Abstract

Fundo

grupo xeroderma pigmentoso complementação C gene (XPC) é um membro-chave do nucleotídeo reparo de excisão Caminho e desempenha um papel importante no sistema de reparação de ADN humano. É relatado que vários polimorfismos comuns de XPC estão associados com a susceptibilidade ao câncer de pulmão. No entanto, a conclusão ainda é indescritível.

Método

Esta meta-análise foi realizada para determinar a relação entre os polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val e PAT) e risco de câncer de pulmão. literaturas publicados foram identificados através de pesquisa bases de dados online e listas de referência de estudos relevantes. odds ratio (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados para estimar a força de associação. viés de publicação foram detectados pelo teste de de Egger e Begg.

Resultado

Depois de rigorosa triagem, foram identificados 14 estudos elegíveis nesta meta-análise, incluindo 5647 casos de cancro do pulmão e 6908 controles. Ao reunir todos os estudos elegíveis, descobrimos que o homozigoto Gln939Gln genótipo foi associado com um risco significativamente aumentado de câncer de pulmão em população asiática (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, IC 95%: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, IC 95%: 1,038-1,522). Quanto ao polimorfismo PAT, na população caucasiana, encontramos portadores do – /- genótipo foram associados de forma significativa redução do risco de câncer de pulmão no modelo de comparação homozigoto (- /- vs + /+, OR = 0,735, IC 95%: 0.567- 0,952)

Conclusão

Nesta meta-análise, descobrimos que Gln939Gln genótipo foi associado com aumento significativo do risco de câncer de pulmão na população asiática.; o PAT – /- genótipo reduziu significativamente a susceptibilidade ao câncer de pulmão na população caucasiana; enquanto o polimorfismo XPC Ala499Val não foi associado com o risco de câncer de pulmão

Citation:. Jin B, Dong Y, Zhang X, Wang H, Han B (2014) Associação de XPC polimorfismos e Lung Cancer Risk: A Meta- Análise. PLoS ONE 9 (4): e93937. doi: 10.1371 /journal.pone.0093937

editor: Graham R. Wallace, da Universidade de Birmingham, Reino Unido

Recebido: 14 de novembro de 2013; Aceito: 10 de março de 2014; Publicação: 15 de abril de 2014

Direitos de autor: © 2014 Jin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi financiado pelos projectos-chave do departamento de farmacologia de Xangai Comissão de Ciência e Tecnologia (11411951200). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o cancro do pulmão é a principal causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. Em 2008, 1,61 milhões de novos casos de câncer de pulmão foram diagnosticados, sendo responsável por 12,7% de todos os novos casos de tumores malignos [1]. Embora fumar tem sido demonstrada como um factor de risco predominante de cancro do pulmão, apenas uma pequena proporção de fumadores desenvolveu cancro do pulmão durante o seu tempo de vida [2]. A suscetibilidade individual ao câncer de pulmão pode ser parcialmente explicado pela variação genética [3] e possíveis interações gene-ambiente [4].

A fatores de risco muito, como o fumo do tabaco, ultravioleta e radiação ionizante, pode causar a formação de adutos volumosos, ligações cruzadas, e rupturas dos filamentos no DNA [2]. Estes danos de DNA são reparadas por quatro grandes vias de reparo de DNA, ou seja, nucleotídeo reparação excisão (NER), a reparação por excisão de bases (BER), dupla reparação vertente quebra (DSBR) e as vias de reparo incompatível (MMR) [5]. Mais de uma centena de genes codificadores de proteínas envolvidas em vias de sistema de reparação de ADN humano foram identificados e estudos mostraram que os polimorfismos de um único nucleótido em genes relacionados com a reparação do ADN múltiplos estão associados capacidade de reparação do ADN [6], [7]. O tabagismo causou dano ao DNA é reparado principalmente pela via NER [8]. Muitos estudos têm demonstrado que vários polimorfismos de gene grupo xeroderma pigmentoso complementação C (XPC), uma enzima chave na via NER, estão associados com a capacidade de reparação do ADN diminuída e susceptibilidade para o cancro do pulmão [1], [9] – [12 ]. Apesar de mais de uma centena de SNPs nas regiões codificantes dos XPC têm sido relatados, dois SNPs comuns foram mais investigados: o Lys939Gln (rs2228001) polimorfismo no domínio interactuante com TFIIH, e o Ala499Val (rs2228000) polimorfismo no domínio interactuante com RAD23B. Além disso, o intrônica poli-AT inserção /deleção polimorfismo XPC (PAT) também foi associada com o risco de câncer de pulmão em caucasianos [13]. No entanto, a associação entre os polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val, e PAT) e risco de câncer de pulmão ainda estava metanálises inconclusivas e anteriores não elucidar plenamente esta questão [11], [12]. Assim, foi realizada esta actualização meta-análise para fornecer estimativa mais precisa da relação entre polimorfismos XPC e susceptibilidade ao câncer de pulmão.

Métodos

Literatura Procura

Este meta- análise foi realizada e registada em conformidade com a diretriz PRISMA (Checklist S1). A pesquisa bibliográfica foi realizada utilizando PubMed, EMBASE e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) do banco de dados até novembro de 2013. Não houve restrição de origem ou de idiomas. termos Pesquisando incluídos combinações de subtítulos médicos e palavras-chave de “xeroderma pigmentoso, Complementação Grupo C” ou “XPC”, “polimorfismos, nucleotídeo único” ou “SNP”, e “neoplasia, pulmão” ou “câncer de pulmão”. Outras grafias alternativas e abreviaturas também foram consideradas. As listas de referências de meta-análises anteriores foram examinados manualmente para identificar estudos adicionais relevantes

Inclusão e Exclusão Critérios

Os estudos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de inclusão:. (1) full-texto publicado artigos; (2) estudos de associação epidemiológicos com um design de base populacional de base hospitalar ou; (3) investigar a associação entre os polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val, e PAT) e risco de câncer de pulmão; (4) fornecendo frequências detalhe genótipo para calcular odds ratio. Os critérios de exclusão foram os seguintes: (1) os estudos sem frequências detalhe genótipos, que foram incapazes de calcular odds ratio; (2) se houve vários relatórios do mesmo estudo, apenas aquele com a maioria dos participantes ou o mais recente foi incluído e os outros foram excluídos. Títulos e resumos de resultados em busca foram triados e artigos completos foram ainda avaliados para confirmar a elegibilidade. Dois revisores (Bo Jin e Yu Dong) independentemente selecionados estudos elegíveis. Desacordo entre os dois avaliadores foi colonizada por discutir com o terceiro revisor (Baohui Han).

Data Extraction

Os seguintes dados foram coletados por dois revisores (Bo Jin e Yu Dong) usando independentemente um forma pré-concebida: nome do primeiro autor, data de publicação, país onde o estudo foi realizado, métodos de genotipagem, etnia, fonte de controle, número de casos e controles, a freqüência do genótipo nos casos e controles. Estudos com um tamanho de amostra de mais de 500 participantes foram definidos como “grande”; caso contrário, “pequeno”. Diferentes descidas etnia foram categorizados como asiáticos e caucasianos. Estudos elegíveis foram definidas como (HB) e de base comunitária (PB) de acordo com a fonte do controle de base hospitalar.

Análise Estatística

A força de associação entre polimorfismos XPC (Lys939Gln, Ala499Val, e PAT) e os riscos de cancro foi medido por odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC 95%). As estimativas de RUP reunidas foram alcançados pelo cálculo de uma média ponderada de ou para cada estudo. A IC 95% foi usado para teste de significância estatística e um IC de 95%, sem 1 para OR indica um aumento ou redução do risco significativo de câncer. Odds ratio de 5 modelos de comparação foram calculados: homozigoto (AA vs. aa), heterozigotos (Aa vs. aa), dominante (AAAA vs. aa), recessivo (AA vs. Aaaa) e alelo (A vs. a) comparação modelos (a, alelo variante;, um alelo selvagem, o XPC 939Gln, 499Val e PAT – alelos foram assumidas como alelos variantes). análises de subgrupo foram realizadas de acordo com (i) fonte de controle, (ii) etnias, e (iii) o tamanho da amostra, para analisar o impacto desses fatores sobre a associação. Para testar a robustez de associação e caracterizar as possíveis fontes de heterogeneidade estatística, análise de sensibilidade foram realizadas por excluindo os estudos de um por um e analisar o tamanho homogeneidade e efeito para todos os estudos de descanso.

Qui-quadrado Based teste Q foi utilizado para verificar a heterogeneidade estatística entre os estudos ea heterogeneidade foi considerada significativa quando p 0,10 [14]. O modelo de efeitos fixos (com base no método de Mantel-Haenszel), e modelo de efeitos aleatórios (com base no método DerSimonian-Laird) foram usadas para reunir os dados de diferentes estudos. O modelo de efeitos fixos foi utilizado quando não houve heterogeneidade significativa; caso contrário, foi aplicado o modelo de efeitos aleatórios [15]. viés de publicação foi avaliada pelo teste de Begg e teste de Egger [16]. EHW (Hardy-Weinberg) foi testada por X

2 O teste de Pearson (P 0,05 meios desviado EHW). Todas as análises foram realizadas utilizando Stata versão 11.0 (StataCorp, College Station, TX).

Resultados

Ao pesquisar bancos de dados e referências on-line e documentos relacionados, 219 registros foram recuperados. Após a triagem primária de títulos e resumos, 14 artigos de texto completo foram identificadas [1], [9], [10], [13], [17] – [26], um [26] de que foi excluído para o razão de relatórios a partir de um estudo em duplicado (Figura 1). No estudo relatado por Chang JS [10], dois população separada foi incluído e os dados foram independentemente representam; Assim, cada população foi tratada como um estudo independente. Portanto, um total de 14 estudos elegíveis foram incluídos e analisados ​​nesta meta-análise [1], [9], [10], [13], [17] – [25], incluindo 5647 casos de cancro do pulmão e 6908 controles.

* as duas populações em estudo de Chang JS foram tratados como 2 estudos separados

O polimorfismo Lys939Gln foi investigada em 10 estudos [1] -. [3], [10], [12], [21], [23], [24] ea maioria deles foram realizados em população caucasiana. O polimorfismo Ala499Val foi relatada em 5 [9], [12], [20], [21], [24] Estudos e 4 deles foram realizados na população asiática. E 5 estudos [3], [12], [15], [16], [25] investigou a associação entre PAT polimorfismo eo risco de câncer de pulmão. Dos 14 estudos elegíveis, 6 estudos foram baseados em hospitais e 7 estudos utilizaram método de PCR-RFLP. Excepto o polimorfismo Lys939Gln relatado por Shen M [21], todos os dados de distribuição de genótipo de polimorfismos XPC estavam de acordo com HWE. As características basais dos estudos elegíveis foram apresentados na tabela 1.

XPC Lys939Gln Polimorfismo

4030 casos de cancro do pulmão e 5336 controles estavam disponíveis para a análise de XPC Lys939Gln polimorfismo e da meta- os resultados da análise foram apresentados na tabela 2. na análise geral, não foi observada associação significativa de XPC Lys939Gln polimorfismo com o risco de câncer de pulmão em qualquer um dos modelos de comparação 5. Análise sub-grupo mostrou que a fonte de controlos e tamanho da amostra não alterou a associação. No entanto, na análise de subgrupo de acordo com a etnia, descobrimos que o homozigoto Gln939Gln genótipo foi associado com um risco significativamente aumentado de câncer de pulmão em população asiática (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, IC 95%: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, IC 95%: 1,038-1,522; Figura 2), enquanto que não foi encontrada associação entre a população caucasiana. resultados de análise de Meta para o polimorfismo Lys939Gln foram apresentados na Tabela 2. Não há evidência de viés de publicação foi detectada pelo teste de Begg (P = 0,283, figura S1) e teste de Egger (P = 0,186).

XPC Ala499Val polimorfismo

2605 pacientes e 3329 controles contribuíram para a análise do polimorfismo XPC Ala499Val. Ao reunir todos os estudos elegíveis, nós não encontramos nenhuma associação significativa entre XPC Ala499Val polimorfismo e suscetibilidade ao câncer de pulmão (AlaVal /valvar, OR IC = 1.054, 95%: 0,950-1,170; Figura 3). Além disso análise estratificada foram realizadas para fontes de controle, etnia e tamanho da amostra, e nenhum destes fatores de confusão afetaram os resultados combinados. resultados de análise de Meta para o polimorfismo Ala499Val foram mostrados em teste de Tabela 3.Begg (P = 0,462, figura S2) e teste de Egger (P = 0,762) sugeriu nenhuma evidência de viés de publicação.

XPC PAT polimorfismo

O polimorfismo PAT foi investigada em 5 estudos, incluindo 2014 pacientes com cancro do pulmão e 1958 controles. Apenas os modelos de comparação homozigoto e comparação heterozigoto foram conduzidos para o polimorfismo PAT. A análise global sugerido que o polimorfismo PAT não foi significativamente associada com o risco de câncer de pulmão. análise de subgrupos de acordo com fontes de controles não encontraram nenhuma associação significativa. Enquanto na população caucasiana, encontramos portadores do – /- genótipo foram associados de forma significativa redução do risco de câncer de pulmão no modelo de comparação homozigoto (- /- vs + /+, OR = 0,735, IC 95%: 0,567-0,952; Figura 4) e o – /+ genótipo também foi marginalmente associada com um risco reduzido (- /+ vs ++, ou CI = 0,786, 95%: 0,615-1,004). Nenhuma associação foi observada em população asiática. Na análise de subgrupos de estudos “grandes”, os resultados mostraram que o – /+ genótipo redução do risco de cancro do pulmão (- CI /+ vs ++, OR = 0,812, 95%: 0,671-0,983). resultados de análise de Meta para o polimorfismo PAT foram apresentados na Tabela 4.No evidência de viés de publicação foi encontrada (Figura S3).

Discussão

XPC é um dos 8 genes-chave na via NER e está envolvido no reconhecimento de danos, a formação do complexo aberto e reparação [27]. A via de NER é principalmente responsável pela eliminação de uma grande variedade de lesões do ADN, e, portanto, é um importante mecanismo de defesa contra lesões de ADN não relacionadas estruturalmente [17]. Estudos anteriores sugeriram que os níveis de DNA adutos pode prever o desenvolvimento do câncer de pulmão [28]. SNPs funcionais em regiões de codificação de proteínas pode alterar a sequência de aminoácidos e a função da proteína mesmo. Os polimorfismos XPC Lys939Gln e Ala499Val ocorrem nas regiões codificantes de proteínas e causar a substituição de aminoácidos no domínio funcional, portanto, é razoável que os polimorfismos funcionais do XPC (Lys939Gln, Ala499Val e PAT) irá alterar a capacidade de reparo do DNA e de susceptibilidade ao câncer de pulmão.

Nesta meta-análise, foram identificados 14 estudos elegíveis, incluindo 5647 casos de cancro do pulmão e 6908 controles, e analisou a relação entre XPC Lys939Gln, Ala499Val e polimorfismos PAT e susceptibilidade ao câncer de pulmão. Descobrimos que os polimorfismos XPC Lys939Gln, Ala499Val, e PAT não foram associados com o risco de câncer de pulmão em população em geral. Enquanto o genótipo XPC Gln939Gln foi associado com aumento significativo do risco de câncer de pulmão na população asiática e na população caucasiana, o PAT – /- genótipo reduziu significativamente o risco de câncer de pulmão

O polimorfismo XPC Lys939Gln está localizado no domínio interação. com TFIIH. Ao reunir 9 estudos elegíveis, encontramos o polimorfismo Lys939Gln só foi correlacionada com aumento do risco de cancro do pulmão em asiáticos. Como para o polimorfismo PAT, a susceptibilidade significativamente reduzido apenas foi observada em caucasianos. Estes resultados sugerem a existência de diferenças étnicas, o que pode causada por fundo diferente genética, a exposição ambiente, estilo de vida e outros fatores. Para alcançar correlação mais precisa, estudos futuros devem tomar diferença étnica em consideração. Nesta meta-análise, não foi detectado nenhum viés de publicação óbvio. Além disso, há uma heterogeneidade significativa estava presente na maioria das comparações, exceto para vários subgrupos.

polimorfismos XPC e risco de câncer tem sido investigada por várias meta-análises [11], [12]. Recentemente, ele J e colegas [11] realizaram uma meta-análise abrangente sobre polimorfismos XPC Lys939Gln e Ala499Val e suscetibilidade ao câncer. Comparado com o trabalho de Ele J, temos apenas focada na associação de polimorfismos XPC com câncer de pulmão, enquanto Ele J e colegas [11] analisou uma variedade de cancros, incluindo o cancro do pulmão, cancro da mama, cancro da bexiga, cancro colorectal, etc [11] . Por outro lado, nós também analisou o polimorfismo PAT. Além disso, foram identificados mais estudos elegíveis e realizadas análises de subgrupo detalhado. Em comparação com outra recente meta-análise sobre polimorfismos XPC e risco de câncer de pulmão relatados por Liu C et al [12], foram excluídos do estudo duplicado relatado por Hu Z et al [26], enquanto Liu e colegas não excluídos deste estudo. Para o polimorfismo PAT, Liu descobriu que, comparados com – /- genótipo, o PAT – /+ genótipo foi significativamente associada com um risco reduzido de câncer de pulmão em população asiática [12]. No entanto, encontramos na população caucasiana que os portadores do PAT – /- genótipo tinha reduzido significativamente a susceptibilidade ao câncer de pulmão em comparação com os portadores da + /+ genótipo, e nenhuma associação significativa foi observada na população asiática. Embora a presente meta-análise está sob revisão, Zhu ML [29] relatou outra meta-análise sobre o polimorfismo XPC eo risco de câncer de pulmão. Zhu ML e colegas avaliaram os polimorfismos Lys939Gln e Ala499Val, enquanto eles não analisaram a relação entre PAT polimorfismo e câncer de pulmão.

As limitações deste meta-análise também deve ser destacada. O tabagismo é um fator de risco predominante de cancro do pulmão e uma causa comum de danos no DNA. Desde meta-análise é um método baseado em estudos publicados, e coleta de dados de estudos publicados iria perder uma grande quantidade de dados individuais. Sem dados individuais suficientes, não foi possível determinar a interação entre os polimorfismos XPC e tabagismo. Por outro lado, os critérios de selecção indivíduos em cada estudos elegíveis também foram bastante heterogêneo. Por exemplo, no estudo de Sakoda LC [9], ambos os casos, o cancro do pulmão e os controlos foram seleccionados de entre o β-caroteno e retinol Eficácia de teste, e todos eles foram em alto risco de risco cardiovascular. Lee GY (24) e seus colegas escolheram voluntários saudáveis ​​como controle, enquanto os controles no estudo relatado por López-Cima MF (18) eram pacientes internados em alguns hospitais com diagnósticos variados. Os critérios heterogêneos também pode levar a vícios potenciais. O cancro é um processo complexo envolvido ambos os fatores genéticos e ambientais, bem como a exposição a factores ambientais não foi analisada nesta meta-análise devido a dados individuais limitados. Além disso, o número de estudos para a análise de XPC Ala499Val e polimorfismos PAT eram relativamente pequenos.

Para resumo, nesta meta-análise, descobrimos que Gln939Gln genótipo foi associado com aumento significativo do risco de câncer de pulmão na população asiática mas não em caucasianos; o PAT – /- genótipo reduziu significativamente a susceptibilidade ao câncer de pulmão na população caucasiana, mas não em asiáticos; o polimorfismo XPC Ala499Val não foi associado com o risco de câncer de pulmão. Mais estudos são necessários para validar esses achados.

Informações de Apoio

Figura S1.

Funil lote de polimorfismo XPC Lys939Gln. Os círculos representam o peso de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s001

(TIF)

Figura S2.

Funil lote de polimorfismo XPC Ala499Val. Os círculos representam o peso de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s002

(TIF)

Figura S3.

Funil lote de polimorfismo XPC PAT. Os círculos representam o peso de cada estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s003

(TIF)

Checklist S1.

PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0093937.s004

(DOC)