foi usado porque a incidência da leucemia não foi avaliada no último relatório incidência de câncer LSS [16], uma versão preliminar do que formaram a base das avaliações UNSCEAR [14]. Fazemos isso ajustando um modelo em que: (11)
modelos similares foram equipados substituindo a variável explicativa (independente),
ERS
, por qualquer de: (a) o número acumulado de divisões de células-tronco mais de vida útil; (B) o número de divisões de células-tronco por ano; ou (c) o número de células-tronco, como discutiremos a seguir. De agora em diante, na Equação (11) e discussões seguintes, é para ser entendido que REIC é substituído por Reid sempre que for apropriado (isto é, para a leucemia). Estamos mais interessados aqui no parâmetro
α
1, a mudança na REIC por unidade de
ERS
. As medidas de REIC ou REID são os estimados usando um risco absoluto generalizada ou modelo risco relativo generalizada ajustado aos dados sobrevivente da bomba atômica japoneses atuais por UNSCEAR [14]. A incidência de câncer [16] e mortalidade [17] dados derivados do sobrevivente da bomba atômica japonesa da vida Estudo Span (LSS) coorte são a base principal para a maioria dos conjuntos de estimativas de risco obtidos por comissões nacionais e internacionais de segurança de radiação, tais como a Comissão Internacional de Proteção Radiológica (ICRP) [18], UNSCEAR [14], e os efeitos biológicos da comissão de radiação Ionizante (BEIR) [19]. Há uma considerável incerteza quanto à forma como se deve transferir estimativas de risco de radiação entre as populações. Temos utilizado estimativas de risco populacionais vida para uma população atual que está tão perto quanto possível do coorte LSS, ou seja, a população japonesa. No entanto, mesmo neste caso, não é claro como se transfere o risco do LSS coorte exposta ao tempo de guerra, sujeitas a uma variedade de privações, a uma população japonesa atual [20]. Os dois métodos mais comuns de transferência são baseados em modelos de risco expressos em termos de excesso de risco relativo (ERR) ou o risco absoluto excesso (EAR) produzido por exposição à radiação ionizante durante os bombardeios atômicos. O uso dos termos ERR e EAR neste contexto é um pouco enganador, como a maioria dos comités científicos [18, 19] desenvolveram modelos de excesso de risco absoluto e relativo com ajuste para idade atingida, a idade de exposição e outras variáveis modificadoras de risco. transferência de risco é muitas vezes assumido como intermediário entre o aditivo (ou seja, com base em modelos de ouvido) (isto é, com base em modelos ERR) [20], e específica por câncer-site-ou multiplicativo ICRP [18] e BEIR [19] desenvolveram independente esquemas de ponderação para as contribuições feitas pelos modelos EAR e Err. Por este motivo, utilizou-se tanto REIC baseado em ambos estes (ICRP [18], BEIR [19]) esquemas na Tabela 4, assim como os baseados em AER puro ou transferência de ERR.
Do mesmo modo, avaliamos as correlações de risco de câncer associado a fumar usando dados sobre as diferenças nas taxas de mortalidade entre fumantes atuais e antigos,
Sm
diff
, na coorte dos médicos britânicos [15] , como mostra a Tabela 2, encaixando um modelo em que: (12)
Estamos mais interessados aqui no parâmetro
α
1, a alteração no
Sm
diff
por unidade de
ERS
. Testamos as correlações de site-specific risco de câncer com:
número de divisões de células-tronco por ano (ou log
10 [número de divisões de células-tronco por ano]);
log
10 [número acumulado de divisões de células-tronco mais de vida];
ERS; e
log
10 [número total de células-tronco]
Os testes de associação foram realizadas por modelos lineares de montagem, com medidas dependentes:.
REIC ( por cento Sv
-1) (ou log
10 [REIC]); e
diferença entre a taxa de mortalidade (por 10
5 por ano) para os fumantes atuais e ex-fumantes em coorte dos médicos britânicos [15].
Finalmente, julgamos importante avaliar o efeito da selecção de locais de câncer envolvidos na seleção associadas à radiação e os riscos associados ao tabaco. As Tabelas 1 e 2 representam um subconjunto seleccionado dos 31 locais de câncer considerados por Tomasetti e Vogelstein [2], ou seja, aqueles com dados de radiação ou de risco de fumar, de numeração 10 e 12 terminais, respectivamente. Como tal, é possível que tenhamos cancros inadvertidamente selecionados que têm um padrão diferente de risco. Para testar esta possibilidade, nós montado um modelo de regressão linear de log
10 [risco de incidência de câncer de vida], em relação ao log
10 [divisões de células-tronco cumulativos] a estes dois subconjuntos, bem como a Tomasetti originais e os dados Vogelstein, por meio do modelo: (13)
Estamos mais interessados aqui no parâmetro
α
1, a mudança de ln [
CR
] por unidade de ln [
D
].
Devido à possibilidade de heterogeneidade nos tipos de tumor a ser considerado, e nomeadamente as diferenças entre tumores no número de mutações motorista, para certa sensibilidade análises (Tabelas 3 e 6 e quadros a e B em S1 texto) avaliou modelo se encaixa restringir a esses sites epiteliais comuns que foram julgados ter um número bastante maior de mutações motorista críticas, especificamente omitindo três tipos de câncer (leucemia, câncer ósseo ( osteossarcoma), cancro da tiróide), que parecem ter uma latência mais curto de indução após a exposição à radiação [14].
Todas as regressões lineares foram realizadas através de mínimos quadrados ordinários [21], usando R [22]. O
p
-Valores mostrado nas Tabelas 4-6 foram geralmente estimada usando um
F
-test [21], e são em relação aos respectivos parâmetros de tendência (
α
1,
α
2). Na Tabela 3 a
p
-Valores para cada parâmetro (
α
1,
α
2) foram estimados utilizando a 2-sided
t
-test [21]. Os dados sobre volume de células estaminais (Tabelas 1 e 2) são em grande parte feita de Tomasetti e Vogelstein [2] (com ligeiras modificações para o glioblastoma, tal como indicado acima). No entanto, para efeitos de modelos de montagem (11) e (12) foram empregados ligeiramente diferentes estimativas de risco de câncer de vida [13], e estimativas correspondentemente modificadas do ERS, derivados através de expressão (10).
Resultados
a Tabela 3 detalha o ajuste do modelo (6), e indica que o poder de
D
/
N
0 (ajustado para
N
0) é
α
1 = 0,524 (IC 95% 0,281, 0,767), e do poder de
N
0 (ajustado para
D
/
N
0) é
α
2 = 0,540 (IC 95% 0,312, 0,769), ou seja, tanto
α
1 e
α
2 são consideravelmente menor que 1. a Tabela mostra que as análises são essencialmente inalteradas se os tumores com baixa latência (leucemia, osso, tireóide) são omitidos na análise.
Tabelas 4 e 5 e Figuras a e B mostram em textos S4 que não há nenhuma evidência de associações (
P
0,05) de qualquer destas medidas (número de divisões de células-tronco por ano, faça o login
10 [número acumulado de divisões de células-tronco mais de vida], ERS, ingresse
10 [número de células estaminais]), com diferença da taxa de mortalidade REIC ou fumar, independentemente do modelo usado. Há tendências limítrofes significativa crescentes de várias medidas de risco de radiação, especificamente log
10 [REIC] com o log
10 [número acumulado de divisões de células-tronco] (
p
= 0,077), REIC com ERS (
p
= 0,079) e log
10 [REIC] com o log
10 [número de células estaminais] (
p
= 0,024) (Tabela 4) e esses modelos são também os únicos com R
2 0,2, embora as tendências geralmente mais fracos (
p Art 0,2) e menor R
2 ( 0,2) são observados com riscos estimada utilizando os modelos ponderada EAR /ERR BEIR VII ou ICRP. As análises são essencialmente inalteradas se os tumores com baixa latência (leucemia, osso, tireóide) são omitidos na análise (Tabelas A e B em S1 texto), embora há tendências aproximar significância estatística (
p Art 0,1 ) e mais R
2 são pequenos (todos, mas quatro são. 0,2)
Os resultados do modelo de ajustamento (13), apresentados na Tabela 6, sugere que há significativa (
p
= 0,009) tendências de log
10 [tempo de vida natural, câncer risco de incidência] vs unidade de log
10 [divisões de células-tronco cumulativo] no conjunto de 10 sites de radiação de câncer (Tabela 1), também (
p
= 0,036) no conjunto de 12 locais de tabaco-câncer (Tabela 2). Tabela 6 também mostra que as análises são essencialmente inalteradas se os tumores com baixa latência (leucemia, osso, tireóide) são omitidos na análise.
Discussão
Tal como referido na introdução, um faria esperar taxa de câncer de ser proporcional ao
k
th poder do número esperado de divisões celulares por células-tronco, com
k
na faixa de 5-7 como sugere a forma da idade relacionamento -incidence para a maioria dos tipos de câncer [3]. Pela expressão (6) isso implica que a taxa de câncer deve ser proporcional a uma potência do número esperado de divisões por células-tronco, ou seja proporcional ao com
F
((
g
i
),
k
) entre 3,08 e 3,45. Mostrámos que a taxa de cancro é proporcional a uma potência do número esperado de divisões por células estaminais com IC de 95% superior que é inferior a 0.8 (Tabela 3), cerca de um quarto do limite inferior da faixa sugerida, 3,08, implicando alguma inconsistência com a relação idade-incidência e as previsões de um modelo de carcinogênese de múltiplos estágios, se torna a forte suposição de homogeneidade de números de mutações motorista em sites de câncer, que serão discutidos abaixo. Análise do ERS e várias outras medidas consideradas por Tomasetti e Vogelstein sugere que estes são mal preditiva do risco de câncer por radiação ou associado fumadores (Tabelas 4 e 5). Há evidências de fraco a um níveis marginais de significância estatística (
p
= 0,024-0,080) da tendência por quatro medidas, sendo duas em relação ao ERS, uma em relação à divisão de células-tronco cumulativos, e um em relação para o número de células estaminais (Tabela 4). No entanto, a probabilidade de quatro ou mais eventos independentes fora dos 37 testados tendências nas Tabelas 4 e 5, cada com probabilidade
p
, é, que assume o valor 0,218, quando a média
p
-valor destes quatro,
p
= 0,065, é substituído. Se o 37 não-significativa (
p Art 0,1) Tendências dos quadros A e B em S1 texto estão incluídos nesse total, em seguida, o cálculo análogo é, o que leva o valor de 0,716, quando a média
p
-valor de
p
= 0,065 é substituído. Estes resultados não sugerem, portanto, qualquer coisa diferente de achados fortuitos.
Tomasetti e Vogelstein realizada uma análise adicional, correlacionando número de tempo de vida de divisões celulares estaminais ou número total de células-tronco com dados sobre a EAR ou ERR na exposição 30 anos de idade, tirados da Tabela 11 do Preston
et al
. [16], descrita em uma maneira um pouco summarial em um relatório técnico on-line [23]. Tomasetti e Vogelstein [23] observou nenhuma correlação entre o número de tempo de vida de divisões de células-tronco, ou o número total de células-tronco, e EAR associadas à radiação ou ERR, em certa medida, em paralelo com os nossos resultados. Tomasetti e Vogelstein argumentam que essa ausência de correlação implica que “a correlação … encontrada entre o risco de câncer e número total de divisões de células-tronco não é devido aos efeitos de fatores ambientais, mas sim a mutações replicativas” [23]. Sua posterior análise não leva em conta o fato de que não há um único número que descreve ERR ou EAR associadas à radiação, o que para a maioria dos locais de câncer são fortemente modificada por idade em exposição e idade atingida, como resulta, em qualquer caso de Preston
et al
. [16], e de muito outros dados [14]. Usando apenas um único número para ERR ou EAR, para a exposição 30 anos de idade para cada site do câncer é, portanto, um pouco arbitrária, e não leva suficientemente em conta a vida útil do risco de câncer associado a radiação, o que julgamos ser a quantidade mais legítimo; no presente trabalho, avaliaram estes riscos associados à radiação em uma série de maneiras, através REIC e Reid. Não houve nenhuma análise paralela de dados de tabagismo por Tomasetti e Vogelstein [23], de modo que em qualquer caso, a maior parte da análise que fizemos, relatado nas Tabelas 3-5 e Tabelas A e B em S1 texto, procurando não apenas pelo tempo de vida número de divisões celulares estaminais ou números de células-tronco, mas também o número de divisões de células-tronco por ano e transformações logarítmicas destas medidas, não tem paralelo no presente relatório on-line [23].
pode ser inferida a partir o uso que Tomasetti e Vogelstein [2] fazem de variáveis logaritmicamente transformados (por exemplo, o risco de câncer de vida, divisões totais de células-tronco) em sua análise que o risco relativo seria a medida mais relevante com a qual se pode avaliar “extrínsecos” ambientalmente orientada e ” intrínseca “risco impulsionada célula-replicação. No entanto, como é evidente a partir da Tabela 4, há pouca diferença fez se alguém usa modelos de risco relativos, modelos de risco absolutos ou alguma mistura dos dois para avaliar o risco da radiação vida.
Um artigo recente notável Wu
et al
. [24] reanalisados os dados de Tomasetti e Vogelstein [2]. Sua análise, combinada com conhecimentos adquiridos a partir de um modelo de câncer de matemática que eles desenvolveram, sugeriu que “intrínseca [não replicativo] fatores contribuem apenas modestamente (menos de ~ 10-30% de risco de vida) para o desenvolvimento do câncer”, uma avaliação surpreendentemente diferente da que foi feita por Tomasetti e Vogelstein [2].
um pressuposto crítico na nossa análise da relação potência-idade é que o processo subjacente é descritível pelo modelo de múltiplos estágios de Armitage e doll, com um número constante de etapas de mutação do driver
k
. Isto implica que a incidência na idade
t
um poder de idade é de aproximadamente
CN
0
t
k
-1 [4, 8, 11]. Embora este seja o caso para a maioria dos cancros aqui consideradas, com uma faixa do expoente
K
entre 5 e 7 [3], não é certamente o caso de determinados tumores pediátricos, em particular, leucemia linfocítica aguda, o que não é um dos tumores considerados por Tomasetti e Vogelstein [2]. Uma possível maneira em que nossa análise pode subestimar a inclinação da relação entre ln [risco de câncer] e ln [divisões de células-tronco por células-tronco] (ie ln [
D
/
N
0]), que pela expressão (6) corresponde a
F
((
g
i
),
k
) (a função crescente monotônica da
k
), seria se houvesse uma forte correlação negativa entre o número de mutações motorista e o número de divisões de células-tronco por tipo de câncer. Isto não seria de esperar-se alguma coisa que seria de esperar que a correlação deve percorrer na direcção oposta. O organismo não podem permitir-se ter tecidos onde existe uma alta taxa de divisões de células estaminais, mas em que uma única mutação pode conduzir ao cancro. Isto é apoiado pelos dados de facto, os tumores com curta latência (leucemia, osso (osteossarcoma), da tiróide), e, presumivelmente, por conseguinte, ter um menor número de mutações do controlador de cancro do que o grupo restante (e um pouco maior) de tumores epiteliais, tendem a têm números de mutações de células-tronco por ano, ou no total, que são menos do que a média, e para o osso e cancro da tiróide estão entre os menores valores em agregados (Tabelas 1 e 2). Também realizamos análises de sensibilidade excluindo os tumores com baixa latência (leucemia, osso (osteossarcoma), tiróide); os resultados desta análise são essencialmente a mesma que a análise principal (Tabelas 3 e 6 e Tabelas A e B, em textos S1), sugerindo que o preconceito material não iria resultar de tal heterogeneidade.
É uma fraqueza inevitável da análise que realizamos que nós combinamos em todos os tipos de câncer. Temos medições apenas únicos de renovação celular por endpoint câncer, e estimativas de igual modo único das várias medidas de risco de câncer por endpoint. No entanto, na medida em que o modelo de Armitage e Doll, com a generalização que empregamos para ter em conta as taxas de intermediários de crescimento compartimento [10, 12], discutido na introdução, fornece uma estrutura unificadora, com um número constante de estágios de mutação do driver
k
, como discutido acima, isso pode ser legítimo.
Nos últimos anos tem havido movimento longe do uso do modelo Armitage e boneca [4], que postula uma série de taxa de independente -limiting mutações e na forma utilizada também faz uso de uma aproximação da probabilidade condicional, para estocasticamente “exacta” modelos que permitam a proliferação da célula intermédia ou apoptose. Exemplos desta abordagem alternativa incluem o modelo de dois mutação de Moolgavkar, Venzon, e Knudson [25, 26], e diversas generalizações deste que permitam a um maior número de fases mutacionais [27], e a incorporação de vários tipos de genómica A instabilidade [28, 29]. US incidência do cancro do cólon população pode ser descrito por um modelo deste tipo incorporando apenas duas mutações limitante da taxa, em combinação com um evento mutacional desestabilizador [29-31].