Abstract

Fundo

Um crescente corpo de evidências sugere que a metformina reduz potencialmente o risco de Câncer. Nosso objetivo foi melhorar a precisão das estimativas do efeito da metformina sobre o risco de qualquer local e cânceres específicos do local em pacientes com diabetes.

Métodos /principais conclusões

Foi realizada uma busca de MEDLINE, EMBASE, ISI web of Science, Biblioteca Cochrane, e ClinicalTrials.gov para artigos pertinentes publicados em 12 de outubro de 2011, e incluiu-os em uma revisão sistemática e meta-análise. Foram calculadas razões de risco agrupados (RR) para mortalidade por câncer em geral ea incidência de câncer. Dos 21,195 pacientes diabéticos relatados em 6 estudos (4 estudos de coorte, 2 ECR), 991 (4,5%) casos de morte por câncer foram relatados. Um total de 11.117 (5,3%) casos de câncer incidente em qualquer local foram relatados entre 210,892 pacientes em 10 estudos (2 EACs, 6 estudos de coorte, 2 estudos de caso-controle). Os riscos de câncer entre os usuários de metformina foram significativamente menores do que aqueles entre não-usuários de metformina: o RRS em pool (95% intervalo de confiança) foram de 0,66 (0,49-0,88) para mortalidade por câncer, 0,67 (0,53-0,85) para todo o cancro incidência, 0,68 (0,53-0,88) para o cancro colorectal (n = 6), 0,20 (0,07-0,59) para o câncer hepatocelular (n = 4), 0,67 (0,45-0,99) para câncer de pulmão (n = 3).

Conclusão /Significado

O uso de metformina em pacientes diabéticos foi associado a riscos significativamente mais baixos de mortalidade e incidência de câncer. No entanto, esta análise baseia-se principalmente em estudos observacionais e os nossos resultados sublinham a necessidade de mais ensaios clínicos randomizados de longo prazo para confirmar este benefício potencial para indivíduos com diabetes

Citation:. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda Risco M (2012) Câncer, em pacientes diabéticos tratados com metformina: Uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 7 (3): e33411. doi: 10.1371 /journal.pone.0033411

editor: Giuseppe Biondi-Zoccai, Universidade Sapienza de Roma, Itália |

Recebido: 03 de dezembro de 2011; Aceito: 14 de fevereiro de 2012; Publicado: 20 Março 2012 |

Direitos de autor: © 2012 Noto et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma Ciências da Saúde Research Grant (Pesquisa Global sobre Diabetes /Cardiovascular and Life-Style doenças relacionadas H22-019) do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-estar do Japão e por uma concessão do Japão Diabetes Foundation. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

a hiperinsulinemia e hiperglicemia são pensados ​​para promover a carcinogênese em pacientes com diabetes mellitus. Várias meta-análises demonstraram que o diabetes está associado com aumento do risco de cânceres específicos do site da mama (1,2) [1], endométrio (2.1) [2], bexiga (1,2) [3], fígado (2,5) [4 ], colorectum (1.3) [5], e pâncreas (1,8-2,1) [6], [7], e também uma diminuição do risco de cancro da próstata (0,8-0,9) [8], [9]. A evidência de linfoma não-Hodgkin permanece inconclusiva [10], [11]. Nossos meta-análises anteriores mostraram que os pacientes com diabetes têm um risco inscreased de câncer total (risco relativo, 1,1-1,7) [12] – [14], enquanto que estudos mais recentes não fez [15], [16]. A metformina é um sensibilizador à insulina que é a droga de primeira escolha no tratamento da diabetes de tipo 2 [17], dado o seu perfil de segurança e de custo mais baixo. Metformina alegadamente tem um potencial efeito anti-cancro por activação da proteína cinase de adenosina 5′-mono-fosfato-activada (AMPK), além de aliviar hiperinsulinemia e hiperglicemia. Embora outros mecanismos para essa redução de risco têm sido propostos, nenhum foi elucidada por completo. Anterior meta-análises têm sugerido que a metformina está associada com um risco reduzido de cancro em sujeitos diabéticos [18], [19]. No entanto, essas análises foram baseadas unicamente em alguns estudos observacionais e relatórios adicionais foram publicados recentemente.

À luz da epidemia mundial diabetes e as mortalidades mais elevados em pacientes com câncer e diabetes [20], [21], explorações de prevenção do câncer eficazes são de importância clínica para a gestão específica de diabetes na prática diária. Além disso, eles são cruciais nas áreas de saúde pública, uma vez que um aumento modesto no risco de câncer se traduz em uma carga social substancial. Estas circunstâncias levaram-nos a investigar, com maior precisão, o efeito preventivo da metformina sobre a mortalidade ea incidência de câncer de examinar relatórios originais pertinentes, incluindo ensaios clínicos randomizados (ECR), e combinando seus dados em uma tentativa de obter pistas significativas para a prevenção do cancro em pacientes com diabetes [13].

Métodos

Pesquisa

Pesquisas de MEDLINE, EMBASE, ISI web of Science, Biblioteca Cochrane, e ClinicalTrials.gov desde sua concepção até 12 de outubro de 2011, foram realizadas. Os estudos que avaliam os riscos de mortalidade por câncer ou incidência entre os pacientes diabéticos que tomam metformina, em comparação com aqueles que não tomam metformina, foram identificados utilizando uma combinação de o seguinte assunto médica dirigindo termos: “diabetes”, “metformina”, “câncer” ou “neoplasias” e “risco” ou “factores de risco”. As listas de referência dos artigos pertinentes também foram inspecionadas.

Características Seleção /Estudo

Foram avaliados todos os identificados ECR, estudos de coorte, estudos caso-controle e estudos transversais sobre o risco de câncer com base em dados originais análises para determinar a sua elegibilidade para inclusão em uma análise qualitativa. Os critérios de inclusão na meta-análise são os seguintes: relatório de texto completo publicado em Inglês-language, ECR com paralelamente-design da metformina no tratamento da diabetes tipo 2, pelo menos um período de acompanhamento do ano, estudos observacionais com qualquer duração em pacientes com diabetes tipo 2, relatando riscos relativos, isto é, taxas de risco (HRS), RRS ou odds ratio, ajustado para possíveis fatores de confusão com intervalos de confiança (IC). Os comparadores foram definidos como qualquer tratamento não incluindo a metformina.

Validade avaliação

Para verificar a validade dos estudos elegíveis, a qualidade de cada relatório foi avaliado em referência à declaração CONSORT [22] ea declaração STROBE [23].

dados abstração

Nós revisamos cada relatório de texto completo para determinar sua elegibilidade e extraída e tabulados todos os dados relevantes de forma independente. Os dados extraídos incluídas as características dos indivíduos (incluindo idade, sexo, e outros tratamentos), desenho do estudo, ano de publicação, período de seguimento, e os métodos utilizados para determinar o diagnóstico de câncer. Os autores do estudo foram contatados conforme necessário para obter dados detalhados. Qualquer desacordo foi resolvido por um consenso entre os investigadores.

síntese de dados quantitativos

Se mais de um estudo foi publicado pelo mesmo grupo, o relatório contendo as informações mais abrangentes sobre a população foi incluído para evitar populações de sobreposição. Os relatórios foram resumidos tanto qualitativa como quantitativamente. Três artigos que não especificou o número de casos não foram incluídos no cálculo da mortalidade e incidência. Se o comparador metformina incluído mais do que um tratamento, os grupos de monoterapia orais foram incluídos na análise, porque estes grupos foram considerados numa fase equivalente de diabetes. Se um artigo desde que os riscos relativos para todos os cânceres e cânceres específicos do local, os todos os dados de câncer foram incluídos nas análises qualitativas e quantitativas primárias e os dados específicos do local foram utilizados nas análises secundárias realizadas de acordo com a localização de cancro. Os riscos de cânceres específicos do local foram avaliadas caso foram identificados três ou mais relatórios qualificados para uma dada localização de cancro. Resposta à exposição a metformina foi avaliada por meio de análise por regressão linear.

Na meta-análise, cada risco relativo ajustado foi combinado e as RRS reunidos com o IC de 95% foi calculado utilizando o modelo de efeitos aleatórios com inverse ponderação -variance. Heterogeneidade entre os estudos foi avaliada usando i

2 estatísticas. A possibilidade de um viés de publicação, o que pode resultar da não publicação de pequenos estudos com resultados negativos, foi avaliada visualmente usando um gráfico de funil para a assimetria. RevMan (versão 5.1) foi usado para estes cálculos. A análise de sensibilidade foi realizada separando os ensaios clínicos randomizados e os estudos /de caso-controle de coorte observacionais e a igualdade de RRS entre RCTs e estudos observacionais foram avaliados usando

z

testes -statistic. Todos os procedimentos estavam de acordo com as diretrizes para a qualidade dos relatórios de meta-análises [24], a meta-análise de estudos observacionais em epidemiologia [25] ea declaração PRISMA [26].

Resultados

resultados da busca em

Um total de 412 artigos foram identificados durante a pesquisa; destes, 32 foram avaliados quanto à sua elegibilidade para inclusão na nossa análise, que teve como objetivo determinar a influência da metformina sobre a mortalidade ea incidência de câncer em pacientes com diabetes (Fig. 1). Quatro artigos [27] – [30] foram excluídos da revisão sistemática por causa da população sobreposição e quatro outros relatórios foram excluídos porque eles investigaram a taxa de sobrevida global [31], [32], a incidência de câncer exclusivamente em pacientes com hepatite C [33 ], e recorrência bioquímica [34]. Fora destes 32 artigos, um total de 24 (11 estudos de coorte observacionais [35] – [45] ensaios, 3 randomizados [46] – [49], e 10 estudos de caso-controle [29], [50] – [ ,,,0],58]) foram incluídos na revisão sistemática e meta-análise. O UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 34 [49] envolvidas dois ensaios experimentais independentes (metformina vs. terapia convencional e sulfonilureia vs. sulfonilureia e metformina), e esses ensaios foram incluídos na meta-análise como dois dados separados.

Tabela S1 mostra as características de cada estudo incluído de acordo com o desenho do estudo. Os 24 artigos selecionados incluídos na revisão sistemática foram moderadamente heterogéneo em termos de demografia populacional, desenho do estudo, bem como a avaliação dos fatores de confusão. O tamanho da amostra diabetes nestes estudos variou de 361 a 998.947 pacientes. Dos 21,195 pacientes diabéticos em 6 estudos, foram relatados 991 (4,5%) casos de morte por câncer. Um total de 11.117 (5,3%) casos de câncer incidente em qualquer local foram relatados entre 210,892 pacientes em 10 estudos. Principais fatores de confusão, tais como tabagismo, consumo de álcool, e hiperglicemia não foram relatados em vários estudos.

O risco de viés e os fatores de ajuste entre os estudos estão resumidos na Tabela S2. Diabetes foi diagnosticada através de exames de sangue (n = 8), bancos de dados de prescrição (n = 6), registros médicos (n = 4), auto-relatos (n = 3) e banco de dados seguro de saúde (n = 4). Todos os diagnósticos de câncer foram confirmados por registros ou registros válidos. Todos os estudos, exceto para os ensaios clínicos randomizados, ajustou as estimativas para potenciais fatores de confusão. A análise de dose-resposta foi realizada em 3 estudos [38] – [40]. Alguns estudos excluídos os dados para a exposição metformina inferior a 1 ano [50], [52] ou 2 anos [58] para minimizar o viés. O efeito sobre o risco total de câncer durante o período de acompanhamento foi inspecionado em 3 estudos [40], [55], [58]. A comparação direta do efeito entre a metformina e outros medicamentos específicos foram relatados em 2 EACs [46] – [48]

qualitativa Resumo

A maioria dos estudos incluídos foram metodologicamente feira em qualidade.. aqueles entre 10 estudos de caso-controle, seis foram aninhados [50] – [52], [55], [56], [58]. Todos os quatro estudos de coorte [35], [38], [40], [41] na mortalidade por câncer revelaram uma diminuição significativa (variação de 23% -75%), e os dois ensaios clínicos randomizados não mostrou efeito significativo de metformina [49] . Não havia nenhum estudo que comparou diretamente o risco associado com a metformina vs outros medicamentos ou analisada a correlação entre o comprimento de acompanhamento e o efeito da metformina na mortalidade por câncer. A correlação global do período de acompanhamento com a mortalidade não foi significativa (r = -0,04, p = 0,9). Um estudo revelou que o HR (IC 95%) para mortalidade por câncer a cada aumento de 1 g de metformina foi de 0,58 (0,36-0,93) [38].

Cinco estudos (estudos de coorte 3 [36], [39 ], [40] e 2 estudos de caso-controle [55], [56]) relataram uma diminuição significativa (variação de 26% -88%), os dois ensaios clínicos randomizados não mostrou efeito significativo de associação [46] – [48] e nenhum demonstrou um aumento estatisticamente significativo no risco de todo-o cancro incidência entre os usuários de metformina. O risco de câncer para usuários de metformina não foi significativamente diferente daquela para a rosiglitazona ou usuários sulfonilureia em ensaios clínicos randomizados [46] – [48]. Um estudo de coorte mostrou uma tendência para os usuários de metformina para ter um maior risco de câncer nos primeiros 2 anos de follow-up. O efeito benéfico da metformina sobre o risco de incidência total de câncer estava em 2 estudos de caso-controle [55] dependente da exposição, [56]. A correlação global do período de acompanhamento com a incidência não foi significativa (r = -0,32, p = 0,4). Um estudo relatou que o seu efeito sobre a incidência de cancro foi dependente da dose (p de tendência 0,05) [39] o que sugere que a dose mínima eficaz pode ser de 500 mg /dia, enquanto o outro não mostraram diferenças significativas entre as doses [40].

Entre os estudos que avaliam os riscos de cânceres incidentes específicos do local em pacientes com diabetes que estavam a tomar metformina, mais de dois estudos (incluindo análises de subgrupo) reconheceu os riscos significativamente reduzidos para os cancros do pâncreas [36], [ ,,,0],39], [54], colorectum [36], [39], [40], e do fígado [29], [39], [53], e nenhum mostrou um aumento significativo do risco de um cancro site-specific. Todos estes decréscimos de risco foram moderadas (intervalo RR, 0,06-0,60). De nota, não foram relatados aumento ou redução significativa no risco de câncer de mama, próstata ou estômago, exceto por uma redução significativa no risco de câncer de próstata em um relatório [42] e câncer de mama em outro [52]. O número de estudos que examinam outros locais de câncer era dois ou menos, e esses estudos não foram examinadas na presente análise.

resumo quantitativo (meta-análise)

Com base na avaliação de qualidade em nossa revisão sistemática, um total de 24 artigos que forneceram informações suficientes foram incluídos na meta-análise (Fig. 1). FIG. 2 ilustra os riscos diminuíram significativamente de todo-o câncer mortalidade e incidência de metformina-usuários, em comparação com não-usuários de metformina. Em uma análise de sensibilidade, a estimativa agrupada (95% CI) para todo o cancro da mortalidade entre os estudos de coorte de observação foi de 0,62 (0,46-0,82), I

2 = 56%, p = 0,08 ea estimativa entre os ensaios clínicos randomizados foi 1,22 (0,36-4,11), I

2 = 60%, p = 0,12. A diferença nas RRS entre os estudos observacionais e os ensaios clínicos randomizados não foi estatisticamente significativa (p = 0,35). A RR agrupada (95% CI) para todo o cancro incidência entre os estudos de coorte de observação foi de 0,66 (0,49-0,88), I

2 = 96%, p 0,00001, o RR combinado entre os estudos de caso-controle foi de 0,38 (0,23-0,61), I

2 = 3%, p = 0,31 ea estimativa entre os ensaios clínicos randomizados foi de 1,03 (0,82-1,31), I

2 = 30%, p = 0,23. A diferença nas RRS entre os estudos de observação e as ECAs foi estatisticamente significativa (p = 0,019). Conforme resumido na Fig. 3 e fig. 4, o câncer incidente riscos eram também diminuiu significativamente para os cancros da colorectum, fígado e pulmão. Os RR de câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pâncreas e câncer gástrico não foram estatisticamente significativos. heterogeneidade significativa foi observada na maioria dessas análises. No viés de publicação aparente era aparente, avaliada usando um gráfico de funil (Fig S1.)

Caixas, índices de risco estimado (RRS).; bares, intervalos de confiança de 95% (IC). Diamantes, de efeitos aleatórios RRS modelo; largura de diamantes; CIs reunidas. O tamanho de cada caixa é proporcional ao peso de cada estudo na meta-análise. *, ensaios clínicos randomizados; **, estudos de caso-controle; . IV, do inverso do desvio

Caixas, taxas de risco estimadas (RRS); bares, intervalos de confiança de 95% (IC). Diamantes, de efeitos aleatórios RRS modelo; largura de diamantes; CIs reunidas. O tamanho de cada caixa é proporcional ao peso de cada estudo na meta-análise. *, ensaios clínicos randomizados; **, estudos de caso-controle; . IV, do inverso do desvio

Caixas, taxas de risco estimadas (RRS); bares, intervalos de confiança de 95% (IC). Diamantes, de efeitos aleatórios RRS modelo; largura de diamantes; CIs reunidas. O tamanho de cada caixa é proporcional ao peso de cada estudo na meta-análise. *, ensaios clínicos randomizados; **, estudos de caso-controle; IV, do inverso do desvio.

Discussão

Nossa revisão sistemática e meta-análises de relatórios em todo o mundo demonstraram que a metformina está associado a um risco substancialmente mais baixo de todos-câncer mortalidade e incidência, comparado com outros tratamentos para a diabetes. Eles também demonstraram que a metformina reduz significativamente os riscos de cancros da colorectum, fígado e pulmão. Estes resultados suportam a hipótese de que a metformina tem potencialmente um efeito anti-câncer. À luz do fato de que o câncer é a segunda e diabetes a décima segunda principal causa de morte em todo o mundo [59] e que o número de pessoas com diabetes está a aumentar rapidamente, os nossos resultados têm implicações clínicas e públicos substanciais em escala global e apontam para a precisa para a uma investigação mais aprofundada do mecanismo anti-câncer de metformina e de longo prazo ensaios clínicos randomizados para confirmar este benefício clínico.

a força do nosso estudo é que a análise foi baseada principalmente em grandes volumes de dados de base populacional originários de vários países e foi realizada com um elevado nível de precisão. Em comparação com estudos recentemente publicados [18], [19], o nosso estudo actualizado é romance em que os dados de ensaios clínicos foram incorporadas e os riscos de câncer de substancialmente mais sites foram analisados. Embora o diminuiu significativamente RRS reunidas para todo-o câncer mortalidade /incidência e cancro na maioria dos sites foram robustos, os resultados dos estudos de componentes foram estatisticamente heterogêneo. De nota, todos os resultados individuais e agrupados dos ensaios clínicos randomizados foram neutros. Parece que cada período de seguimento nestes ensaios clínicos randomizados é semelhante a muitos outros nos estudos observacionais e têm poder suficiente para detectar as diferenças no risco de câncer. Na análise da mortalidade por cancro, não houve diferença significativa na f entre os RCTs e os estudos de observação. Por incidência do cancro, por outro lado, a RR global foi significativamente reduzido, mas a diferença foi estatisticamente significativa. Essa discordância pode implicar que o efeito anti-câncer aparente de metformina em estudos observacionais foi afetado por vieses de confusão e, portanto, mais RCTs são aguardados para esclarecer o efeito da metformina na incidência de câncer. A grande I

2 valores indicaram que a gama das estimativas de risco plausíveis era largo mas nenhuma evidência em nossa análise sugerem que a metformina pode aumentar o risco de câncer. Estes achados podem refletir os diferentes mecanismos de prevenção de câncer em diferentes sites e /ou características epidemiológicas diferentes entre as diversas populações incluídas em nosso estudo.

A evidência foi acumulando para sugerir que os pacientes diabéticos têm um risco maior de câncer do que pessoas não-diabéticas [12], [13]. Embora os mecanismos estão ainda a ser investigado, resistência à insulina com hiperinsulinemia secundária é a hipótese mais frequentemente proposto, como a insulina pode ter um possível efeito mitogénico através da sua ligação ao receptor de insulina-like growth factor-1 [60] – [70]. Além disso, a própria hiperglicemia pode promover directamente carcinogénese [71], [72] ou indirectamente através do aumento do estresse oxidativo [73] – [79]. No entanto, estas especulações são derivados a partir de estudos observacionais retrospectivos e não necessariamente demonstrar a causalidade por causa de possíveis vieses e fatores de confusão, tais como obesidade co-existente e idade [15], [80], [81]. Na verdade, estudos mais recentes demonstraram nenhum ou incrementos mínimos no risco de câncer [15], [16] e os dados de pacientes tratados com insulina são inconclusivos [82]. De interesse, diabetes supostamente protege contra o desenvolvimento de câncer de próstata [8], [9], uma vez que é dependente de testosterona e deficiência de testosterona é comum entre os homens com diabetes secundária a baixos níveis de globulina de ligação do hormônio sexual (SHBG) e parcialmente por causa da resistência à insulina [83] – [85]. Os baixos níveis de SHBG pode facilitar a conversão de testosterona em estradiol, que por sua vez pode resultar num risco aumentado de cancro da mama hormono-dependente.

Vários mecanismos para o efeito anti-cancro da metformina foram postulados, e várias ensaios clínicos prospectivos para avaliar a sua segurança e eficácia estão em curso [82], [86]. caminhos indirectos incluem a prevenção de ganho de peso e a melhoria de hiperinsulinemia, ambas as quais podem promover a carcinogénese. Além disso, a metformina ativa AMPK através LKB-1, uma cinase de proteína supressora de tumor. AMPK inibe a síntese proteica e gluconeogénese durante o stress celular e inibe alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), um efector a jusante de sinalização de factor de crescimento, que é frequentemente activada nas células malignas. Em células de câncer de mama humano, reduz a expressão da proteína HER-2 por inibição da mTOR. Metformina também induz a paragem do ciclo celular e apoptose e reduz a sinalização do factor de crescimento. Apoiando a ideia destes efeitos directos, a metformina teria potencializado o efeito da quimioterapia neoadjuvante em câncer de mama em estágio inicial [87], diminuiu o risco de câncer colorretal em um pequeno ensaio randomizado envolvendo indivíduos não diabéticos [88], e foi associado com uma diminuição do risco de câncer, enquanto outro insulino-sensibilizador, tiazolidinediona, não foram [18], [54], [89], [90].

Nossa pesquisa revelou que o uso de metformina está associada à redução da mortalidade e incidência de câncer em qualquer local, apoiando a aplicabilidade geral dos mecanismos anti-câncer propostas. O efeito anti-cancro da metformina pode também ser aplicável a asiáticos diabéticos, que são geralmente magra e insulinopênico [12], tendo em conta o facto de que eles têm um risco de cancro mais elevada do que os asiáticos não diabéticos [12] – [14] e os dados para os asiáticos [39] estavam em conformidade com os resultados dos nossos meta-análises. Por outro lado, a magnitude da redução do risco varia entre cancros específicos do local. Esta variação na eficácia pode resultar de diferenças na carcinogênese em determinados sites. Por exemplo, níveis elevados de insulina e de glucose pode exercer uma influência importante no desenvolvimento ou o crescimento de tumores malignos epiteliais do cólon [91] – [93], pâncreas [94], [95], e da mama [96], e metformina pode prevenir câncer de cólon incidente em indivíduos não-diabéticos [88]. Um estudo em animais sugeriram que a metformina impedido câncer de pulmão relacionado ao fumo em camundongos, provavelmente através da indução de algum hormônio do fígado [97]. No que diz respeito ao sexo cancros dependentes de hormonas, o efeito da metformina sobre o desenvolvimento de cancro da próstata e cancro da mama na nossa análise era neutro. Metformina melhora a sensibilidade à insulina, podendo assim aumentar o nível de testosterona. Isto pode ter promovido o desenvolvimento do cancro da próstata e diluída pode ter o efeito benéfico de metformina. De fato, um estudo de coorte relatado nenhum benefício de metformina em termos da taxa de recidiva bioquímica após prostatectomia radical em pacientes diabéticos [34]. A RR pool não significativa para o cancro da mama pode ter resultado da diversidade de ajustes de confundimento e períodos de acompanhamento: algumas análises não foram totalmente ajustados para fatores de risco, incluindo o status da menopausa, e um estudo sugeriu que apenas a exposição a longo prazo a metformina reduziu o risco de câncer de mama [51]. O fato de que um estudo preliminar sugeriu um efeito promissor da metformina sobre as respostas patológica completa à quimioterapia neoadjuvante em pacientes diabéticos com câncer de mama [87] pode apontar para a possibilidade de que a metformina simplesmente aumentada a eficácia da quimioterapia para câncer de mama [18], [86 ]. Além disso estudos detalhados para analisar a interação entre a carcinogênese ea ação da metformina, e avaliar seu efeito para as pessoas não diabéticas são ansiosamente aguardados.

Limitações

A nossa análise deve ser interpretada no contexto da seguinte limitações. Em primeiro lugar, a relação pode não ser necessariamente causal, particularmente nos estudos observacionais [80], por causa de possíveis fatores de confusão e preconceitos que podem não ter sido totalmente ajustados no presente estudo: alguns fatores de risco como o tabagismo, consumo de álcool, e hiperglicemia não foram especificados em vários estudos, o que pode ter rendido os resultados menos válida. Alguns estudos demonstraram a relação dose-resposta para apoiar plausibilidade biológica. Confundimento por indicação de tratamento [98], que pode ter sido minimiza por meio de análise de correspondência propensão-score, pode superestimar o efeito da metformina: a presença de tais condições pré-existentes como idade avançada e doença hepática impede usos metformina e, portanto, os usuários de metformina pode ser geralmente mais jovens e com menor risco de câncer do que naqueles em grupos de comparação. Apenas alguns estudos observacionais analisou os efeitos ao longo do tempo e, assim, viés protopático (isto é, câncer precoce levando a diabetes instável e hiperglicemia, com os doentes que transitam tratamento do diabetes) [15] pode permanecer moderada. De fato, as estimativas individuais e agrupados dos ensaios clínicos randomizados foram todos neutra; as estimativas comparando com outros medicamentos eram neutros, também. Por todas estas limitações, no entanto, estudos observacionais fornecer a boa evidência disponível sobre os potenciais efeitos do tratamento /danos e as estimativas global combinada foram robusto. Além disso, a evidência foi acumulando para apoiar a causalidade, tanto clinicamente e bioquimicamente, como discutido anteriormente. Em segundo lugar, é também importante compreender que as populações dos estudos eram heterogéneos, provavelmente devido à diversidade dos modelos de estudo e etnias, e que a sensibilidade de cada cancro específico do local para a metformina pode variar. Falta de o protocolo de tratamento padronizado nos estudos descritivos possam explicar as associações observadas: a possibilidade de que outros tratamentos para a diabetes pode aumentar o risco de câncer pode ter resultado em uma superestimação do efeito da metformina. A falta de procedimentos padronizados de diagnóstico para o cancro pode ter causado viés de detecção em alguns casos. Mesmo com estas limitações, a nossa análise suporta segurança oncogênico de metformina e deve fornecer médicos com um incentivo adicional para pagar a atenção clínica integrada e elucidar as complexas interações entre o tratamento do diabetes e câncer.

Conclusões

nossa meta-análise privilegia o benefício oncogênico de metformina para pacientes diabéticos. No entanto, estudos observacionais foram moderadamente heterogênea e tendenciosa, e ensaios clínicos randomizados não mostraram um efeito significativo. Nossos resultados sublinham a necessidade de longo prazo estudos prospectivos randomizados para confirmar este benefício potencial.

Informações de Apoio

Figura S1.

Funil parcela dos estudos incluídos.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s001

(TIFF)

Tabela S1. características

Estudo.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s002

(DOC)

Tabela S2. As avaliações de qualidade

dos estudos incluídos.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s003

(DOC)

Checklist SI.

PRISMA Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0033411.s004

(PDF)