Abstract

Fundo

O polimorfismo

SULT1A1

Arg213His (rs9282861) é relatado para ser associado com muitos tipos de risco de câncer. No entanto, os resultados são conflitantes. Para melhor compreensão deste site SNP eo risco de câncer, resumimos os dados disponíveis e realizou esta meta-análise

Métodos

Os dados foram coletados a partir dos seguintes bancos de dados eletrônicos:. PubMed, Web of Knowledge e CNKI . A associação foi avaliada pela relação ímpar (OR) eo intervalo de confiança de 95% (IC 95%).

Resultados

Um total de 53 estudos incluindo 16733 doentes com cancro e 23334 controles com base em os critérios de pesquisa foram analisados. No geral, achamos

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Arg213His polimorfismo pode aumentar o risco de câncer sob heterozigotos (OR = 1,09, 95% CI = 1,01-1,18, P = 0,040), dominante (OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,19 , P = 0,021) e de alelos (OR = 1,08, 95% CI = 1.02-1.16, P = 0,015) modelos. Em análises de subgrupos, associações significativas foram observadas no câncer superior do trato aero digestivo (VADS) (modelo heterozigoto: OR = 1,62, 95% CI = 1,11-2,35, P = 0,012; modelo dominante: OR = 1,63, 95% CI = 1.13- 2,35, P = 0,009; modelo alélicas: OR = 1,52, 95% CI = 1,10-2,11, P = 0,012) e índios (modelo recessivo: OR = 1,93, 95% CI = 1,22-3,07, P = 0,005) subgrupos. estudo de base hospitalar também mostrou associação marginalmente significativa. No subgrupo de câncer de mama, etnia e ano de publicação revelada pela análise de meta-regressão e um estudo encontrado por análise de sensibilidade foram as principais fontes de heterogeneidade. A associação entre o

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Arg213His eo risco de câncer de mama não foi significativa. No viés de publicação foi detectado.

Conclusões

A presente meta-análise sugere que

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Arg213His polimorfismo desempenha um papel importante na carcinogênese, o que pode ser um indivíduo fator genético afetando suscetibilidade ao câncer de VADS.

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Arg213His não mostrou qualquer associação com câncer de mama, mas o possível risco na população asiática necessita de maiores investigações

Citation:. Xiao J, Zheng Y, Zhou Y, Zhang P, Wang J, F Shen, et ai. (2014) sulfotransferase SULT1A1 Arg213His Polimorfismo com Risco de Câncer: uma meta-análise de 53 estudos caso-controle. PLoS ONE 9 (9): e106774. doi: 10.1371 /journal.pone.0106774

editor: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos da América

Recebido: 10 de março de 2014; Aceito: 30 de julho de 2014; Publicação: 16 de setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Xiao et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados são incluídos dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este trabalho foi apoiado pelas concessões do National Natural Science Foundation da China (números Grant 81071957 e 81000938), (http: //www .nsfc.gov.cn /). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

sulfotransferase (SULT) as enzimas catalisam a conjugação de sulfato de uma ampla gama de substratos e desempenham um papel importante no metabolismo de compostos endógenos e exógenos, incluindo tiróide e hormonas esteróides, neurotransmissores, drogas e pró-carcinogéneos [1], [2 ]. Há muitas isoformas da

SULT

s família supergene, cada um com diferentes aminoácidos de identidade de sequência e substrato especificidade [3]. SULT1A1 é um membro importante da família sulfotransferase envolvendo no processo patogênico de vários cancros [3] – [5].

O

gene SULT1A1

está localizado no cromossoma 16p12.1-p11. 2 [6]. estudo anterior indicou que o exão 7 do

gene SULT1A1

continha um G para A transição no códon 213 (rs9282861) que provoca uma Arg à Sua substituição de aminoácidos [4]. Alguns estudos têm mostrado que este polimorfismo genético conduz a uma diminuição da actividade enzimática de SULT1A1 e a eficiência de sulfonação associando assim com a susceptibilidade a vários cancros [7], [8]. Embora o papel específico de

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Arg213His polimorfismo na carcinogênese foi investigada em numerosos estudos de caso-controle, os resultados foram inconclusivos, mesmo conflituosa. A fim de dar um resultado abrangente e precisa, realizamos este estudo de meta-análise para analisar a associação entre esse polimorfismo eo risco de câncer.

Materiais e Métodos

Identificação de estudos elegíveis

A meta-análise foi realizada seguindo os critérios de itens de relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises (PRISMA) (Checklist S1). Neste estudo, fizemos uma busca exaustiva da literatura sobre estudos que examinaram a associação dos

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polimorfismos do gene com os riscos de câncer. Todos os estudos elegíveis foram identificados através de pesquisa os seguintes bases de dados: PubMed, Web of Knowledge e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI, https://www.cnki.net/). Os seguintes termos foram utilizados: “sulfotransferase,

SULT

ou

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“, “polimorfismo, variação, variante ou mutação” e “câncer ou carcinoma”. No banco de dados CNKI, buscamos com esses correspondentes palavras-chave em caracteres chineses. Os estudos incluídos devem seguir os seguintes critérios: (1) avaliar a associação entre

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Arg213His polimorfismo eo risco de câncer; (2) estudo concebido como caso-controle; (3) Os dados disponíveis suficientes para estimar uma relação ímpar (OR) e seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%).

Os dados de extração

Dois pesquisadores extraíram os dados de forma independente e chegaram a um consenso sobre a seguindo características dos estudos selecionados:. nome do primeiro autor, ano de publicação, a etnia da população do estudo, critérios de correspondência, número de participantes, distribuição de genótipo e fonte de controle

a análise estatística

Hardy -Weinberg equilíbrio foi avaliada pelo teste do qui-quadrado. Crude relação ímpar (OR) e 95% de intervalo de confiança (IC) foram utilizados para estimar a associação entre o

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polimorfismo e suscetibilidade ao câncer sob o modelo dominante (Arg /His + Sua /Seu vs. Arg /Arg) , modelo recessivo (His /His vs. Arg /Arg

+ Arg /His), modelo de homozigotos (His /His vs. Arg /Arg), modelo de heterozigotos (His /Arg vs. Arg /Arg) e modelo de alelos ( sua vs Arg). A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada por Q-teste e

eu

2

valor que varia de 0% a 100% para descrever a percentagem de variação entre-estudo causados ​​por heterogeneidade. valor P para o Q-teste inferior a 0,10 indica heterogeneidade existente entre os estudos. E, em seguida, o pool ou foi medido por um modelo de efeito aleatório (o método DerSimonian-Laird). Caso contrário, foi escolhido um modelo de efeito fixo (o método de Mantel-Haenszel).

análises de subgrupos foram realizadas de acordo com o tipo de câncer (câncer de mama, câncer colorretal, câncer urotelial, câncer de próstata, câncer de pulmão, aero tracto digestivo superior câncer (VADS), câncer de ovário e câncer gástrico), etnia (branca, Leste asiático, indianos e Africano) e fonte de controles (hospital de base e com base população). Quando foi detectada heterogeneidade, uma análise de meta-regressão multivariada incluindo o tipo de câncer, etnia, origem de controlo e ano de publicação para explorar o potencial fonte de heterogeneidade e análise de sensibilidade foram realizados.

O viés de publicação potencial foi estimada utilizando linear de Egger testes de regressão por inspeção visual do gráfico de funil. P

0,05 foi considerado estatisticamente significativo, e todos os valores de P foram em frente e verso. As análises foram realizadas utilizando o software Review Manager 5.3 (Colaboração Cochrane), software R (www.r-project.org) e Stata 12.0 (StataCrop).

Resultados

Características dos estudos elegíveis

o diagrama de fluxo de busca na literatura foi dada na Figura 1. Um total de 91 estudos realizados com a associação entre o

foram identificados riscos SULT1A1

Arg213His polimorfismo e câncer. 25 deles foram descartados por causa dos dados disponíveis ou dados repetidos. Assim, as freqüências alélicas e genotípicas do

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Arg213His polimorfismo foram extraídos de 66 artigos. No entanto, 18 artigos não se encontrou com Hardy-Weinberg e foram abandonados (lista S1 excluídos). Como resultado, 53 estudos de 48 artigos, envolvendo 16733 casos e 23334 controles foram incluídos nas análises combinadas [9] – [56]

As características dos estudos incluídos na meta-análise atual. são apresentados na Tabela 1. Entre esses estudos, 13 foram conduzidas para câncer de mama, 10 para o cancro colorectal, 7 para câncer urotelial, 5 para o câncer de próstata, 5 para o câncer de pulmão, 5 para VADS (superior trato digestivo aero) câncer, 3 para cancro do ovário, 2 para câncer gástrico e 1 para leucemia mielóide, mieloma múltiplo e câncer endometrial, respectivamente. Por etnias, havia 27 estudos de caucasianos, 11 estudos de leste-asiáticos, 4 estudos de índios, 2 estudos de africanos e 9 estudos de etnias mistas. Por fonte de controles, 16 estudos eram de base populacional, 17 estudos foram hospitalar à base e 20 estudos não eram claros.

geral Análise

Quadro 2 mostram os resultados da análise global ea análise de subgrupo. As análises sobre o conjunto completo de dados apontaram para uma associação significativa da

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Arg213His polimorfismo com o risco de câncer: heterozigotos (OR = 1,09, 95% CI = 1,01-1,19, P = 0,035), homozigoto (OR = 1,20 , IC 95% = 1,04-1,39, P = 0,014), dominante (OR = 1,12, 95% CI = 1,03-1,22, P = 0,008) (Figura S1), recessivo (OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,32 , P = 0,027) e modelo de alelos (OR = 1,11, 95% CI = 1,04-1,20, P = 0,003), com alta heterogeneidade entre os estudos (

I

2

= 63,1%, 62,6%, 68,5%, 58,3% e 73,7%, respectivamente, todos P . 0.001) (Tabela 3)

as análises de subgrupos

analisamos a associação no tipo de câncer subgrupo.

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Arg213His polimorfismo pode aumentar os riscos de câncer nos seguintes tipos de cancro: cancro da mama (modelo homozigoto: OR = 1,37, 95% CI = 1,01-1,87, P = 0,045; modelo dominante: OR = 1,18, 95% IC = 1,00-1,40, P = 0,050 e modelo alélica: OR = 1,15, IC 95% = 1,00-1,32, P = 0,044); cancer VADS (modelo heterozigoto: OR = 1,62, 95% CI = 1,11-2,35, P = 0,012; modelo dominante: OR = 1,63, 95% CI = 1,13-2,35, P = 0,009 e modelo alélicas: OR = 1,52, 95% IC = 1,10-2,11, P = 0,012). parcelas florestais de risco de cancro da mama e cancro risco VADS foram mostrado na Figura 2 e Figura 3 separadamente

Em termos de etnia, observou-se um risco moderadamente aumentado em caucasianos (modelo homozigoto:. OR = 1,20, 95% CI = 1,01-1,43, P = 0,035 e modelo alélicas: OR = 1,10, 95% CI = 1,01-1,19, P = 0,019) e índios (modelo recessivo: OR = 1,93, 95% CI = 1,22-3,07 , P = 0,005). Nenhuma associação significativa foi encontrada em outras etnias em qualquer modelo.

Por fonte de controle, associação significativa foi observada no estudo de base hospitalar, mas o estudo baseia-se não a população.

análise de regressão Meta

Para encontrar fonte potencial de heterogeneidade, análises meta-regressão multivariada foram realizadas no grupo total e subgrupos incluindo o tipo de câncer, etnia, origem de controlo e ano de publicação. No subgrupo de câncer de mama, etnia (modelo heterozigotos, P = 0,027; modelo recessivo, P = 0,020) e ano de publicação (modelo heterozigotos, P = 0,019; modelo recessivo, P = 0,012) são importantes fontes de heterogeneidade (Tabela S1). Outras variáveis ​​não afetam a heterogeneidade.

Análise de sensibilidade

A análise de sensibilidade foi construído através da repetição da sequencialmente meta-análise de remoção de cada estudo. No modelo recessivo, foram encontrados dois estudos [26], [57] para afectar o OU reunidas e a heterogeneidade quando removido. O estudo realizado pela Khvostova estava voltada para o cancro da mama e do estudo da Sun estava focada em câncer colorretal entre os caucasianos, de modo ainda mais análises de sensibilidade foram realizados em conjunto total de dados e câncer de mama, câncer colorretal e subgrupos caucasianos após a remoção dos dois estudos (Tabela 4 e Tabela S2). No grupo total, a heterogeneidade foi significativamente reduzida (

I

2

= 58,2, 42,2, 63,5, 33,1 e 66,4, respectivamente). No sensibilidade análises de subgrupos, removendo os dois estudos podem diminuir significativamente a heterogeneidade entre os estudos, a maioria

eu

2 valores

menos do que 50%. E esse polimorfismo não mostraram qualquer correlação óbvia com o risco de câncer de mama (Figura 4). Por fim, realizamos análises de sensibilidade sobre os estudos restantes e o resultado foi estável.

O viés de publicação

parcelas funil e teste de Egger foram realizadas para avaliar o viés de publicação . As formas de parcelas funil indicada nenhuma assimetria evidente (Figura 5). O teste de Egger encontrado nenhum preconceito publicação no heterozigoto (P = 0,074); homozigótica (P = 0,146); dominante (P = 0,076); recessivo (P = 0,282) e modelo de alelos (P = 0,081).

(A) modelo heterozigotos modelo homozigoto modelo dominante (D) modelo recessivo (C) (B) A linha horizontal no gráfico de funil indica o de efeitos fixos estimativa resumo, enquanto que as linhas inclinadas indicam os intervalos de confiança de 95% esperados para um determinado SE.

gene da enzima codificada pelo

Discussão

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desempenha um papel importante no metabolismo xenobiótico. O polimorfismo Arg213His, o polimorfismo mais estudado dentro

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gene, pode reduzir a atividade enzimática e estabilidade térmica e, consequentemente, resulta em susceptibilidade do indivíduo ao câncer [7], [8].

Há foram algumas meta-análises focando esta mutação e risco de câncer [58] – [60]. No entanto, a maioria destas análises foram realizadas antes do ano 2012 e uma nova meta-análise é necessária para dar uma conclusão abrangente devido aos dados crescentes de estudos caso-controle.

A presente meta-análise, incluindo 16733 casos e 23334 controles de 53 estudos de caso-controle, explorou a associação entre o

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Arg213His polimorfismo eo risco de câncer. Esta é a maior meta-análise de escala até agora. Nossos resultados sugerem que o

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Arg213His foi associado com risco de câncer de VADS. Como o trato aéreo digestivo superior está exposta a inúmeros agentes cancerígenos potenciais, tais como xenobióticos fenólicas, hidrocarbonetos aromáticos policíclicos e aminas aromáticas heterocíclicas contidos no fumo do cigarro, poluentes ambientais e um pouco de comida, este resultado manifesta que a mutação dentro

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causas a atividade SULT1A1 baixo e está associada com alta suscetibilidade a cânceres relacionados com o ambiente.

nas análises de sensibilidade, o estudo realizado por Khvostova influencia as estimativas combinadas ea heterogeneidade maior no subgrupo câncer de mama. E depois de retirar deste estudo, a associação significativa entre o

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Arg213His eo risco de câncer de mama tornou-se nula (Figura 2 e Figura 4). Fizemos o check mais dados de Khvostova e observado o percentual de genótipo homozigoto selvagem no estudo de Khvostova era obviamente menor do que em outros estudos, causando, assim, uma grande heterogeneidade. Na última um resultado robusto foi alcançado e não revelou associação significativa no subgrupo câncer de mama. Este resultado é semelhante ao Wang, Lee e Jiang [61] – [63], mas eles encontraram uma associação positiva desse polimorfismo com a susceptibilidade do cancro da mama entre os asiáticos. Enquanto em nossa meta-análise, temos apenas recrutou um papel focados em câncer de mama entre os asiáticos porque outros documentos sobre os asiáticos desviar

HWE

e foram excluídos. Esta é uma limitação desta meta-análise e estudos de caso-controle mais independentes realizados sobre os asiáticos são necessários para concluir um resultado mais abrangente.

Na análise de subgrupo étnico, descobrimos que as distribuições de genótipos do site do SNP são diferentes em grupos étnicos. Ao calcular a percentagem de alelos em cada étnica, descobrimos que seu alelo em asiáticos (9,58%) é significativamente menor do que em caucasianos (35,2%). Etnias diferentes podem ter diferentes origens genéticas, causando assim diferentes freqüências genotípicas em grupos étnicos da Ásia e outros que podem influenciar a suscetibilidade ao câncer.

Li e Kotnis realizaram meta-análise focada em cancros relacionados com o ambiente, como do Tabaco cancros relacionados e risco de câncer encontrada pode ser modulada pela interação entre as variantes genéticas e fatores ambientais [58], [59]. Como fatores ambientais expostas são diferentes de acordo com os tipos de câncer, por exemplo fumo causa câncer de pulmão, enquanto a ingestão de câncer de carne influências da mama e cancro colorectal [64], [65] e nossa análise levou muitos tipos de câncer em consideração, decidimos não incluem factores ambientais. Além disso, as definições dos factores ambientais não expostos eram consistentes nos estudos, o que poderia causar grande heterogeneidade. Nossas estimativas foram baseadas em valores brutos ou, não corrigido e valores, que produzem cálculo impreciso.

Houve várias fontes trazendo heterogeneidade, tais como desenho do estudo, a idade ea distribuição por sexo e etnia. análise de regressão Meta foi conduzido para encontrar fonte de heterogeneidade. No subgrupo câncer de mama, ano de publicação poderia causar grande heterogeneidade e mais atenção foi dada à anos. Encontramos que todos os estudos recrutados foram realizadas antes de 2005 ou depois de 2010, e não houve estudos entre 2006 e 2009. O seu alelo foi de 29,6% nos estudos antes de 2005 e 33,0% depois de 2010, que foi significativamente diferente (P = 0,02 ). Isso pode ser causado pela diferente população de estudo, e precisa de mais estudos de caso-controle para ilustrar.

Em conclusão, a nossa meta-análise sugere que o

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Arg213His polimorfismo pode contribuir risco de câncer de VADS . Como resultado foi calculada através de amostragem estática e diferença estatística não é a mesma como a diferença clínica, o resultado pode ser utilizado para referência clínica, não para o diagnóstico clínico de cancro. Outras investigações detalhadas com maior número de participantes em todo o mundo é necessário para clarificar o papel desse polimorfismo no risco de câncer.

Informações de Apoio

Figura S1. plot

Floresta da associação entre a

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Arg213His polimorfismo eo risco de câncer em geral no modelo dominante

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106774.s001

(TIF)

Tabela S1. .

O P-valor de meta-regressão em grupos globais e câncer de mama

doi: 10.1371 /journal.pone.0106774.s002

(DOCX)

Tabela S2. teste

Heterogeneidade após omitindo estudos de Khvostova e Sun.

doi: 10.1371 /journal.pone.0106774.s003

(DOCX)

Checklist S1.

PRISMA 2009 Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106774.s004

(DOC)

Excluídos lista S1.

lista de estudos excluídos com razões

doi:. 10.1371 /journal.pone.0106774.s005

(XLS)