Abstract
Purpose
O estudo tem como objetivo avaliar a tolerância de pacientes idosos (70 anos ou mais) com cancros rectais localmente avançados à radioterapia guiada por imagem (IGRT). Uma revisão retrospectiva de 13 pacientes idosos com cancro rectal localmente avançado que se submeteram a quimioradioterapia pré-operatória usando IGRT foi realizada. Grau 3-4 toxicidades agudas, sobrevivência e complicações a longo prazo foram comparados com 17 pacientes mais jovens ( 70 anos) com o mesmo estágio da doença
Resultados
Grau 3-4 hematológica. ocorreram toxicidades em 7,6% e 0% (p = 0,4) e toxicidades gastrointestinais, e, em 15,2% e 5% (p = 0,5), de pacientes jovens e idosos, respectivamente. A cirurgia foi abortada em três pacientes, dois no grupo de idosos e um no grupo mais jovem. Um paciente no grupo de idosos morreram após a cirurgia de arritmia cardíaca. Após um acompanhamento médio de 34 meses, cinco pacientes morreram, dois em idosos e três no grupo mais jovem. A sobrevida em 3 anos foi de 90,9% e 87,5% (p = 0,7) para o grupo de idosos e mais jovens, respectivamente. Dois pacientes no grupo mais jovem desenvolveram colite isquémica e incontinência fecal. Não houve diferença estatisticamente significativa na toxicidade aguda e tardia, bem como a sobrevivência entre os dois grupos.
Conclusões e Relevância Clínica
Os pacientes idosos com cancro rectal localmente avançados podem tolerar chemoradiation pré-operatório com IGRT como bem como pacientes mais jovens. Outros estudos prospectivos devem ser realizados para investigar o potencial de IGRT para uma possível cura em pacientes idosos com cancro rectal localmente avançado
Citation:. Nguyen NP, Ceizyk M, Vock J, Vos P, Chi A, Vinh-Hung V, et al. (2013) Viabilidade de imagem-guiado radioterapia em pacientes idosos com cancro retal localmente avançado. PLoS ONE 8 (8): e71250. doi: 10.1371 /journal.pone.0071250
editor: Kevin Robert Kozak, da Universidade de Wisconsin Escola de Medicina e Saúde Pública, Estados Unidos da América
Recebido: 04 de março de 2013; Aceito: 26 de junho de 2013; Publicação: 13 de agosto de 2013
Direitos de autor: © 2013 Nguyen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
padrão de tratamento para o cancro rectal localmente avançado tem sido cirurgia combinada com chemoradiation tanto no pré-operatório ou no pós-operatório. quimioradioterapia pré-operatória é muitas vezes preferido por causa da melhora no controle loco-regional e uma melhor preservação do esfíncter [1]. O regime de quimioterapia é frequentemente com base em 5-fluorouracilo (5-FU) ou capecitabina com eficácia similar quando combinado com radioterapia [2]. Grau 3-4 gastrointestinal, urológica, e toxicidades hematológicas são frequentemente os factores limitantes quando a quimioterapia é combinado com tridimensional radioterapia conformada (3D-CRT) por causa da excessiva irradiação de órgãos pélvicos normais [1] – [3]. Dado o medo de toxicidade grave, os doentes idosos são muitas vezes excluídos dos ensaios randomizados, portanto, potencialmente privando-os de um tratamento curativo. O tratamento menos agressivo em doentes com cancro rectal idosos tem sido relatado para aumentar a sua mortalidade específica do cancro, embora possam ser diagnosticada em menos estágios avançados [4]. Novas modalidades de tratamento de radiação, tais como a radioterapia de intensidade modulada (IMRT) pode diminuir potencialmente as taxas de grau 3-4 toxicidade aguda e melhorar a tolerância do paciente à quimioradioterapia, gerando um gradiente de dose íngreme [5]. Os resultados preliminares com IMRT são encorajadores com menos quebras de tratamento, toxicidades menos graves, e menos de hospitalização em pacientes com câncer retal submetidos chemoradiation com vários regimes de quimioterapia [6]. Além de toxicidade reduzida, uma excelente taxa de resposta patológica e taxa de ressecção completa são relatadas após quimioradioterapia com IMRT em doentes com cancro rectal localmente avançado [7]. Assim, a vantagem potencial na poupando o tecido normal que está associada com IMRT pode permitir que os pacientes idosos para receber tratamento curativo apesar da presença de co-morbidades associadas com a idade. guiada por imagem radioterapia (IGRT) é uma técnica especial de entrega IMRT combinando a dose de gradiente íngreme com imagiologia diária precisas permitindo a aplicação de doses de radiação alvo preciso e mais poupador de intestino delgado, da bexiga, e da medula óssea [8], [9 ]. Anteriormente, relatou a viabilidade de IGRT para reduzir a toxicidade do tratamento e uma melhor resposta patológico em pacientes com câncer submetidos à quimioradioterapia rectal localmente avançado [10]. No presente estudo, avaliamos ainda mais a eficácia e toxicidade da radioterapia definitiva entregue com IGRT em pacientes idosos que recebem tratamento curativo para o cancro rectal localmente avançado.
Materiais e Métodos
Os registros médicos de 30 pacientes submetidos à radioterapia neo-adjuvante para o cancro rectal localmente avançado da Universidade do Arizona departamento de radiação Oncológica foram revisadas retrospectivamente. A Universidade do Arizona conselho de revisão institucional (IRB) aprovou este estudo retrospectivo e dispensou a exigência de consentimento do paciente por causa da natureza do estudo. Localmente tumores avançados foram definidos como T3, T4 tumores baseados em ultra-som pré-operatória de preparo (US). Todos os pacientes tinham um índice de Karnofsky de 70% ou superior. Todos os pacientes tinham uma história completa e exame físico, um exame de toque retal, uma tomografia computadorizada do tórax, abdome e pelve, e um exame de US endoluminal. Os exames laboratoriais incluiu uma transaminases, fosfatase alcalina, bilirrubina total, e antígeno carcinoembrionário. Antes do tratamento, cada doente foi simulado em posição supina com um saco de vácuo para o corpo imobilização tratamento. A tomografia computadorizada (TC) com e sem intravenosa (IV) de contraste para o planeamento de tratamento foi realizada na posição do tratamento. Abdome e pelve foram digitalizadas com uma espessura de corte de 3 mm. contraste retal e IV foram empregados para ajudar na localização do tumor e na identificação de linfonodos regionais grosseiramente alargada para a delimitação volume alvo. planejamento de radioterapia foi realizada sobre a não-contrastada tomografia computadorizada para evitar possíveis interferências da densidade contraste com os cálculos de distribuição de isodose. A tomografia por emissão de positrões de diagnóstico (PET) -ct varredura para a imagem latente do tumor também foi incorporada ao planejamento CT, quando disponível. órgãos normais de risco (OAR) para complicações foram delineados para o planejamento do tratamento (intestino delgado, bexiga e cabeça femoral). O volume do tumor bruto (GTV) foi delineado integração de informações obtidas a partir da tomografia computadorizada com contraste IV e retal, o exame endoscópico, e PET scan, quando disponível. O volume alvo clínico (CTV) incluiu o reto, mesorreto, espaço pré-sacral, e nós ilíacas internas. Os nós ilíacas externas foram incluídos se havia extensão do tumor para a vagina, útero, cérvix, da próstata, da bexiga ou. Os nódulos linfáticos inguinais foram tratados se havia invasão tumoral do canal anal. O volume de destino de planejamento (PTV) foi gerada por isotropically expandindo a CTV por uma margem de 1 cm. A cavidade peritoneal foi contornado para representar o volume do intestino delgado, uma vez que parece ser o indicador mais preciso da toxicidade gastrointestinal inferior aguda à radiação pélvica em relação ao contorno alças intestinais individuais [11]. Uma técnica de impulso integrado foi usado para a técnica IGRT para tratar a PTV com 45 Gy a 1,8 Gy /fracção e a GVT a 50 Gy a 2 Gy /fracção, respectivamente. cobertura volume alvo foi especificado para ser, pelo menos, 95% da dose prescrita. Restrições de dose para os órgãos normais em risco (OAR) para complicações foram: volume de intestino delgado de receber 45 Gy (V45) inferior a 10%, da bexiga: V45 menos do que 50%; e os volumes da cabeça femoral receberam 40 Gy (V40) inferior a 50%. Vinte e oito pacientes foram tratados em uma unidade de TomoTherapy helicoidal e 2 pacientes em uma unidade Varian EX. Diárias MV CT (TomoTherapy) ou de fusão de imagens (Varian EX) foram verificados quanto à precisão do tratamento. Todas as limitações de radiação foram cumpridos para a cobertura do tumor e OAR.
Quimioterapia
quimioterapia concomitante era ou intravenosa 5-fluorouracil (5-FU) ou capecetabine oral. Capecetabine foi dada em uma dose oral de 825 mg /m
2 duas vezes por dia, 7 dias por semana, começando no primeiro dia de radioterapia e terminando no último dia. 5-FU foi administrado através de infusão intravenosa contínua com uma bomba portátil, a 225 mg /m
2 diariamente durante todo o curso da radioterapia. Os pacientes foram monitorados durante o tratamento com CBC semanal, enzimas hepáticas, eletrólitos, uréia e creatinina. toxicidade aguda do tratamento e no final foram pontuados de acordo com a escala Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) (https://ctep.cancer.gov).
Cirurgia
Os pacientes foram submetidos a cirurgia de 6 a 8 semanas após a conclusão de radiação com feixe externo. Todos os pacientes foram submetidos à endoscopia rectal antes da cirurgia para avaliar a resposta tumoral após quimioradioterapia. O tipo de procedimento cirúrgico foi determinada pelo cirurgião com base na resposta do tumor. Um procedimento poupadores esfíncter foi tentada se o encolhimento do tumor foi considerado suficiente para permitir a ressecção completa com margens negativas.
Patológica Avaliação
margens de ressecção foram mensurados com base a partir da superfície com tinta da peça cirúrgica. A margem de ressecção circunferencial (CRM) foi classificada como positiva se o tumor estava localizado a 1 mm ou menos a partir da superfície não-peritonealized tinta da amostra. Uma resposta patológica completa (PCR) foi definida como ausência de tumor residual na peça cirúrgica. Para os pacientes que não atingiram uma PCR, tamanho do tumor e profundidade de invasão foram avaliados na peça cirúrgica e encenado acordo com o sistema TNM.
Análise Estatística
A análise estatística foi realizada com o log teste -rank. Um valor de p 0,05 é considerado estatisticamente significativo. Dados de sobrevivência foi analisada utilizando estimativa de Kaplan-Meier.
Resultados
características do paciente
Foram identificados 30 pacientes com adenocarcinoma localmente avançado do reto tratados com pré-operatório chemoradiation IGRT na Universidade do Arizona Radiation Oncology departamento de 2008 a 2012. Treze pacientes tinham 70 anos ou mais de idade (idosos) e 17 tinham menos de 70 anos (mais jovem), a idade média no diagnóstico foi de 77 (intervalo: 70-85) e 62 anos (intervalo: 49-68) para pacientes idosos e jovens, respectivamente. Havia quatro mulheres em ambos os grupos, nove do sexo masculino no grupo de idosos e 13 do sexo masculino no grupo mais jovem. Todos os pacientes tinham doença T3 em ultrassonografia endoscópica. linfonodos perirretais estavam presentes em três pacientes, dois do grupo de idosos e um do grupo mais jovem. A quimioterapia consistiu em 5-FU em 19 pacientes (7 de idosos e 12 do grupo mais jovem) e capecitabina em 11 pacientes (6 de idosos e 5 do grupo mais jovem). A tabela 1 resume as características do paciente.
aguda As toxicidades
Durante a radioterapia, um paciente no grupo de idosos desenvolveu grau 4 diarreia secundária em colite pseudomembranosa e exigiu uma pausa tratamento de 13 dias. Outro paciente com câncer idosos confundiu capecitabina para outra medicação e teve uma overdose resultando em grau 4 diarreia e anemia que requereram transfusão de sangue repetido. Sua radioterapia foi interrompido após 28 Gy. Um paciente no grupo mais jovem tinha diarreia de grau 3. Não houve toxicidade hematológica no grupo mais jovem. Um paciente no grupo mais jovem desenvolveu diarreia de grau 3.
A média de perda de peso foi de 3,7 e 3,9 libras para pacientes idosos e mais jovens, respectivamente. Nenhum paciente no grupo mais jovem tinha uma pausa tratamento de radioterapia. Apenas um paciente no grupo de idosos teve um tratamento quebrar secundária a sua colite pseudomembranosa.
Entre os cinco pacientes que tiveram violações do protocolo de quimioterapia (redução da dose, atraso ou a suspensão da quimioterapia), dois eram do grupo de idosos e três no grupo mais jovem.
Entre quatro pacientes que não se submetem à cirurgia seguinte chemoradiation, três estavam no grupo de idosos e um no grupo mais jovem. Um paciente idoso teve a cirurgia cancelada devido a metástases hepáticas na laparotomia, outro morreu de arritmia cardíaca antes da cirurgia programada, eo terceiro recusou a cirurgia. O paciente no grupo mais jovem se recusou a cirurgia quando ela foi informada de que ela precisaria de uma ressecção abdomino-pélvica devido à localização do tumor.
Todos os 26 pacientes operados alcançado uma ressecção completa com margens negativas. Entre os nove pacientes (30%) que atingiram uma pCR, três estavam no grupo de idosos e os outros seis estavam no grupo mais jovem.
Tratamento Outcomes
Depois de um período de acompanhamento médio de 42 meses (gama de 3-57), a sobrevivência de 3 anos foi estimada como sendo 90,9% e 87,5% para o paciente idoso e mais jovem, respectivamente (p = 0,7). Nenhum paciente que passou por uma cirurgia desenvolveu uma recorrência local. A taxa de recorrência local foi estimada em 7,6% e 6,6% para os pacientes jovens e idosos, respectivamente (p = 0,4). números correspondentes para metástases à distância foram de 17,6% e 15,4% (p = 1). Entre cinco pacientes que desenvolveram metástases à distância (fígado: 4, pulmão e fígado: 1), duas foram no grupo de idosos e três estavam no grupo mais jovem. Um paciente no grupo mais jovem desenvolveu um segundo primário de pulmão e foi resgatada com cirurgia. Os dois pacientes que desenvolveram complicações a longo prazo estavam no grupo mais jovem. Um tinha colite isquêmica e o outro tinha incontinência rectal. A Tabela 2 resume os resultados do tratamento e toxicidades nos dois grupos.
Discussão
Para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que examinará a viabilidade de IGRT para pacientes idosos com rectal localmente avançado cancros. Apesar de um pequeno número de pacientes, o nosso estudo sugere que pacientes com câncer retal idosos tolerar chemoradiation muito bem andare capaz de passar por uma cirurgia com excelente controle loco-regional devido a uma alta taxa de ressecção completa. No passado, havia a preocupação de que os pacientes de cancro rectal idosos podem não tolerar a modalidade combinada muito bem por causa da toxicidade esperada para o tratamento de um grande volume de intestinos com a técnica convencional radioquimioterapia [12], [13]. De facto, em estudos que apresentaram uma alta taxa de toxicidades gastrointestinais e baixa tolerância à modalidade combinada em doentes com cancro rectal idosos, um terço dos pacientes foram tratados com radioquimioterapia no pós-operatório, que tem sido associado a uma maior toxicidade aguda e a longo prazo, em comparação à quimioradioterapia pré-operatória [13], [14]. Além disso, a maioria dos intervalos de tratamento foram secundária a enterite de radiação e exposição à radiação excessiva do intestino com 3D-CRT [13]. Como ilustração, a morte por violações infarto e protocolo do miocárdio que requerem redução da dose de quimioterapia e /ou interrupção da radioterapia secundária a toxicidade grave foram relatados em 32% dos pacientes com câncer localmente avançado tratado com capecitabina e oxaliplatina simultaneamente com 3D-CRT [15]. No entanto, utilizando o mesmo regime de quimioterapia, Sola et al relatou que a radiação pélvica com IMRT para câncer retal localmente avançado foi melhor tolerada com menos interrupção do programa de tratamento [7]. Assim, sparing do intestino e sparring de medula óssea através IMRTmay melhorar a tolerância do paciente à quimioradioterapia, permitindo que eles se submeter a cirurgia para ressecção completa e possível cura para o cancro rectal [5], [6]. radioterapia guiada por imagem pode melhorar ainda mais a tolerância do paciente à quimioradioterapia devido a tomografia computadorizada diária permitindo a entrega de radiação mais preciso, ea dose rápida cair comparando a técnica IMRT convencional [9], [16]. Um impulso simultânea integrada tumor (SIB) entregar uma maior dose de radiação ao tumor bruto, poupando os órgãos normais também podem ser alcançados para melhorar o controle local sem aumento excessivo de toxicidade aguda [17]. O perfil de toxicidade aguda favorável de IGRT pode ser benéfico para melhorar a tolerância doentes com cancro rectal idosos à radiação e permitir que eles tenham ressecção curativo apesar da co-morbilidade associada. De fato, em nosso estudo, todos os pacientes toleraram chemoradiation muito bem e idosos se saíram bem como pacientes mais jovens, sem diferença significativa em pausa tratamento ou perda de peso. Toxicidade aguda grau 3-4 era aceitável em ambos os grupos. Nossos resultados são favoravelmente comparados com outros estudos utilizando IMRT com quimioterapia para o cancro rectal localmente avançado. A aguda grau 3-4 enterite de radiação gama e hematológica toxicidade relatada de 3% a 24% e 0 a 3%, respectivamente. A percentagem de pacientes que têm a radioterapia gama pausa no tratamento de 11,1% para 16,2% [7], [18] – [20]. A Tabela 3 resume a toxicidade aguda em doentes com cancro rectal localmente avançado tratados com IMRT e quimioterapia.
Apesar do pequeno número de pacientes, o nosso estudo destaca a possibilidade de que pacientes com câncer retal idosos podem tolerar chemoradiation melhor com nova técnicas de radioterapia que sobra os órgãos pélvicos normais de radiação excessiva. Na maioria das vezes, pacientes com câncer retal idosos são privados de quimioterapia ou radioterapia por causa do viés de idade [21], [22]. A atitude niilista para pacientes idosos resulta em tratamento sub-óptima e pior sobrevida (22). pacientes com câncer retal idosos que foram capazes de se submeter à cirurgia tiveram uma sobrevida significativamente melhor em comparação com os que não têm a cirurgia [23]. radioterapia guiada por imagem pode fornecer pacientes com câncer idosos uma melhor chance de ressecção curativa e sobrevivência melhorada.
As limitações do presente estudo incluem a sua natureza retrospectiva, o pequeno número de pacientes, a ausência de informação co-morbidade, eo relativamente curto seguimento médio. No entanto, IGRT pode ser uma nova modalidade de tratamento para reduzir a toxicidade aguda durante chemoradiation para o cancro rectal localmente avançado e melhorar a tolerância ao tratamento em pacientes com câncer idosos. Novos estudos com uma população maior de pacientes devem ser realizados para investigar o potencial de IGRT para tratamento curativo em pacientes com câncer retal idosos.
Conclusão
radioterapia guiada por imagem no cenário da chemoradiation é bem tolerado em pacientes idosos com câncer retal. O potencial de IGRT para ajudar pacientes com câncer retal idosos alcançar uma ressecção curativa deve ser investigada em futuros ensaios clínicos.