Abstract

Fundo

Estudos têm relatado resultados inconsistentes para a existência de uma associação entre o ácido gordo polinsaturado de admissão (PUFA) e o risco de câncer de pulmão. O objetivo deste estudo é resumir as evidências sobre essa relação através de uma abordagem meta-analítica resposta à dose.

Metodologia e principais conclusões

Foram pesquisados ​​os bancos de dados eletrônicos PubMed, Embase e Cochrane Biblioteca para artigos relacionados publicados até julho de 2013. Somente estudos prospectivos que relataram estimativas de efeito com intervalos de confiança de 95% (IC) de incidência de câncer de pulmão por mais de 2 categorias de ingestão de PUFA foram incluídos. Fizemos de efeitos aleatórios meta-análises de orçamentos incrementais específicos de estudo para determinar o risco de câncer de pulmão associado com um aumento na ingestão de PUFA 5 g por dia. No geral, nós incluímos 8 estudos prospectivos de coorte que forneceram dados sobre 1,268,442 indivíduos. Alta ingestão de PUFA tiveram pouco ou nenhum efeito sobre o risco de câncer de pulmão (razão de risco [RR], 0,91; IC 95%, 0,78-1,06; P = 0,230). Além disso, a dose-resposta de meta-análise também sugeriram que um aumento de PUFA 5 g por dia não tem nenhum efeito significativo sobre o risco de cancro do pulmão (RR, 0,98; IC de 95%: 0,96-1,01; P = 0,142). Finalmente, os resultados da curva de resposta à dose sugerida que a ingestão de PUFA de até 15 g /d pareceu aumentar o risco de cancro do pulmão. Além disso, a ingestão de PUFA superior a 15 g /d foi associada a um pequeno efeito benéfico e significância estatística limítrofe. análises de subgrupos de 5 g por incremento dia em PUFA indicaram que o efeito protetor da PUFA foi mais evidente em mulheres (RR, 0,94; IC 95%, 0,87-1,01; P = 0,095) do que em homens (RR, 1,00; IC 95% , 0,98-1,02; P = 0,784)

Conclusão /Significado

O nosso estudo indicou que a ingestão de PUFA tiveram pouco ou nenhum efeito sobre o risco de câncer de pulmão.. ingestão de PUFA pode desempenhar um papel importante na prevenção do câncer de pulmão em mulheres

Citation:. Zhang YF, Lu J, Yu FF, Gao HF, Zhou YH (2014) Intake ácido graxo poliinsaturado eo risco de câncer de pulmão: A meta-análise de estudos prospectivos. PLoS ONE 9 (6): e99637. doi: 10.1371 /journal.pone.0099637

editor: Olga Y. Gorlova, Geisel School of Medicine, em Dartmouth College, Estados Unidos da América

Recebido: 29 Dezembro, 2013; Aceito: 16 de maio de 2014; Publicação: 12 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado pelo projecto de construção grupo disciplinas-chave de Pudong Serviços de Saúde de Shanghai (PWZxkq2011-01), Xangai especialidade chave da medicina tradicional chinesa (ZYXK2012010) e talentos Programa de Formação de Shanghai Sétimo Pessoas ,s Hospital (XX2012-023). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo, tanto para homens e mulheres, e cerca de 1,5 milhões de novos casos são diagnosticados a cada ano [1] – [2]. Para as últimas décadas, os estudos mostraram que os eicosanóides derivados de ácido gordo poli-insaturado (PUFA) influenciam o consumo de muitos processos fisiológicos, incluindo o transporte de cálcio através da membrana celular, angiogénese, apoptose, proliferação celular, e função das células imunes [3] – [5] . Estudos epidemiológicos sugeriram que uma dieta e estilo de vida saudável são críticos para a prevenção de cancro do pulmão [6] – [8]. A gordura dietética foi estreitamente relacionado com o risco de câncer de pulmão. Entre os subtipos de gordura dietética, PUFA é o mais promissor para inibir a carcinogênese e reduzir o risco de câncer de pulmão. No entanto, os dados sobre o efeito da ingestão de PUFA na subsequente morbilidade câncer de pulmão são limitados e inconclusivos.

Os resultados de um estudo prospectivo anterior indicou que alta ingestão de PUFA foi associada a menor risco de câncer de pulmão [9]. Em contraste, outro importante estudo mostrou que a ingestão elevada de PUFA foi associada com maior risco de morbidade câncer de pulmão [10]. Clarificar a ingestão diária óptima de PUFA é particularmente importante na população em geral, uma vez que não foi definitivamente determinado. Aqui, nós tentativa de um exame em larga escala dos estudos prospectivos disponíveis para determinar a associação entre a ingestão de PUFA e morbidade câncer de pulmão. Também foi realizada uma meta-análise de resposta de dose para quantificar o risco de câncer de pulmão, com um aumento gradual na ingestão de PUFA para a população em geral.

Métodos

Fontes de dados, estratégia de pesquisa e critérios de seleção

Esta avaliação foi realizado e relatado de acordo com os itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e Declaração de Meta-Analysis emitidos em 2009 (Checklist S1) [11]. Qualquer estudo prospectivo que examinou a relação entre a ingestão de PUFA e câncer de pulmão morbidade era elegível para inclusão no nosso estudo, e não foram impostas restrições sobre a linguagem ou status de publicação (publicado, na imprensa ou em andamento). Nós procuramos o PubMed, Embase e Cochrane Library bancos de dados eletrônicos para artigos publicados através de julho 2013 usando os termos seguintes buscas: ( “fat” ou “ácido gordo” ou “ácido docosahexaenóico” OR “ácido eicosapentaenóico” OR “ácido docosapentaen�co” OR ” ácido alfa-linolênico “OR” ácido graxos poliinsaturados “OR” ácido graxo ômega-3 “ou” n-3 ácidos graxos “OR” peixe “ou” óleo de peixe “OR” frutos do mar “OR” PUFA “) e (” cancro do pulmão “OR” neoplasia pulmonar “OR” carcinoma de pulmão “) e (” coorte “ou” estudos de coorte “OU” ninho estudos caso-controle “) e (” humano “). Também realizamos pesquisas manuais de listas de referência de todos os artigos originais e de revisão relevantes para identificar estudos adicionais elegíveis. O título do assunto médico, métodos, população, desenho do estudo, exposição e resultados variáveis ​​destes artigos foram usadas para identificar os estudos relevantes.

A pesquisa bibliográfica foi independentemente empreendida por 2 autores (YFZ e HFG) usando um abordagem padronizada. Quaisquer inconsistências entre estes 2 autores foram liquidadas pelo autor principal (YHZ) até que um consenso foi alcançado. Um estudo era elegível para inclusão se os seguintes critérios foram atendidos: (1) o estudo foi prospectivo (coorte prospectivo ou ninho estudo caso-controle prospectivo); (2) o estudo investigou a associação entre a ingestão de PUFA e risco de câncer de pulmão; e (3) os autores relataram estimativas de efeito [razão de risco (RR), taxa de risco (HR), ou odds ratio (OR)] e os intervalos de confiança de 95% (CIs) para comparações de consumo de alta e baixa PUFA (com mais de 2 categorias de ingestão de PUFA). Foram excluídos todos os estudos de caso-controle, porque vários fatores de confusão poderia enviesar os resultados

Coleta de Dados e Avaliação da Qualidade

Os seguintes elementos de dados foram coletados:. Nome do primeiro autor ou grupo de estudo, publicação ano, país, desenho do estudo, avaliação da exposição PUFA, tamanho da amostra, a idade no início do estudo, a porcentagem de pacientes do sexo masculino, tempo de seguimento, estimativa de efeito, endpoints relatado, categorias de comparação, e co-variáveis ​​no modelo totalmente ajustado. Nós também extraiu os números de casos por pessoa ou por pessoa-ano, efeito das diferentes categorias de exposição, e 95% CIs. Para estudos que relataram várias RRS ajustados multivariados, foram selecionados a estimativa efeito que foi maximamente ajustada para potenciais fatores de confusão.

A escala de Newcastle-Ottawa (NOS) foi utilizado para avaliar a qualidade metodológica. O SOE é uma ferramenta completa que foi parcialmente validado para avaliar a qualidade dos estudos de observação em meta-análises [12] – [13]. A NOS é baseado nas 3 sub-escalas seguintes: selecção (4 itens), a comparabilidade (1 item), e os resultados (3 itens). A “star system” (intervalo 0-9) foi desenvolvido para avaliação (Tabela S1). A extração de dados e avaliação da qualidade foram realizadas independentemente por 2 autores (YFZ e HFG). As informações foram examinadas e julgadas independentemente por um autor adicional (YHZ), que se refere aos estudos originais.

Análise Estatística

Nós examinou a relação entre a ingestão de PUFA e risco de câncer de pulmão com base estimativa do efeito de (RR ou RH) e o seu IC de 95% publicado em cada estudo. Primeiro usamos o modelo de efeitos aleatórios [14], [15] para calcular RRS sumárias e IC de 95% para a alta ingestão de PUFA em comparação com baixa ingestão de PUFA. A seguir, foi transformado estimativas de risco específico da categoria em estimativas da taxa de risco (RR) associado com cada aumento de 5 g por dia no consumo de PUFA por utilização do método de mínimos quadrados generalizadas para a estimativa tendência [16]. Estas estimativas foram calculadas a partir do pressuposto de uma relação linear entre o logaritmo natural da relação risco e aumentar a ingestão de PUFA. Convertemos e óleo de peixe em PUFA, definido 100 g de peixe como 2,5 g PUFA e 100 g de óleo de peixe como 30 g PUFA. O valor atribuído a cada categoria de PUFA foi o ponto médio para as categorias fechadas, e a mediana para categorias abertas (assumindo uma distribuição normal para a ingestão de PUFA). Nós conbined as razões de risco para cada 5 g por dia de aumento na ingestão de PUFA por utilização de efeito aleatório meta-análise [14]. A menos que indicado de outra forma, utilizou-se a estimativa de risco mais ajustado de cada estudo, como indicado acima. Nós finalmente realizou uma resposta de dose de efeitos aleatórios meta-análise do log natural correlacionada de RRS ou RHs entre os PUFA categorias de consumo [16], [17]. Para obter a curva de resposta à dose, que modelado de PUFA, usando as ranhuras cúbicos restritas com 3 nós em percentis fixa de 10%, 50%, e 90% da distribuição de [16]. Este método exige que a medida com efeito a sua estimativa de variância para, pelo menos, 3 categorias conhecidas de exposição. Heterogeneidade entre os estudos foi investigada usando a estatística Q, e consideramos os valores de P 0,10 como indicativo de heterogeneidade significativa [18], [19]. análises de subgrupos foram conduzidas para câncer de pulmão com base no país, sexo, avaliação da exposição e tempo de seguimento. Também foi realizada uma análise de sensibilidade através da remoção de cada estudo individual da meta-análise. Vários métodos foram usados ​​para verificar se há potencial viés de publicação. Foram realizadas inspeções visuais de parcelas funil para câncer de pulmão. Os testes de Egger e Begg também foram utilizados para avaliar estatisticamente viés de publicação para câncer de pulmão [20], [21]. Todos os valores P relatados foram de 2 lados, e os valores P 0,05 foram considerados estatisticamente significativos para todos os estudos incluídos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando software STATA (versão 12.0; Stata Corporation, College Station, TX, EUA)

Resultados

Os resultados do processo de seleção do estudo são mostrados na Figura 1. Foram identificadas. 1.137 artigos em nossa busca eletrônica inicial; 79 permaneceu após a exclusão de duplicatas e estudos irrelevantes. Após avaliação detalhada, foram selecionados 8 estudos prospectivos para a meta-análise [9], [10], [22] – [27]. Uma busca manual das listas de referência destes estudos não deu quaisquer novos estudos elegíveis. características gerais dos estudos incluídos são apresentados na Tabela 1.

Todos os 8 incluiu estudos eram estudos prospectivos de coorte (para um total de 1,268,442 pessoas). Entre 4538 e 492,186 indivíduos foram incluídos em cada estudo, e períodos de acompanhamento variou de 7,0 a 24,8 anos. Dois estudos foram realizados nos Estados Unidos [22], [23], 4 na Europa [10], [24], [26], [27], e os restantes dois foram conduzidos no Japão [9], [25] . A qualidade dos estudos foi avaliada usando o NOS (Tabela S1) [12]. Aqui nós considerado um estudo com uma pontuação ≥7 como sendo de alta qualidade. No geral, 3 estudos tiveram uma pontuação de 9 [9], [10], [24], 3 estudos tiveram uma pontuação de 8 [22], [26], [27], e 2 estudos tiveram uma pontuação de 7 [23 ], [25]

Depois de pooling incluiu estudos, a RR resumo mostrou que uma alta ingestão de PUFA não foi associada com o câncer de pulmão (RR, 0,91;. IC 95%, 0,78-1,06; P = 0,230; Figura 2A), mas a evidência potencial de heterogeneidade significativa foi observada (I

2 = 67,7%; P = 0,001). Os resultados de dose-resposta meta-análise também sugeriu que nenhuma associação com o risco de câncer de pulmão por 5 g de incremento /dia de ingestão de PUFA (RR, 0,98; 95% CI: 0,96-1,01; P = 0,142; Figura 2B), a heterogeneidade entre os estudos foi elevado para câncer de pulmão (I

2 = 69,5%; P 0,001). Como resultado, uma análise de sensibilidade foi realizada, e depois de cada estudo foi sequencialmente excluídos da análise conjunta, a conclusão não foi afectada pela exclusão de qualquer estudo específico.

Todos os estudos foram incluídos na dose curva de resposta entre a ingestão de PUFA e a incidência de câncer de pulmão. Como mostrado na Figura 3, a ingestão de AGPI de 3,6-15,0 g /d pareceu aumentar o risco de cancro do pulmão. Este efeito foi observado prejudicial para a ingestão de PUFA ≤15 g /d; No entanto, a ingestão de PUFA superior a 15 g /d foi associada a um pequeno efeito benéfico e significância estatística limítrofe. No entanto, como mostrado pelo valor P de não-linearidade (P = 0,233), não houve evidência de uma potencial relação não linear (Figura 3)

Devido a um valor de P . 0.10 para heterogeneidade teste, realizamos análises de subgrupos para minimizar a heterogeneidade entre os estudos incluídos. No geral, observamos que uma elevada ingestão de PUFA foi associada com uma redução no risco de câncer de pulmão se o período de acompanhamento foi superior a 10 anos, quando excluindo Veierod et al. ‘S estudo [10] (RR, 0,61; IC 95%, 0,37-0,98; P = 0,041, Figura 4A). Além disso, descobrimos que 5 g de PUFA incremento de consumo por dia pode ser um fator de proteção para câncer de pulmão em mulheres (RR, 0,94; IC 95%, 0,87-1,01; P = 0,095, Figura 4B). Não foram identificadas outras diferenças significativas no efeito entre a ingestão de PUFA eo risco de câncer de pulmão.

Uma revisão de parcelas de funil não podia excluir a possibilidade de viés de publicação para câncer de pulmão (Figura 5). No entanto, a Egger [20] e teste de Begg [21] resultados não mostraram nenhuma evidência de viés de publicação para câncer de pulmão (Egger: P = 0,186 em alta ante baixa ingestão de PUFA, e P = 0,135 para por 5 g por incremento dia na ingestão de PUFA ; Begg:. P = 0,213 em alta ante baixa ingestão de PUFA, e P = 0,276 para por 5 g por incremento dia na ingestão de PUFA)

Discussão

estudos observacionais anteriores do associação entre a ingestão de PUFA e risco de câncer de pulmão foram inconclusivos. Vários estudos de caso-controle encontraram uma diminuição do risco com o consumo de PUFA [28] – [30]. Dois outros estudos de caso-controle não conseguiram encontrar uma associação significativa, embora as razões estranhas observadas estavam abaixo unidade [31], [32]. Uma associação positiva foi encontrada em um estudo realizado na China, mas os indivíduos consumiram peixe com pouca frequência e os autores sugerem a influência de um potencial viés residual [33]. No entanto, vários fatores de confusão em estudos caso-controle possam influenciar os resultados. Além disso, o valor de corte para ótimas categorias de consumo PUFA diferiram entre os estudos. Portanto, realizamos uma resposta à dose meta-análise de estudos prospectivos para determinar o risco de cacner pulmão com um aumento gradual na ingestão de PUFA.

O nosso estudo foi baseado em estudos prospectivos e explorou todas as correlações possíveis entre a ingestão de PUFA eo risco de câncer de pulmão. Este grande estudo quantitativo incluídos 1,268,442 indivíduos de 8 estudos de coorte prospectivos com uma ampla gama de populações. Os resultados do nosso atual meta-análise sugerem que o aumento da ingestão de PUFA tiveram pouco ou nenhum efeito sobre a incidência de câncer de pulmão. Para o melhor de nosso conhecimento, esta é a primeira vez que uma meta-análise avaliou, de forma sistemática e quantitativamente, a associação entre a ingestão de PUFA e risco de câncer de pulmão.

Dos 8 estudos analisados, a maioria indicou nenhuma associação entre a ingestão de PUFA ea incidência de câncer de pulmão, mas 2 estudos prospectivos relataram um efeito benéfico de PUFA em algumas populações especiais [9], [26]. Em um estudo prospectivo de 5.885 indivíduos, Takezaki et al. descobriram que os participantes que consumiam peixes 3 ou mais vezes por semana tiveram um risco 81% menor de câncer de pulmão do que aqueles que consumiam peixe menos de uma vez por semana [9]. Laake et ai. também sugeriu que a alta ingestão de PUFA reduziu significativamente o risco de câncer de pulmão em mulheres [26]. Os resultados combinados da nossa meta-análise foram consistentes com a maioria dos estudos analisados ​​-i.e., nenhuma evidência de uma associação entre a ingestão de PUFA e risco de câncer de pulmão foi anotada. Além disso, descobrimos que os pontos de estimativa reunidas foram RR 1 e tinha uma tendência potencial para se desviar para a esquerda. Nossa curva dose-resposta mostrou relações não-lineares não significativas entre a ingestão de PUFA e câncer de pulmão: a baixa ingestão de PUFA (3,6-15,0 g /d) parece aumentar o risco de câncer de pulmão; ingestão de PUFA elevado ( 15 g /d) pareceu ter um pequeno efeito benéfico no risco de cancro do pulmão. Por isso, sugerimos que pode haver um efeito protetor potencial da alta ingestão de PUFA sobre a incidência de câncer de pulmão; No entanto, esse efeito protetor pode não ser clinicamente significativo e deve ser validado por mais pesquisas.

Em nosso estudo, não houve diferença significativa entre a ingestão de PUFA aumentado eo risco de câncer de pulmão. O grau de associação pode ser muito baixo para detectar um efeito protetor esperado. Duas explicações possíveis são: (1) método de cozimento diferente pode moderar o efeito da ingestão de PUFA, e (2) diferentes histológicos ou celulares tipos de câncer de pulmão pode fornecer uma visão parcial da questão estudo. Estudos anteriores mostraram que o consumo de peixe salgado ou seco aumento do risco de câncer de pulmão [32], [34]. Além disso, o óleo de peixe degrada-se rapidamente devido à oxidação e outras alterações químicas quando expostos ao ar, luz, calor, e processamento, diminuindo assim a concentração de PUFA [35]. Em relação ao tipo de câncer de pulmão, estudos anteriores sugeriram que a alta ingestão de PUFA foi associada com reduziu o risco de adenocarcinomas, mas não de células escamosas ou carcinoma de pequenas células [36].

análises de subgrupos indicaram que o efeito protetor da aumento da ingestão de PUFA foi mais evidente nas mulheres do que nos homens. Uma possível explicação para isso poderia ser fumar taxas mais elevadas entre os homens do que entre as mulheres (ou seja, o efeito protetor da PUFAs no risco de câncer de pulmão pode ser anulado pelo tabagismo entre os homens). A proporção de fumantes atuais foi maior na categoria mais baixa de ingestão de PUFA [26]; é possível que o ajustamento para fumar foi insuficiente nestes estudos. Na nunca fumaram, Laake et al. encontraram uma associação positiva entre a ingestão de PUFA e risco de câncer de pulmão em homens, e uma associação não significativa positiva em mulheres [26]. Portanto, a ingestão de PUFA em homens pode ser demasiado baixo para detectar um efeito protetor. Além disso, observou-se que o efeito protetor da PUFA foi mais evidente nos estudos com períodos de seguimento superiores a 10 anos, em comparação com aqueles com períodos de seguimento mais curtos. A razão para esta diferença pode ser que estudos com períodos mais curtos de acompanhamento (menos de 10 anos) não atingiu significância estatística devido à baixa incidência de câncer de pulmão. Além disso, apenas 3 estudos prospectivos tiveram períodos de acompanhamento de mais de 10 anos [9], [24], [26]. Esta conclusão pode não ser confiável desde coortes menores foram incluídos em tal subconjunto. Por isso, geraram um resultado relativa, comparando alta ingestão de PUFA com baixa ingestão de PUFA, e forneceu uma revisão abrangente do modelo.

Quatro pontos fortes de nosso estudo devem ser destacadas. Em primeiro lugar, foram incluídos somente estudos prospectivos, que deve eliminar a seleção e viés de memória. Em segundo lugar, o grande tamanho da amostra permitiu-nos avaliar quantitativamente a associação da ingestão de PUFA com o risco de câncer de pulmão, tornando-o mais poderoso do que qualquer estudo individual. Em terceiro lugar, a análise de resposta a dose incluída uma ampla gama de ingestão de PUFA, o que permitiu a avaliação exacta da relação da dose entre a ingestão de PUFA e o risco de cancro do pulmão. Em quarto lugar, nenhuma meta-análise foi realizada até o momento para fornecer uma visão abrangente da associação entre PUFA e risco de câncer de pulmão

As limitações do nosso estudo são os seguintes: (1). Viés de publicação é muito possível em meta-análises de estudos publicados; (2) os dados sobre histológicos ou celulares tipos de câncer de pulmão e não fumadores assuntos não estavam disponíveis, então não podíamos diferenciar efeitos da ingestão de PUFA por tipos histológicos ou de células de câncer de pulmão; e (3) A análise utilizou dados agrupados (dados individuais não estavam disponíveis), o que nos impedido de executar uma análise relevante mais detalhada e obtenção de resultados mais abrangentes.

Os resultados deste estudo sugerem que o aumento da ingestão de PUFA teve nenhum efeito significativo no risco de câncer de pulmão. Análises de subgrupos sugeriram que o aumento da ingestão de PUFA pode desempenhar um papel importante na prevenção do câncer de pulmão em mulheres. De acordo com a curva dose-resposta, uma ingestão de PUFA de mais de 15 g /d pareceu diminuir o risco de cancro do pulmão, mas a diferença de risco não foi estatisticamente significativa. Estudos futuros devem: (1) foco em populações específicas para avaliar as estratégias de prevenção primária de câncer de pulmão; (2) verificar as histológicos ou celulares tipos específicos de cancro do pulmão e analisar os efeitos por tipo; e (3) tomar cozinhar método em consideração ao avaliar a ingestão de PUFA e seus efeitos sobre os resultados clínicos.

Informações de Apoio

Tabela S1. Índices de qualidade

de estudos prospectivos de coorte usando Newcastle-Ottawa Scale

doi: 10.1371. /journal.pone.0099637.s001

(DOC)

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0099637.s002

(DOC)