Abstract
Fundo
não melanoma câncer de pele (MNMMR), que inclui o carcinoma de células escamosas (SCC) e carcinoma basocelular (CBC), é a forma mais comum de câncer, e sua incidência está a aumentar. fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) têm sido relatados para ser quimiopreventivo para NMSC. No entanto, os resultados de estudos publicados foram controversos.
Métodos
Foram pesquisados os seguintes bancos de dados PubMed e Embase para estudos relevantes. Além disso, comentários pertinentes sobre a utilização de AINEs para pacientes CPNM foram examinados para possíveis estudos inclusivas. Para medir os efeitos dos AINEs, foi analisado o risco relativo (RR).
Resultados
Um total de 8 estudos foram incluídos em nossa meta-análise. Descobrimos que os AINEs uso não foi associado com um risco reduzido de SCC ou BCC sob o modelo de efeitos aleatórios (RR combinado = 0,86, 95% CI, 0,73-1,02, P = 0,085; RR combinado = 0,94, 95% CI 0,85-1,04 , P = 0,266;., respectivamente)
Conclusão
a partir dos estudos incluídos, encontramos nenhum efeito quimiopreventivo estatisticamente significativo sobre CPNM de AINEs. Este achado justifica mais estudos prospectivos que avaliaram a relação entre NSAIDs e CPNM
Citation:. Zhang B, Liang X, Ye L, Wang Y (2014) Sem quimiopreventivo Efeito da não esteróides anti-inflamatórios em não melanoma Câncer de Pele: evidências de Meta-Analysis. PLoS ONE 9 (5): e96887. doi: 10.1371 /journal.pone.0096887
editor: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos da América
Recebido: 16 de dezembro de 2013; Aceito: 12 de abril de 2014; Publicado: 14 de maio de 2014
Direitos de autor: © 2014 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
câncer de pele não melanoma (CPNM) é a mais comum. forma de câncer, e sua incidência está a aumentar em todo o mundo [1] – [3]. Em os EUA, relata-se que mais de 1 milhão de novos cancros da pele são diagnosticados anualmente, sendo responsável por aproximadamente 40% de todos os novos diagnósticos [4] cancerosas. A maioria dos casos de câncer de pele, com os tipos mais comuns de CPNM sendo carcinoma de células escamosas (SCC) e carcinoma basocelular (CBC) [5]. Numerosos factores têm sido relatados para contribuir para o desenvolvimento de NMSC. Mais importante ainda, a radiação ultravioleta (RUV) a exposição tem sido reconhecida como uma causa directa de NMSC [6], e, por conseguinte, evitar sol e o uso de filtros solares de largo espectro são recomendados, a fim de bloquear as etapas iniciais de ambos fotoenvelhecimento e a carcinogénese da CPNM. Além ultravioleta exposição à radiação, outros factores conhecidos por aumentarem o risco de NMSC incluem a exposição a tiopurinas em pacientes com doença inflamatória do intestino [7].
efeito quimiopreventivo de drogas não esteróides anti-inflamatórias (NSAIDs), que são geralmente indicado para o tratamento da dor e inflamação, para NMSC, bem como para outros tipos de cancros tais como cancros gástricos e esofágicos, foram recentemente relatada por diversos estudos [8] – [12]. Da mesma forma para os seus efeitos anti-inflamatórios, os NSAIDs actuam como agentes quimiopreventivos inibindo a (COX) via da ciclooxigenase.
Os efeitos quimiopreventivos de AINEs, particularmente a aspirina, em NMSC tenham sido previamente demonstrada utilizando experiências com animais [13], [14], e, recentemente, um número de estudos em seres humanos foram realizados para avaliar os efeitos quimiopreventivos de AINEs sobre NMSC, com varingresults. Embora alguns desses estudos sugerem que o uso de AINE pode diminuir o risco de SCC ou BCC [15], outros não encontraram nenhum efeito, resultando em incerteza e controvérsia sobre a relação entre o uso de NSAID eo risco de CPNM [16]. Além disso, nenhuma meta-análise que analisar e sintetizar as evidências sobre os efeitos quimiopreventivos de NSAIDs para CPNM foi realizado até à data. Por isso, nós aqui realizaram uma meta-análise de estudos epidemiológicos relevantes e ensaios clínicos randomizados para avaliar se o efeito quimiopreventivo de AINEs em CPNM existe quantitativamente.
Métodos
Estratégia de busca
estudos relacionados em Inglês sobre os participantes humanos foram identificados através de pesquisa múltiplas bases de dados electrónicas, incluindo PubMed (de 1976 a setembro de 2012) e Embase (de 1966 a setembro de 2012). O algoritmo de busca foi gerado como ( “medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides” ou “aspirina” ou “celecoxib” ou “ibuprofeno” ou “o diclofenac” ou “piroxicam” ou AINEs) e ( “cancro não melanoma da pele” ou “carcinoma das células escamosas” ou “carcinoma das células basais” ou NMSC). Além disso, nós também procurou manualmente as listas de referências de artigos de revisão pertinentes. literaturas de língua Inglês foram elegíveis para inclusão na nossa análise, independentemente do estado de publicação (publicada, não publicado, na imprensa ou em andamento).
Os critérios de inclusão
Os estudos foram incluídos se eles se encontraram todos os seguintes critérios de inclusão: (i) a associação da exposição aos AINEs com a incidência de NMSC foi estudada; e (ii) o risco relativo (RR), odds ratio (OR), ou razão de risco (HR) com os intervalos de confiança de 95% (95% IC) foi fornecida.
Os dados de extração
Usando um formulário de coleta de dados padronizada, a pesquisa bibliográfica e extração de dados foram realizados de forma independente por 2 investigadores (Zhang B e Ye LS). Discordâncias foram resolvidas por um terceiro revisor (Wang YG) depois de se referir aos artigos originais
As seguintes informações foram coletadas a partir dos estudos identificados:. Informação de publicação (título, nome do primeiro autor e ano de publicação), características do estudo (desenho do estudo, região de estudo, o índice de endpoint, e regime), e os resultados para toda a população do estudo.
a análise estatística
Foi avaliado o efeito de AINEs em CPNM dos estudos incluídos. RR foi usada como uma medida para a relação entre os AINE e o risco de NMSC. E as diferenças observadas entre os grupos foram expressos como RR com o correspondente IC 95%. Devido ao facto de que a incidência de NMSC foi baixo, consideramos que o OR e RH aproxima do RR. RRS individuais e ICs de 95% foram extraídos ou calculado inicialmente, e depois log RR e seu desvio-padrão correspondente foram estimadas para agrupamento. A χ
2 test and I
2 estatística foram empregados para avaliar a variabilidade entre os estudos atribuíveis à heterogeneidade além do acaso [17]. Um valor de P 0,10 para o χ
2 de teste e um I
2 valor 25% foram interpretados como significando heterogeneidade de baixo nível. Quando não houve heterogeneidade estatisticamente significativa, um efeito combinado foi calculada usando um modelo de efeito fixo; Caso contrário, foi utilizado um modelo de efeito aleatório. Um modelo de efeitos aleatórios assume que estudos individuais diferentes estimar os efeitos do tratamento, e de forma a fazer algum sentido destes efeitos diferentes, presume-se que eles têm uma distribuição com um valor central e um certo grau de variabilidade. Isto é, sob a modelagem de efeitos aleatórios, são considerados os verdadeiros efeitos nos estudos ter sido amostrados de uma distribuição de efeitos verdadeiros.
Para um estudo comparando grupos diferentes, primeiro combinado o grupo unido sob o modelo fixo para obter uma estimativa combinada de um estudo único [18]. Para um estudo comparando diferentes grupos de uso de AINE com usuários não-AINE, combinamos os grupos para criar uma única comparação de pares, incorporando o tamanho do efeito e sua variância do grupo AINE utilização atual versus o controle com os do passado uso de AINE grupo de comparação de pares [19]. Nós, além disso, comprometeu-se análises de subgrupos de acordo com as diferentes variedades de NSAIDs. A análise de sensibilidade foi realizada para testar a estabilidade dos resultados
Todos os valores P reportados foram valores . 0,05 foram considerados como estatisticamente significativos. A análise estatística foi realizada com STATA 11.0 (Stata Corporation, Lakeway, TX, EUA) e o freeware Review Manager (versão 5.1 para Windows, Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido, 2011).
Resultados
características de estudos
Um total de 1795 estudos potencialmente relevantes foram identificados pela estratégia de busca acima definidos, dos quais 1.781 foram excluídos (Fig. 1). Durante a triagem inicial, lemos os títulos e resumos de todos os estudos potenciais. Foram excluídos Um total de 1105 estudos que foram revisões, comunicações curtas, ou realizados em animais. Quatorze estudos foram revistos como estudos potencialmente relevantes, dos quais 6 foram excluídos com base nos critérios de exclusão estabelecidos. Finalmente, 8 estudos, incluindo ensaio 1 randomizado controlado e 7 estudos observacionais foram incluídos na análise (Tabela 1) [15], [16], [19] – [24].
no estudo de JM Jeter [19], eles compararam o efeito de NSAID em BCC ou SCC para usuários passados e atuais usuários com não-usuários, separadamente. Temos primeiro combinados-los juntos sob o modelo fixo para obter uma estimativa agrupada.
Qualquer NSAIDs contra usuários não-AINE
As informações sobre os efeitos quimiopreventivos dos AINEs estava disponível em 5 estudos. A RR combinado estimado não apresentou um efeito significativamente quimiopreventivo estatística sobre SCC para os pacientes que receberam AINEs em comparação com não-usuários AINEs (RR combinado = 0,86; IC 95%:. 0,73-1,02; P = 0,085; Fig 2), ea resultado foi semelhante para BCC (RR = 0,94; IC 95%: 0,85-1,04; P = 0,266; Fig. 2). É possível que possa ter havido grande heterogeneidade nas RRS, tanto para CBC e CEC a partir dos ensaios individuais (I
2 = 43,5%, P = 0,132 e eu
2 = 54,2%, P = 0,068, respectivamente Fig.2), e, assim, incorporou os dados para o modelo de efeitos aleatórios.
aspirina contra usuários não-AINE
Quatro e 3 estudos fornecida RRS para a aspirina vs. não NSAID usar em SCC e BCC, respectivamente. No geral, as análises combinadas demonstraram que não houve efeitos quimiopreventivos estatisticamente significativas de aspirina em ambos os SCC ou BCC, em comparação com os não-usuários (RR = 0,94, 95% CI: 0,74-1,21, P = 0,649; e RR = 0,88, 95% CI:. 0,71-1,09, P = 0,238, respectivamente; Fig 3) No entanto, como alguma heterogeneidade (I
2 = 60,7%, P = 0,054; e eu
2 = 50,8%, P = 0,131, respectivamente ;. observou-se Fig 3), foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios para as análises
AINEs não-aspirina contra usuários não-AINE
Com base nos estudos incluídos, a nossa. meta-análise não identificou um efeito quimiopreventivo estatisticamente significativa em SCC para pacientes que receberam AINEs não aspirina em comparação com os não-usuários (RR combinado = 0,96; 95% CI: 0.87-1.07; P = 0,486), sob um modelo fixo (I
2 = 0%; P = 0,625; Fig. 4). Para BCC, a estimativa combinada da RR era (IC 95%: 0,51-1,39; P = 0,511) 0,85, sob um modelo aleatório (. I
2 = 69,9%; P = 0,068; Fig 4)
O celecoxib contra usuários não-AINE
Os resultados combinados não apresentaram um efeito quimiopreventivo estatisticamente significativa em SCC para pacientes que receberam celecoxib em comparação com os não-usuários (RR combinado = 0,80; IC 95%: 0,41-1,53; P = 0,493), sob um modelo aleatório (I
2 = 57,1%; P = 0,097; a Fig. 5). Da mesma forma, a estimativa combinada da RR para BCC foi de 0,73 (IC 95%: 0,27-1,99; P = 0,538). Sob um modelo aleatório (. I
2 = 83%; P = 0,015; Fig 5)
análise de sensibilidade
dos estudos considerados, encontramos o resultado do estudo de Maryam M. Asgari foi bastante diferente de outros estudos. Por isso foi realizada uma análise de sensibilidade para excluir este estudo para testemunhar a estabilidade dos resultados. Ele não reduziu o valor de p abaixo de 0,05, excepto no que diz respeito ao efeito quimiopreventivo de AINEs em SCC (RR combinado = 0,83; 95% CI: 0.76-0.91; Tabela 2), e o ponto estimativas foram mais longe a partir de 1 ( null).
Discussão
para o melhor de nosso conhecimento, este é o relatório mais recente para investigar os efeitos quimiopreventivos dos AINEs sobre CPNM, ea primeira meta-análise sobre o tema. Realizamos uma ampla pesquisa de bases de dados revisados manualmente, o que rendeu oito estudos que preencheram os critérios de inclusão. A análise estatística destes estudos não mostrou nenhum efeito quimiopreventivo de AINEs em SCC ou BCC. Além disso, com base nos estudos incluídos, nós também explorou o efeito quimiopreventivo de aspirina, antiinflamatórios não-aspirina e celecoxib, mas não encontraram nenhum efeito quimiopreventivo de qualquer um desses regimes no SCC ou BCC. As ações quimiopreventivos de NSAID em CPNM não ecoam resultados semelhantes em outros tipos de cânceres, como, etc, e besed na presente análise, concluímos que não há efeitos quimiopreventivos significativas dos AINEs sobre CPNM.
os estudos incluídos tiveram características diferentes. Johannesdottir et ai. usou dados de todos os casos notificados no norte da Dinamarca durante 1991-2009. Eles incluíram 1974 CECs e CBCs 13316 e cerca de 10 controles de população para cada caso, e relatou que o uso de NSAID foi associado com uma diminuição do risco de SCC, mas não BCC [15]. Torti et al realizaram um estudo caso-controle, que incluiu 535 pacientes com carcinoma epidermóide, 487 com BCC, e 462 indivíduos controle, e descobriu que NSAIDs usar e, particularmente aspirina, foi associado com um risco reduzido de SCC, mas não BCC. Além de explorar a relação entre os AINE e NMSC, os autores relataram que, além disso, certos genes podem afectar a relação, com a diminuição da RUP observados num subconjunto de tumores SCC positivas para p53 e com perda de heterozigosidade de
PTCH
. No entanto, eles ainda afirmou que o uso de drogas auto-referida foi uma limitação do seu estudo [24]. Asgari et ai. realizou seu estudo de caso-controle utilizando a população Kaiser Permanente Northern California. Eles investigaram se o uso de NSAID foi associado com um risco reduzido de SCC, mas não encontraram nenhuma associação entre os dois. No entanto, o pequeno tamanho da amostra utilizada foi uma das principais limitações deste estudo, com apenas 86 casos e 187 controles sejam incluídos [16]. Clouser et ai. Os dados extraídos do teste SKICAP-AK, que foi um estudo randomizado controlado com a finalidade de testar a associação entre a suplementação diária de retinol e a incidência de câncer de pele. Neste estudo, foram observados os efeitos protetores dos AINEs sobre o desenvolvimento de um primeiro caso de BCC ou SCC. Enquanto isso, os autores também demonstraram que o uso de AINE de curto prazo era mais protetora do que o uso a longo prazo, que é o uso contrarythat longo prazo é mais eficiente. No entanto, deve notar-se que, semelhante ao estudo realizado por Torti et al., Uso de drogas auto-relatada também uma limitação neste estudo [21]. Por outro lado, Jeter et ai. realizado um estudo de coorte e demonstraram que a aspirina e outros antiinflamatórios não esteróides não foram associados com um menor risco de SCC, ou BCC em mulheres. Os pontos fortes de seu estudo incluiu o desenho prospectivo e grande número de casos de cancro da pele, enquanto que a maior limitação era que incluiu enfermeiras única caucasianos, e os resultados podem, assim, não ser representativos da população geral [19]. Elmets et ai. realizado um estudo controlado randomizado para investigar o efeito quimiopreventivo de celecoxib em CPNM, e observou os efeitos quimiopreventivos dos AINEs em ambos CBC e CEC [22]. Por outro lado, Cahoon et ai. realizou um grande estudo de coorte investigando a associação entre o uso de NSAID e BCC, e não observaram relação entre os dois [20]. Por último, Grau et al. usou dados da pele Estudo de Prevenção do Câncer, um estudo randomizado controlado, para investigar os efeitos dos AINEs sobre a recorrência de NMSCs. O estudo sugeriu um efeito quimiopreventivo fraca e inconsistente de AINEs em CPNM, e os autores relataram que a principal limitação do estudo foi a falta de dados sobre as doses e duração do uso de NSAID em sujeitos do estudo [23].
a força do nosso estudo está na análise detalhada dos efeitos quimiopreventivos dos AINEs sobre CPNM. Nós não só analisou o efeito quimiopreventivo de AINEs como um todo, mas também realizadas análises sub-grupo separado para a aspirina, antiinflamatórios não-aspirina e celecoxib. Além disso, analisamos SCC e BCC separadamente, bem como, em vez de analisar todos os NMSCs agrupados.
O principal objectivo da presente meta-análise foi apresentar e analisar todas as evidências disponíveis de uma forma sistemática, quantitativa e forma imparcial. No entanto, várias limitações técnicas desta meta-análise deve ser reconhecido. Em primeiro lugar, o resultado nulo foi alcançado tanto para SCC e BCC para os participantes que tomam AINE. Isso pode ser devido ao pequeno número de estudos incluídos ea heterogeneidade inter-estudo. Mais estudos originais devem ser incluídos e combinados para aumentar o poder de meta-análise. Em segundo lugar, esta meta-análise utilizado principalmente dados de estudos de observação que eram incapazes de controlar para os mesmos importantes fatores de confusão potenciais eos diferentes demografia das populações do estudo podem levar a diferenças válidas na magnitude e direção da associação investigada. Terceiro, os diferentes índices, tais como RR ajustada e HR ajustado, foram usadas para descrever os efeitos quimiopreventivos de AINEs sobre NMSC. Neste estudo, embora tenhamos usado RR combinar todos esses índices, o RR agrupada não pode ser considerada como um índice totalmente precisos para medir o efeito. Em quarto lugar, a maioria dos estudos incluídos foram conduzidos em os EUA, com estudos semelhantes raramente relatadas em outras regiões. Por último, a heterogeneidade entre os estudos pode representar outra limitação da nossa meta-análise, e para evitar isso, foi aplicado um modelo de efeito aleatório que leva a possível heterogeneidade em consideração. Devido às limitações desta meta-análise, mais estudos são necessários para confirmar a importância clínica dos nossos resultados.
Em resumo, esta meta-análise global demonstra que não há nenhum efeito quimiopreventivo estatisticamente significativa de AINEs em CPNM . Devido às limitações intrínsecas de estudos observacionais, são necessários mais estudos para investigar se esse efeito quimiopreventivo existe ou não.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA Checklist
doi:. 10.1371 /journal.pone.0096887.s001
(DOC)