Abstract

Fundo

Para investigar o impacto do pré-tratamento de lactato desidrogenase (LDH) níveis na evolução de pacientes com câncer colorretal metastático tratados com quimioterapia de primeira linha com ou sem a anti-VEGF anticorpo monoclonal, bevacizumab, numa fase III multicêntrico prospectivo randomizado Itaca (trial italiano em câncer colorretal avançado) julgamento.

Métodos

Trezentos e setenta pacientes inscritos para o primeiro- Itaca julgamento linha foram consideradas para este estudo, 176 submetidos a quimioterapia (ou FOLFIRI ou FOLFOX), além de bevacizumab e 194 receberam apenas quimioterapia. níveis de HDL pré-tratamento foram avaliados para identificar uma potencial correlação com a sobrevivência livre de progressão (PFS), a sobrevida global (OS) e taxa de resposta objectiva.

Resultados

As informações sobre LDH de pré-tratamento níveis estava disponível para 344 pacientes. Altos níveis de HDL foram preditivos de um PFS mediana inferior (8,1 meses versus 9,2 meses, p 0,0001) e OS mediana (16,1 meses versus 25,2 meses, p 0,0001) na população geral. No grupo de quimioterapia mais bevacizumab, PFS mediana foi de 9,1 e 9,8 meses em pacientes com alta LDH e baixa LDH, respectivamente (p = 0,073), enquanto que na quimioterapia somente armá-lo foi de 6,9 ​​e 9,1 meses, respectivamente (p 0,0001 ). Em pacientes com alto de LDH, a adição de bevacizumab à quimioterapia levou a uma redução da taxa de progressão da doença (16,4 vs 30,5%, p = 0,081) e a um PFS prolongada (p = 0,028).

conclusão

um valor alto de LDH foi confirmado como um marcador de prognóstico reservado. Bevacizumab reduziu a taxa de progressão da doença e melhorou PFS no subgrupo de alta LDH, tornando LDH no soro de um potencialmente eficaz uma facilmente disponíveis e marcador para selecionar pacientes que se beneficiam do bevacizumab.

Registro de Estudos

NCT01878422 ClinicalTrials.gov

Citation: Passardi A, Scarpi E, Tamberi S, Cavanna L, Tassinari D, Fontana A, et al. (2015) Impacto dos níveis de pré-tratamento lactato desidrogenase no prognóstico e Bevacizumab eficácia em pacientes com câncer colorretal metastático. PLoS ONE 10 (8): e0134732. doi: 10.1371 /journal.pone.0134732

editor: Daniele Santini, Universidade Campus Bio-Medico, ITALY

Recebido: 09 de abril de 2015; Aceito: 08 de julho de 2015; Publicação: 05 de agosto de 2015

Direitos de autor: © 2015 Passardi et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Dados Disponibilidade: Todos os dados subjacente às conclusões do estudo estão livremente disponíveis no manuscrito e arquivos suplementares figura

Financiamento: Este estudo foi parcialmente financiado pela Agência de Medicamentos Italiano (AIFA – bolsa de investigação não FARM6FJJAY.).. AIFA foi envolvido no desenho do estudo clínico, mas não na recolha, análise e interpretação dos dados, na redação do relatório, ou na decisão de enviar o artigo para publicação. Nenhum outro financiamento ou fontes de apoio para ser declarado

Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

opções de tratamento atuais para câncer colorretal metastático (CCRm) incluem bevacizumab (B), um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), um importante mediador do processo angiogénico, que conduz à inibição do ligando de circulação e para a prevenção da activação dos receptores [1 ]. A adição de B é recomendada tanto de primeira e à quimioterapia (CT) de segunda linha, mas a vantagem de que surgiu a partir da sua utilização em vários ensaios clínicos é modesto na melhor das hipóteses, pelo menos em populações não seleccionadas. Por esta razão, os biomarcadores adequados são necessários para seleccionar pacientes que possam beneficiar de um tal tratamento. Embora vários estudos têm investigado esta questão nos últimos anos, não há preditores validados de resposta ou resistência ao tratamento antiangiogênico foram identificados até agora.

lactato desidrogenase (LDH) é uma enzima citoplasmática com uma ampla distribuição no tecido onde catalisa a interconversão de lactato para piruvato. LDH funcional são homo ou hetero-tetramers compostas por M e subunidades da proteína H codificadas pelo

LDHA

e

LDHB

genes, respectivamente. Cinco isoenzimas são derivadas das diferentes composições monoméricas de HDL (1 a 5) e diferem uns dos outros em termos da sua composição estrutural, propriedades bioquímicas e a distribuição nos tecidos [2]. LDH é envolvido na iniciação do tumor e do metabolismo. As células cancerígenas dependem de respiração anaeróbica para a conversão de glicose em lactato, mesmo sob condições de oxigénio-suficiente e este estado de glicólise fermentativa é catalisada pela Uma forma de LDH [2]. O gene

LDHA

é um alvo transcricional de HIF1α e é induzido em condições de hipóxia ou quando oncogenes ativar HIF1α [3].

níveis séricos de LDH é um marcador indireto da hipóxia tumoral, neo-angiogênese , metástase desenvolvimento e mau prognóstico em muitos tipos de câncer. Scartozzi et al relataram que, embora os níveis de HDL no soro elevada basal parece ser um factor de prognóstico desfavorável em pacientes com CCRm tratados com quimioterapia, isto não foi evidente em pacientes tratados com quimioterapia e B [4], o que sugere que a LDH poderia ser um factor preditivo potencial de beneficiar de inibidores de VEGF sinalização.

Foi avaliado o papel prognóstico e preditivo dos níveis basais de HDL no soro em pacientes com mCRC tratados com quimioterapia de primeira linha (CT) com ou sem B na fase III multicêntrico prospectivo randomizado Itaca (trial italiano em câncer colorretal avançado) julgamento (EudraCT não. 2007-004539-44 e em ClinicalTrials.gov (NCT01878422) [5].

Pacientes e Métodos

população de pacientes e Regimes de Tratamento

o julgamento Itaca foi aprovado pelo comitê de ética local (Comitato Ético Area Vasta Romagna) em 19 de setembro de 2007 e foi registrado em nosso Trials National Observatory Clínica (Osservatorio delle Sperimentazioni Cliniche) e nos ensaios de banco de dados Clinical Europeia (EudraCT não. 2007-004539-44) antes de recrutamento de pacientes começou. Registro da empresa no ClinicalTrials.gov (NCT01878422) não foi mandatado, mas foi realizada em uma data posterior. Os autores confirmam que todos os julgamentos em curso e relacionados para esta droga /intervenção são registrados. O desenho do estudo e critérios fundamentais de elegibilidade e de exclusão foram previamente descritos em detalhe (S1 CONSORT Checklist e Protocolo S1) [5]. Trezentos e setenta pacientes inscritos em julgamento de primeira linha do Itaca de 14/11/2007 a 06/03/2012 foram consideradas para este estudo. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito e os estudos foram realizados em conformidade com a Declaração de Helsinki em boas condições para a prática clínica e depois de ética completos aprovação da comissão de todos os centros participantes (Comitato Ético Area Vasta Romagna e iRST, Comitato Ético Provinciale di Modena, Comitato Ético A.USL di Piacenza, Comitato Ético Interaziendale AOU “Maggiore della Carità” di Novara, Comitato Ético Interaziendale dell’Aso Santa Croce e Carle di Cuneo, Comitato Ético della Provincia di Modena, Comitato Ético della Provincia di Ferrara, Comitato Ético Unico per la Provincia di Parma, Comitato Ético Indipendente Azienda USL di Bologna, Comitato Ético della ASL LE di Lecce, Comitato Ético Provinciale di Belluno per la Sperimentazione Clinica). Os pacientes foram recrutados a partir de 14

th novembro de 2007 a 6

th Março de 2012 e acompanhados até 31

st de Dezembro de 2013. Após a randomização, 176 pacientes foram submetidos a CT (ou FOLFIRI ou FOLFOX4) mais B, enquanto 194 pacientes CT recebeu somente (Figura 1). Os pacientes foram tratados até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. a resposta do tumor foi avaliada radiologicamente a cada 8 semanas de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) até a progressão da doença ou retirada. O endpoint primário foi sobrevida livre de progressão (PFS), enquanto endpoints secundários incluíram a sobrevivência global (OS), taxa de resposta objectiva (ORR) e segurança.

LDH foi incluído nos testes bioquímicos realizados na linha de base e antes de cada ciclo de tratamento. Os testes não foram centralizadas e cada laboratório local usado seu próprio conjunto de unidades de medidas e intervalos normais. Distinguimos 2 subgrupos de pacientes com base nos níveis de HDL na linha de base: baixo LDH, se dentro ou abaixo do intervalo normal, alta LDH se acima do limite superior do intervalo normal

Análises Estatísticas

Os objetivos. desta análise secundária foram para examinar a associação entre os níveis de HDL de base e PFS e oS na população Itaca, e investigar o impacto sobre o PFS, oS e ORR de adicionar B a CT padrão nos 2 subgrupos LDH diferentes. Os dados de corte para análise foi de 31

st Dezembro de 2013, quando a duração média do acompanhamento foi de 36 meses (intervalo 1-65).

PFS foi definido como o tempo desde a atribuição aleatória de a primeira documentação de DP (conforme avaliação do investigador), ou morte por qualquer causa. Pacientes submetidos metastasectomia curativa foram censurados no momento da cirurgia. OS foi definido como o intervalo de tempo entre a atribuição aleatória e a morte ou a última visita de acompanhamento. PFS, OS e seus dois lados intervalos de confiança de 95% (IC 95%) foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier e as curvas foram comparadas pelo teste de log-rank (a um nível de significância de 5%). índices estimados de risco (HR) e seu CI dois lados 95% foram calculados usando o modelo de risco proporcional de Cox. A assunção de riscos proporcionais dos modelos de regressão de Cox foi avaliada pelo teste de proporcionalidade. RHs ajustados pelo centro e características basais (sexo, idade, estado de desempenho,

KRAS

status, localização do tumor (recto /cólon) e quimioterapia (FOLFOX4 /FOLFIRI)) foram calculados utilizando o modelo de risco proporcional de Cox. selecção covariável foi baseada em uma lista de fatores prognósticos suspeitos derivado do estudo Itaca [5].

O efeito da interação entre os níveis de HDL e tratamento em PFS /OS foi avaliada utilizando modelos de regressão de Cox de toda a população (CT + B e CT únicas armas), que incluiu os níveis de HDL, o tratamento e os níveis de tratamento-a-LDH.

A TRG foi classificada em resposta parcial (PR), doença estável (SD), e doença progressiva (PD). Um teste do qui-quadrado foi utilizado para avaliar a associação entre os níveis de HDL e ORR.

Todos os valores p foram baseadas em testes de dois lados e as análises estatísticas foram realizadas utilizando o software estatístico SAS versão 9.3 (SAS Inc., Cary , NC, Estados Unidos da América).

resultados

População de pacientes

as informações sobre os níveis de HDL pré-tratamento estava disponível para 344 dos 370 pacientes do estudo intenção Itaca -para-tratar população; 200 (58%) e 144 (42%) apresentaram valores baixos e altos de HDL, respectivamente. As características basais dos pacientes são apresentados na Tabela 1. Os dois grupos de pacientes foram comparáveis ​​para idade, sexo, localização do tumor, braço de tratamento, regime CT e KRAS. A maior proporção de pacientes com alta LDH teve um PS de 1 e não receberam CT adjuvante.

Resultados Clínicos na Itaca População

Na população geral em um seguimento médio de 36 meses (intervalo 1-65), os pacientes com níveis elevados de HDL tiveram uma PFS menor média (8,1 meses, 95% CI 6,6-8,9 vs. 9,2 meses, IC 95% 8,6-10,3, p 0,0001) e menor média oS (16,1 meses, IC 95% 13,7-20,1 contra 25,2 meses, IC 95% 21,4-28,0, p 0,0001) do que aqueles com baixa LDH (Fig 2)

evolução clínica nos. CT + B e tratamento Sozinho CT Braços

os dados sobre o impacto do tratamento sobre a PFS e oS nos 2 subgrupos LDH de cada braço do estudo estão resumidos na Tabela 2.

no CT plus B grupo, PFS mediana foi de 9,1 (IC 95% 6,8-10,9) e (CI 7,8-11,5 95%) meses em pacientes com alta e baixa LDH, respectivamente (p = 0,073) de 9,8, enquanto que PFS mediana no CT- única arma foi de 6,9 ​​(IC 95% 5,5-8,4) e 9,1 (IC 95% 8,4-10,3) meses em pacientes com alta e baixa LDH, respectivamente (p 0,0001). OS mediana foi significativamente associada com níveis de HDL no grupo CT-only (26,4 e 16,8 meses em pacientes de baixa e alta de LDH, respectivamente, p 0,0001), enquanto no grupo CT + B, OS foi de 22,6 e 14,4 meses em baixa e pacientes elevados de HDL, respectivamente (p = 0,063). O teste de interação envolvendo os níveis de HDL e efeito do tratamento nos grupos CT + B e CT-somente sugeriu que a correlação entre os níveis de HDL e melhor resultado foi significativamente associada com o efeito de B para PFS (p = 0,066), mas não para OS ( p = 0,114). A análise multivariada com todos os fatores incluídos no modelo é relatada na Tabela 3.

Também avaliamos o efeito da adição B de CT em função da LDH. Entre os pacientes com alta LDH, PFS foi maior nos doentes tratados com CT + B que nos que receberam CT sozinho (p = 0,028), enquanto OS foi similar em ambos os grupos de tratamento (p = 0,742). Em pacientes de baixo HDL, PFS não diferiu nos 2 braços de tratamento (p = 0,634), mas OS foi maior no CT.

foi observada apenas armar (p = 0,044) uma TRG análoga (cerca de 50%) em pacientes de alto e baixo HDL em ambos os braços de tratamento. No entanto, a taxa de DP foi mais elevada em doentes com aumento da LDH (30,5% versus 12,1%, P = 0,008) no grupo CT única, mas semelhante em ambos os grupos de HDL (alta 16,4% vs. 13%) de baixo na CT + braço B (p = 0,827) (Tabela 4).

Discussão

O impacto clínico de B em pacientes com mCRC tem sido investigada em vários ensaios clínicos randomizados, com resultados conflitantes. Em particular, a adição de B a primeira linha Folfiri ou FOLFOX4 no ensaio itaca não melhorou significativamente o resultado do tratamento [5].

os níveis séricos de HDL são conhecidos para correlacionar com o prognóstico de várias malignidades [6- 10], incluindo CRC [11-14]. Em comparação com outros potenciais marcadores prognósticos ou preditivos, a medição dos níveis séricos de LDH é um teste barato, amplamente utilizado e fácil de executar. Em uma meta-análise de Watine et al, LDH sérica foi uma das variáveis ​​de prognóstico mais importantes no mCRC [15]. Nossa análise dos níveis basais de HDL na população em geral parece confirmar o papel prognóstico da LDH, tanto com PFS e OS significativamente maior no subgrupo de pacientes com baixa LDH. HR ajustado de PFS e OS foram 1,37 (95% CI 1,07-1,76, p = 0,013) e 1,55 (95% CI 1,18-2,04, p = 0,002), respectivamente.

relatórios recentes indicaram que os níveis de HDL pode prever o resultado de pacientes com CCRm tratados com quimioterapia [16, 17] e agentes anti-angiogénicos [18, 19]. No CONFIRM-1 e -2 estudos randomizados de vatalanib mais FOLFOX4 para a terapia de primeira linha e de segunda de mCRC, o inibidor oral de VEGFR não melhorou a eficácia da CT na população geral. No entanto, uma análise exploratória mostrou que os pacientes com níveis elevados de HDL teve um 40% menor risco de PD [20]. Scartozzi et al avaliaram o mesmo problema em uma coorte de pacientes tratados com o primeiro-line CT plus B e um grupo de pacientes consecutivos tratados apenas com CT controle. Altos níveis de HDL foram confirmados como fator prognóstico, e B parecia melhorar os resultados na população com alta LDH [4]. Resultados semelhantes foram mostrados por Yin et ai em uma coorte de pacientes chineses [21]. Além disso, na análise retrospectiva multicêntrica de Silvestris et al., Foi observada uma correlação significativa entre os níveis séricos de HDL reduzidos e resposta ao tratamento em pacientes com CCRm com valores de LDH alta basais tratados com terapia baseada-B de primeira linha [22].

Nossos resultados vão na mesma direção. Entre os pacientes randomizados apenas para CT, LDH foi confirmado como um marcador de mau prognóstico, como níveis elevados foram associados com PFS significativamente pior (ajustado [ADJ] HR 1,37, 95% CI 1,07-1,76, p = 0,013) e OS (HR adj 1,55 , IC de 95% 1,18-2,04, p = 0,002). LDH manteve o mesmo valor prognóstico na coorte de pacientes tratados com CT sozinho em quem altos níveis de HDL foram correlacionados com menor PFS (HR adj 1,64, 95% CI 1,15-2,34, p = 007) e OS (HR adj 1,92, 95% CI 1,30-2,83, p = 0,001). A adição de B para CT parece ter revertido essa tendência, e os pacientes elevados de LDH no braço CT + B teve uma mediana PFS e OS semelhante ao aqueles com baixa LDH (HR adj 1,06, 95% CI 0,73-1,53 e 1,18, 95 % CI 0,78-1,79, p = 0,759 e 0,428, respectivamente) (Tabela 3, Figura 3).

em uma comparação direta entre os braços de tratamento com base nos níveis de HDL, pacientes com alto LDH em baseline beneficiou mais de CT mais B que do CT sozinho; para ajustar as características de linha de base, observou-se uma melhoria significativa para PFS (RH adj 0,56, IC de 95% 0,38-0,83, p = 0,004) e Pd (16,4 vs 30,5%, p = 0,081), mas não para OS (HR 0,99 adj , IC 95% 0,66-1,49, p = 0,973). Pacientes com baixa LDH, por outro lado, não se beneficiaram da adição de B para CT, enquanto que aqueles tratados com CT mostrou uma OS prolongada (HR adj 1,42, 95% CI 1,00-2,05, p = 0,044) (Fig 4) .

em conclusão, níveis basais de HDL parecem ter valor como um marcador de prognóstico e preditivo em alfaiataria de primeira linha CT além de B para o tratamento de mCRC. Acreditamos que o nível de evidência emergente desse estudo é suficiente para sugerir que tais achados ser considerados na tomada de decisão clínica.

Informações de Suporte

S1 CONSORT Checklist. . CONSORT 2010 lista de verificação

doi: 10.1371 /journal.pone.0134732.s001

(PDF)

Protocolo S1. protocolo do estudo Itaca

doi:.. 10.1371 /journal.pone.0134732.s002

(PDF)

Agradecimentos

Os autores agradecem Ursula Elbling de assistência editorial

Apêndice

investigadores Itaca

As seguintes pessoas participaram neste estudo e estão a ser considerado como co-autores:

IRST IRCCS, Meldola: Martina Valgiusti, Andrea Casadei Gardini, Silvia Ruscelli, Oriana Nanni, Angela Ragazzini, Monia Dall’Agata

Degli Infermi Hospital, Faenza:. Gianni M. Turolla, Alessandra Piancastelli

Piacenza Hospital: Maria Angela Palladino

Per gli Hospital Infermi, Rimini: Emiliano Tamburini, Britt Rudnas, Barbara Venturini

Carpi Hospital: Claudia Mucciarini

Vito Fazzi Hospital, Lecce: Giampiero Romano, Luciana Petrucelli, Abbondanza Gambino, Valeria Saracino, Laura Lupo.