Abstract
Fundo Visa
Recentes estudos observacionais mostraram que o uso de aspirina pós-operatório reduz a reincidência do câncer e morte nas primeiras fases do cancro colo-rectal. Buscou-se avaliar a relação custo-eficácia da aspirina como uma terapia adjuvante no Estágio I e II pacientes com câncer colorretal com 65 anos e mais velhos.
Métodos
Dois modelos de Markov de cinco estados foram construídos separadamente para o cancro colorectal Fase I e II utilizando TreeAge Pro 2014. duas coortes hipotéticas de 10.000 indivíduos em uma idade a partir de 65 anos e com câncer colorretal em remissão foram colocados através dos modelos separadamente. Relação custo-eficácia da aspirina foi avaliada em relação a nenhum tratamento (Fase I e II) e capecitabina (Fase II), durante um período de 20 anos a partir da perspectiva da sociedade dos Estados Unidos. Extensiva sensibilidade unidirecional analisa e multivariados Análises de Sensibilidade probabilísticos (PSA) foram realizadas.
Resultados
Em analisa o caso base, a aspirina foi mais barata e mais eficaz em comparação com outros comparadores nas duas etapas. As análises de sensibilidade mostrou que nenhum tratamento e capecitabina (Fase II apenas) podem ser alternativas rentáveis se o utilitário de tomar aspirina está abaixo de 0,909, a probabilidade de eventos da aspirina anual fatal adverso excede 0,57%, risco relativo da aspirina da progressão da doença é 0,997 ou mais, ou quando o risco relativo de capecitabina da progressão da doença é inferior a 0,228. Análises de sensibilidade probabilísticos (PSA) revelou ainda que a aspirina pode ser rentável 50% a 80% do tempo quando o limite de disposição a pagar foi variado de USD20,000 para US $ 100.000.
Conclusão
Mesmo com um benefício do tratamento modesta, a aspirina é susceptível de ser rentável na Fase I e II cancro colo-rectal, sugerindo um papel único potencial na prevenção secundária nesse grupo de pacientes.
Citation : Logo SS, Chia WK, Chan M-LS, Ho GF, Jian X, Deng YH, et al. (2014) custo-eficácia da aspirina terapia adjuvante in Early Stage câncer colorretal em pacientes mais velhos. PLoS ONE 9 (9): e107866. doi: 10.1371 /journal.pone.0107866
editor: Talitha L. Feenstra, Instituto Nacional de Saúde Pública e do Ambiente, Holanda
Recebido: 01 de fevereiro de 2014; Aceito: 19 de agosto de 2014; Publicação: 24 de setembro de 2014
Direitos de autor: © 2014 Logo et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo é suportado pelos seguintes subvenções do programa: (1) National University of Singapore (NUS) Graduação Programa de Oportunidades de pesquisa em Ciência (UROPS) (https://www.science.nus.edu.sg/undergraduate-studies/ugenh/urops- principal), (2) Conselho Nacional de Investigação médica (NMRC) (número do projeto: NMRC /1226/2009) (https://www.nmrc.gov.sg/content/nmrc_internet/home.html), e (3) a silenciosa Foundation (https://www.silent.org.sg/index.html). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CRC) é o terceiro câncer mais comum no mundo, com mais de 1,2 milhões de novos casos diagnosticados anualmente [1]. Mais de metade dos pacientes com diagnóstico de CRC morrem da doença e é a segunda causa principal de mortes por cancro em geral nos Estados Unidos [2]. Durante a última década, coincidente com um rápido aumento nas taxas de incidência de CRC na Ásia [3], há um aumento dramático nas proporções de pacientes com CCR diagnosticados com doença em estágio inicial [4] – [6].
a quimioterapia adjuvante foi mostrado para reduzir o risco de recorrência e melhorar a sobrevida global (oS) em pacientes com estágio III CRC. A quimioterapia com 5-fluorouracilo reduz o risco relativo (RR) de recorrência do cancro em cerca de 30%, e risco absoluto em cerca de 15% [7]. No entanto, a quimioterapia adjuvante tem um papel muito mais limitada em fases anteriores do CRC (Fase I e II), onde o seu benefício é modesto na melhor das hipóteses, e limitado a tumores com características de alto risco em pacientes com menos de 70 anos [8], [9].
Mais recentemente, dados de uma série de estudos observacionais têm apoiado firmemente um papel benéfico do uso de aspirina após o diagnóstico CRC, com uma redução para metade das taxas de mortalidade específica da doença [10]. Nestas análises, a eficácia da aspirina não se restringiu à Fase III tumores, mas estendido para a fase I e II da doença. Grandes estudos adjuvantes randomizados estão em andamento na Ásia (NCT00565708) e Europa (NTR3370) para confirmar o benefício da aspirina em pacientes com CCR.
Uma vez que a aspirina é barata, fácil de administrar, e tem um bom perfil de risco-benefício em relação à quimioterapia, os autores sugerem que a aspirina pode representar uma estratégia de baixo custo para o tratamento adjuvante de Fase I e II CRC onde o risco de recorrência do câncer é baixa. Esses pacientes não estão actualmente oferecido rotineiramente quimioterapia adjuvante e são acompanhados com a observação sozinho. À medida que o número necessário para tratar (NNT) para evitar uma recorrência CRC ou morte será muito maior para a Fase I e II CRC que para a doença do estágio III, global custo-eficácia será uma consideração importante para defender o tratamento em cancros de baixo recaída risco .
até o momento, embora tenha havido vários custo-eficácia da aspirina na prevenção primária da CRC [11] – [13], nenhum estudo foi realizado para avaliar a relação custo-eficácia da aspirina na adjuvante ou secundária a prevenção do câncer. Tendo em conta os custos sempre crescentes de cancro cuidados e restrições em recursos para a saúde a nível mundial, uma análise de custo-eficácia da aspirina adjuvante no contexto do tratamento do cancro, em particular cancro do baixo risco, é oportuno e importante. O objetivo principal deste estudo é determinar a relação custo-eficácia da aspirina como terapia adjuvante para estádios I e II CRC na população dos Estados Unidos (EUA). Os EUA foi escolhida como a população em estudo, devido à disponibilidade relativa de dados para entrada do modelo. O modelo de estudo com foco exclusivo em CRC esporádica, pois é o tipo mais comum e relevante do CRC [14].
Métodos
Estrutura Modelo
Com base na revisão da literatura e clínicos ‘entrada, dois modelos distintos de coorte de Markov para a Terceira Fase I e Fase II CRC, respectivamente, foram construídos utilizando TreeAge Pro 2014 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, MA). Embora os estados de saúde eram idênticas, as estimativas de probabilidades de transição, eficácia e utilidade específicos do Estado diferiram de acordo com o estágio do câncer. Os cinco estados de saúde foram: ‘remissão com a intervenção “,” Tratamento de Evento não-fatal adverso “,” remissão com descontinuaram o tratamento não planejado “,” Recorrência “e” Morte “(Figura 1). Na Fase I, as opções de tratamento eram aspirina ou nenhum tratamento; e na fase II, aspirina, quimioterapia ou nenhum tratamento. O regime de quimioterapia foi seleccionado o protocolo padrão de capecitabina, um pró-fármaco oral de 5-fluorouracilo. A capecitabina foi utilizado como um comparador na doença de Fase II, uma vez que é um agente oral, tem um melhor perfil de efeitos colaterais do que 5-fluorouracilo [15], e é utilizada no tratamento da Fase II, os doentes CRC com características tumorais de alto risco.
os doentes entrar no modelo no ‘remissão com intervenção “estatal para ambas as fases. Para o braço de “nenhum tratamento” de ambas as fases, os eventos adversos fatais e não fatais estão a ser tomadas zero. ‘Tratamento de Eventos Adversos não-fatal “estado é modelada como um estado temporário onde os pacientes permanecer nesse estado por apenas um ciclo.
A coorte hipotética de 10.000 indivíduos em uma idade a partir de 65 anos foi simuladas em cada modelo que tinha uma duração do ciclo de um ano e correu ao longo de 20 anos. A idade de entrada de 65 anos foi escolhido desde a idade média no momento do diagnóstico para a Fase I e II cólon e reto cancros variou 66-73 [16]. Com base na esperança média de vida de 19,1 anos, 65 anos de idade, em 2010 [17], foi escolhido um horizonte temporal de 20 anos. Todos os indivíduos entraram no modelo no ‘remissão com a intervenção “estado de saúde, receberam a intervenção especificado, e depois progrediu através do modelo em ciclos anuais. A perspectiva social EUA foi adotado para a análise e publicação de dados sobre os insumos custo de bases de dados públicas e estudos de custos foram utilizados. resultados de saúde foram medidos em termos de custo incremental por ano de vida ajustado pela qualidade (QALY) e custo incremental por ano de vida ganho (LYG).
suposições do modelo
O modelo assumiu um tratamento uniforme beneficiar efeito e risco de mortalidade entre as várias regiões do ascendente, transverso, descendente e cólon sigmóide e reto, e foram assumidos todos os efeitos do tratamento a ser imediata. rácios de sobrevida livre de doença e índices de sobrevivência específicos do cancro para capecitabina e aspirina, respectivamente, foram utilizados para a imputação do benefício do tratamento no modelo [9], [18]. Pacientes que apresentaram grau 3 ou 4 eventos adversos (EA) de aspirina ou capecitabina foram assumidos para interromper seu uso. Além disso, o modelo do princípio de que não mais do que um AE pode ocorrer no interior de cada ciclo. foram assumidos os riscos de efeitos secundários relacionados com o tratamento para que cessem imediatamente após a conclusão do tratamento adjuvante (cinco anos para a aspirina e seis meses para capecitabina), e após o tratamento foi encerrado prematuramente devido a eventos adversos graves. Depois de cinco anos, o risco de morte devido a outras causas foi pensado para ser igual à da população em geral da mesma idade. O risco de sangramento foi estimado a partir de estudos de aspirina cardiovasculares e assumido ser igual em pacientes com CCR ressecado. O risco de sangramento da aspirina foi assumida como uniforme em todo o período de exposição e foram assumidos efeitos benéficos da intervenção a aplicar durante o regime de aspirina de cinco anos. Da mesma forma, para a capecitabina, foram assumidos os efeitos benéficos de aplicar para os primeiros cinco anos da simulação.
Todos os pacientes foram assumidos como tratamento naïve no início do tratamento. Por simplicidade, todas as recorrências foram considerados incuráveis embora se reconheça que 6% de fases I, II e III pode ser esperado ter recorrências cirurgicamente curáveis [19]. Assim, a transição de volta “recorrência” para qualquer um dos estados a “remissão” não era permitido em nosso modelo. efeitos de prestações e quimioprevenção cardiovasculares da aspirina sobre outros tipos de câncer não foram incluídos neste modelo.
probabilidades de transição
As probabilidades de transição referem-se a probabilidade de um evento acontecendo em um determinado período de tempo e diferem das taxas que são instantâneas. As matrizes de transição (Arquivo S2) mostram a probabilidade de transição de estados das linhas para estados nas colunas.
Validação do Modelo
Para garantir a validade de face, as estruturas e os pressupostos do modelo foram desenvolvidos em consulta com médicos oncologistas. O braço nenhum tratamento foi então validado usando dados provenientes da Vigilância, Epidemiologia e Resultados Finais (SEER) Programa SEER * Stat banco de dados (versão 8.1.2) para simular história natural da CRC fase inicial. Os detalhes da validação utilizando dados do SEER pode ser encontrado em S1 Arquivo.
Os efeitos do tratamento
Para modelar os efeitos benéficos da aspirina e capecitabina, o risco relativo de recorrência da doença em tratamento com aspirina ou quimioterapia versus nenhum tratamento foi aplicado às probabilidades de transição associados com a progressão da doença. Efeito do tratamento com aspirina foi específica a 325 mg tablet padrão oral de aspirina por dia [18]. assumiu-se o efeito do tratamento de capecitabina oral a ser equivalentes aos da administração intravenosa de 5-fluorouracilo, utilizando o regime da Mayo Clinic [15]. As estimativas dos efeitos benéficos foram retirados do estudo QUASAR como a sua população de estudo, com 91% dos doentes envolvidos com doença de estadio II, foi o mais semelhante ao nosso coorte hipotética [9].
Para a aspirina, por idade relacionado fatal (morte hemorrágica) e AES não-fatais (grandes sangramento gastrointestinal e hemorragia intracraniana) foram utilizados [20] – [22]. Para efeitos colaterais relacionados com a capecitabina, ambos não-fatal AE (grau 3 ou 4 síndrome mão-e-pé e diarreia) e AE fatal foram incluídos no modelo [15], [23].
A QALY e LYG foram somados em todos os ciclos modelo. efetividade incremental foi estimada como a diferença através braços de tratamento em termos de QALY ou LYG.
Utilidades
As respectivas pontuações de utilidade médias específicas de palco para ficar em remissão para a Fase I e II CRC foram estimados de utilitários específicos do estágio suscitado a partir de pacientes com CCR [24]. Para o estado de recorrência, as pontuações médias de utilidade pública para a Terceira Fase IV foram aplicados. A utilidade de 0.999 (isto é, não utilidade de 0,001) foi aplicada para o período de aspirina foi feita [25]. Isto representa a diminuição da qualidade de vida devido à inconveniência de tomar uma pílula por dia [25], [26].
Entradas Custo
Como a perspectiva social foi adotada, custos médicos diretos, indiretos os custos médicos e os custos não médicos foram considerados (Tabela 1). Estes custos incluídos de medicamentos (aspirina e capecitabina), vigilância (visita ao médico, exames de sangue, sérico de antígeno carcinoembrionário (CEA) Teste de nível, tomografia computadorizada e colonoscopia), assistência médica (custos dos cuidados para câncer colorretal metastático), eventos adversos e os custos indiretos (tempo do paciente). Custos relacionados com a vigilância utilizadas taxas não-instalação no Medicare médico taxa programação da Centers for Medicare Medicaid Services [27], enquanto que as que se referem a eventos adversos foram extraídos os custos e utilização Projeto Saúde (HCUP) com base em encargos cobrados por categorias clinicamente significativas desenvolvidas pela Agência de Investigação de Saúde e Qualidade [28]. Todos os custos foram inflados para 2013 dólares (novembro) dos Estados Unidos por meio do Índice de Preços ao Consumidor Assistência Médica [29] e foram descontados em 5%, no caso base, enquanto os resultados foi descontado a uma baixa de 3%, para ter em conta o aumento no valor futuro de efeitos para a saúde [30]. Todos os custos e os resultados foram levados para ser constituída no final do ano.
Os custos indiretos relacionados à perda de trabalho paciente pode ser substancial [31]. Para estimar isso, foram utilizadas estimativas de tempo associados com cuidado CRC [32].
saída de custo-efetividade incremental foi calculado dividindo os custos incrementais totais pelo efetividade incremental e relatou como custo por QALY ou custo por LYG. O limiar de disposição para pagar social adotado foi US $ 100.000 [33].
Análises de Sensibilidade
Consciente das muitas suposições subjacentes e da limitada base de evidências randomizado disponíveis, análises de sensibilidade unidirecional , analisa extensa sensibilidade unidirecional, e multivariada sensibilidade probabilística análises (PSA) foram realizados para avaliar o impacto das suposições do modelo sobre os resultados do estudo
.
Uma forma de análises de sensibilidade, representada na forma de diagramas de tornado, foram conduzidos para as variáveis apresentadas na Tabela 2. a relação custo-efetividade incremental (ICER) depende da precisão das estimativas destas variáveis. Os intervalos de confiança de 95% de fontes primárias foram utilizados sempre que estavam disponíveis tais dados; onde ausente, um intervalo de ± 20% foi aplicada com excepção das probabilidades de transição de que eram entre 0 e 0,01. Por estas probabilidades de transição, os limites limite inferior e superior de 0 e 10 vezes o valor do caso base (ou 0,01, o que for maior) foram aplicados respectivamente. Para as variáveis com valores que variaram durante os ciclos simulados, a faixa de ± 20% foi calculada utilizando o maior valor de caso base. Além disso, custa mais de US $ 100.000 foram amplamente variam de 50% a 200% dos valores de caso de base para refletir o impacto de outliers. Variáveis excluídas análises de sensibilidade estavam começando a idade, a mortalidade fundo, custos de vigilância, e probabilidade de transição de não-fatal AE e AE fatal para o braço de nenhum tratamento.
As variáveis com altos níveis de incerteza, identificadas como aqueles com spread superior a 50.000 a partir da sensibilidade inicial de um caminho análises, foram primeiramente submetidos a extensa sensibilidade unidirecional analisa a elucidar a robustez dos resultados do caso base, antes de serem incluídas no PSA multivariada. As gamas de valores testados na sensibilidade unidirecional extensas análises são de 0 a 1 para todas as variáveis com este limite de limite inferior e superior, até 10% de probabilidades de transição relativos às taxas AE fatais, até 30% de probabilidades de transição relativos à não fatal AE, até US $ 100.000 para o custo de drogas, e até USD600,000 para o custo dos cuidados de câncer colorretal metastático. PSA Multivariável foi realizado com uma simulação de Monte Carlo de 10.000 iterações usando a distribuição apropriado para o tipo de parâmetro correspondente (Tabela 3) [34]. Devido às limitações da evidência disponível para a construção dos modelos neste estudo, uma abordagem pragmática para distribuições de montagem para parâmetros com base na informação disponível tem de ser tomada [34]. Relação custo-eficácia (CE) curvas de aceitabilidade foram então plotados com a porcentagem de iterações custo-eficaz contra limiares disposição a pagar variam de USD0 para US $ 100.000.
Resultados
caso Base análise
os resultados da análise de caso base custo-eficácia são apresentados na Tabela 4. em ambos Fase I e II CRC, o caso base análises de resultados preliminares que sugerem que a aspirina é uma opção de custo-benefício em comparação com as outras opções.
a estratégia nenhum tratamento permaneceu dominado (ou seja, mais caro e menos eficaz do que a aspirina) em ambas as fases. Da mesma forma, também a capecitabina foi dominado. Em geral, embora as diferenças em AVAQ e LYG das estratégias dominadas foram apenas 0,15-0,28 menor do que a aspirina, as diferenças de custo substancial com uma gama de USD9,864 para USD61,277. A aplicação adicional de um utilitário de 0.999 durante o período de aspirina foi tomada não pareceu ter um impacto sobre os resultados.
Análises de Sensibilidade
One-way Análises de sensibilidade.
com base na análise de sensibilidade unidirecional (Figura 2), as variáveis sensíveis para a Terceira Fase I CRC foram: (i) utilidade de tomar aspirina, (ii) probabilidade de transição da AE fatal quando em tratamento com aspirina, (iii) custo de câncer colorretal metastático no estado de reincidência, (iv) pontuação utilitário de ficar em remissão, sem intervenção, (v) risco relativo de progressão da doença quando em tratamento com aspirina, (vi) pontuação utilitário de ficar em remissão com a intervenção, (vii) probabilidade de transição da AE não fatal quando em uso de aspirina
AE:. evento adverso; CRC:. O câncer colorretal
Durante a fase II CRC, as variáveis sensíveis foram: (i) utilidade de tomar aspirina, (ii) pontuação utilitário de ficar em remissão com a intervenção, (iii) probabilidade de transição de AE fatal quando em aspirina, (iv) probabilidade de transição de AE fatal quando em capecitabina, (v) risco relativo da progressão da doença quando em capecitabina, (VI), o risco relativo de progressão da doença quando em aspirina, (vii) custo de 8 ciclos de capecitabina, (viii) probabilidade de transição da AE não fatal quando em tratamento com aspirina, e (ix) custo de câncer colorretal metastático em estado de recorrência.
Ampla One-way análise de sensibilidade.
no geral, o extensa análise de sensibilidade de uma via (S3 ficheiro) mostrou que os resultados do caso base não foram afectadas em grande medida numa vasta gama de variáveis identificadas na sensibilidade inicial de uma via análises. Na Fase I CRC, aspirina foi encontrada para ser mais barato e mais eficaz (isto é dominante) do que a estratégia de nenhum tratamento quando uma das seguintes condições ocorreu: (i) utilitário de tomar aspirina foi de 0,948 ou mais, (ii) a probabilidade anual de fatal AE não excedeu 0,03% em relação à aspirina, (iii) custo dos cuidados para câncer colorretal metastático foi mais do que USD7,200, (iv) pontuação utilitário de ficar em “remissão sem intervenção ‘foi 0-1, (v) risco relativo de progressão da doença quando em tratamento com aspirina foi 0-0,96, (vi) pontuação utilitário de ficar em “remissão com a intervenção” foi 0-1, (vii) probabilidade anual de AE não fatal quando em tratamento com aspirina foi de 16,8% ou menos. A aspirina foi dominado (isto é, mais caro e menos eficaz) pela estratégia de nenhum tratamento, quando o risco relativo de progressão da doença quando em tratamento com aspirina foi de 0,997 ou mais. A estratégia de ausência de tratamento poderia ser uma alternativa rentável quando o utilitário de tomar aspirina foi 0,909 ou menos, ou quando a probabilidade anual de aspirina fatal AE foi de 0,57% ou mais.
Durante a fase II CRC, a aspirina foi a opção dominante quando: (i) utilidade de tomar aspirina foi 0,959 ou mais, (ii) pontuação utilitário de ficar em “remissão com intervenção foi 0,311 ou mais, (iii) probabilidade anual de aspirina fatal AE foi de 0,31% ou menos, (iv) probabilidade anual de capecitabina fatal AE foi de 10% ou inferior, (v) risco relativo da progressão da doença quando em capecitabina foi 0,507 ou mais, (VI), o risco relativo de progressão da doença quando em tratamento com aspirina foi de 0,959 ou menos, (VII) custo de 8 ciclos de capecitabina foi USD0 para US $ 100.000, (viii) probabilidade anual de não-fatal aspirina AE foi de 12% ou menos, ou (ix) custo dos cuidados de câncer colorretal metastático em estado de recorrência foi de USD9,000 ou mais.
A estratégia nenhum tratamento foi uma alternativa rentável na Fase II, quando utilidade de tomar aspirina foi inferior a 0,931, probabilidade anual de aspirina fatal AE foi de 0,49% ou mais, ou risco relativo de progressão da doença quando em uso de aspirina era de 0,976 ou mais. Capecitabina pode ser uma opção de custo-efetiva quando o risco relativo de progressão da doença, quando em capecitabina foi inferior a 0,228.
As análises multivariada probabilística sensibilidade.
Usando as distribuições atribuídas das variáveis identificadas ter altos níveis de incerteza para cada etapa (Tabela 3), as curvas de aceitabilidade CE gerados usando PSA multivariada são apresentados na Figura 3.
na fase I CRC, a aspirina foi consistentemente rentável cerca de 70% a 80% do tempo quando comparado com a estratégia de tratamento quando não disposição a pagar foi variada desde USD20,000 a US $ 100.000. No USD0, a estratégia de tratamento não pode ser rentável 80% do tempo. No entanto, diminuiu abruptamente para cerca de 30% quando a disposição a pagar foi USD20,000. Para a Fase II CRC, quando disposição a pagar foi igualmente variada, a aspirina foi rentável, pelo menos, 50% do tempo quando o limiar estabelecido entre USD20,000 para US $ 100.000. Do mesmo modo, a estratégia de tratamento tornou-se rapidamente sem custo-eficaz em cerca de 45% do tempo, com um limite de USD20,000 apesar de ser de custo eficaz para mais do que 80% do tempo quando a disposição a pagar foi USD0. Capecitabina pode ser rentável em cerca de 2% do tempo em toda a faixa de limite testado.
Discussão
Novas evidências destaca alguns benefícios da aspirina em vários cancros de tumores sólidos. Neste primeiro estudo da hipotética relação custo-eficácia da aspirina no tratamento adjuvante do cancro, nós achamos aspirina a ser mais rentável em comparação com uma estratégia de nenhum tratamento na Fase I e II, CRC. A aspirina também foi mais rentável em comparação com capecitabina. Nossa PSA mostrou ainda aspirina para ser rentável cerca de 50% a 80% do tempo em ambas as fases quando o limite de disposição para o pagamento era entre USD20,000 para US $ 100.000.
Em nosso modelo, tanto no tratamento e capecitabina foram dominados pela aspirina em faixas amplas. No entanto, nenhum tratamento ou capecitabina (Fase II apenas) podem ser alternativas rentáveis em ambas as etapas, se a utilidade de tomar aspirina está abaixo de 0,909, a probabilidade AE fatal anual da aspirina excede 0,57%, risco relativo da aspirina da progressão da doença é 0,997 ou mais, ou quando o risco relativo de capecitabina da progressão da doença é inferior a 0,228.
ao contrário capecitabina, que tem um regime bem definida para utilização na Fase II CRC, há uma escassez de literatura especialmente da dose e duração da aspirina óptima terapia. Neste estudo, foram modelados aspirina a ser uma terapia de cinco anos, que abrange o período crítico onde recorrência é mais provável. Também foram assumidas tanto aspirina e capecitabina para exercer seus efeitos para os primeiros cinco anos da simulação. Apesar da aplicação de uma utilidade de 0.999, para o período durante o qual a aspirina foi tomada a fim de tomar em consideração a inconveniência de ingestão do comprimido, que não provocou uma diferença sensível. Esta é possivelmente devido à pequena margem de desutilidade assumido.
Mais recentemente, o custo do tratamento de câncer colorretal metastático tem aumentado rapidamente [35] com a incorporação de novos tratamentos biológicos tais como bevacizumab, cetuximab, panitumunab, aflibercept e regorafenib [36] – [38]. Assim, um custo de tratamento médico anual de até USD600,000 para câncer colorretal metastático não é mais uma possibilidade obscura. Análises adicionais mostraram que a aspirina permaneceu rentável em ambos os estágios CRC, mesmo em um cenário extremo, onde o custo anual de cuidados para recorrente CRC metastático foi USD6million.
Nós reconhecemos que este estudo não é sem limitações, principalmente devido à os pressupostos necessários uniformes. Em primeiro lugar, os dados do modelo foram estimados a partir de uma variedade de fontes. Por exemplo, o custo indireto na forma de tempo paciente foi tido em conta em insumos de custo usando certas estimativas de salários e horários. Estas estimativas não incluem os custos suportados para a AE e não podem ser generalizados a todos os pacientes de CRC. No entanto, os nossos resultados da análise de sensibilidade permaneceu semelhante ao longo de uma vasta gama de estimativas. Em segundo lugar, uma série de estudos que atraiu os dados, embora consistente nas suas descobertas, foram observação na natureza [31], [32], [35], [39]. Como tal, limitações associadas a estudos de observação (por exemplo bias) seria aplicável. Em terceiro lugar, o nosso modelo pode ser criticado por ser excessivamente simplificada. No entanto, dada a escassez de dados, um modelo mais simples é provavelmente mais adequado para a finalidade do presente estudo. Além disso, nosso modelo não permitir que os indivíduos em estado de “recorrência” para voltar ao estado “remissão”, embora este é clinicamente plausível [19]. No entanto, como isso acontece apenas em um pequeno número de pacientes com CCR com metástases hepáticas que poderia voltar a remissão após a ressecção cirúrgica, não foi eficiente para aumentar a complexidade do modelo para explicar essa probabilidade do evento baixa.
em uma tentativa de dar uma estimativa conservadora do custo-eficácia da aspirina em pacientes com CCR, os benefícios potenciais de prevenção cardio-protector e primária do câncer de aspirina não foram incluídos. Embora não haja um estudo recente com uma ligação preliminar da utilização de aspirina para a degeneração macular relacionada com a idade [40], dada a evidência relativamente rudimentar e o ligeiro aumento do risco, este efeito também não foi modelado. Mais recentemente, os dados de observação sugeriu que a mutação PIK3CA tumor ou expressão COX2 alta tumoral pode servir como biomarcadores úteis para benefício aspirina [41] – [43]. análises de expressão genética, embora útil em prognosticar recidivas do cancro, ainda não foram mostrados para prever benefício quimioterapia adjuvante. Por estas razões, optamos por restringir nossa análise às populações CRC não selecionados.
O National Cancer Institute tem marcado a atividade da aspirina na redução CRC incidência e mortalidade como uma das questões mais provocantes em câncer [44], sublinhando a importância ea ampla relevância dessa abordagem de tratamento. Considerando
principal a prevenção do câncer com aspirina exige o tratamento de um grande número de indivíduos de saúde ao longo de períodos prolongados de tempo, com toxicidade e benefícios equilibrados; papel ascendente da aspirina no
prevenção secundária de cancros ressecados continua extremamente atraente. Assim, a aspirina, se revelou eficaz em ensaios randomizados prospectivos é susceptível de desempenhar um papel único no tratamento adjuvante de Fase I e II cancros onde um grande número de pacientes precisam ser tratados de forma a evitar uma morte por câncer. Nossos resultados têm duas implicações importantes. Em primeiro lugar, alto custo-eficácia da aspirina em cancros risco extremamente baixo altera o paradigma terapêutico de cancros extremamente baixos riscos e oferece o potencial para o tratamento do cancro adjuvante em um grupo de pacientes (isto é, Fase I CRC) que actualmente submetidos a única observação. Ele suporta um modelo de desenvolvimento de medicamentos longe de citotóxicos tradicionais, onde o risco do tratamento over-é mais elevado, em relação à droga velhos reaproveitado, como a aspirina. Em segundo lugar, o alto custo-eficácia da aspirina adjuvante ressalta sua ampla relevância social para os países de baixa renda operando sob orçamentos de saúde limitados. Por fim, as conclusões que a aspirina é rentável mesmo até uma relação de benefício terapêutico extremamente baixa (isto é, uma redução do risco relativo de 1%), chama a atenção para a dificuldade em produzir a evidência clínica bastante de que é necessário mudar a prática clínica. Um ensaio com potência adequada para uma taxa de risco de 0,99 em populações de baixo risco de câncer exigiria mais de 300.000 indivíduos, e seria incrivelmente caro sob paradigmas de desenvolvimento existentes. No entanto, os potenciais benefícios da aspirina como um agente adjuvante e seu alto custo-efetividade justifica o apoio público robusta para a investigação sobre o seu uso ampliado na prevenção secundária do câncer.
Informações de Suporte
arquivo S1.
Modelo de Desenvolvimento e Validação
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107866.s001
(DOCX)
arquivo S2.
matrizes de transição de fase I e II CRC
doi: 10.1371. /journal.pone.0107866.s002
(DOCX)
S3 arquivo. Entrada
Modelo e Saída de Análises de sensibilidade unidirecionais Extensas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0107866.s003
(DOCX)