Abstract

Fundo

regiões diferencialmente metilados (DMRS) estão associados com muitos genes impressos. Em camundongos metilação em um DMR a montante do

H19

gene conhecido como região do Imprint Control (IC1) é adquirido na linha germinativa masculina e influencia o estado de metilação de DMRs 100 kb afastado no fator de crescimento semelhante à insulina adjacente 2 (

Igf2)

gene através de interações de longo alcance. Nos seres humanos, linha germinal-derivado ou pós-zygotically adquirida imprinting defeitos no IC1 estão associados com a activação aberrante ou repressão de

IGF2

, resultando em as perturbações do crescimento congénitas Beckwith-Wiedemann (BWS) e de Silver-Russel (SRS) síndromes, respectivamente. Em tumor de Wilms e cancro colo-rectal, da expressão bialélico

IGF2

foi observada em associação com a perda de metilação a um DMR

IGF2.

Esta DMR, conhecido como DMR0, tem sido mostrado para ser metilado no maternal silenciosa

IGF2

alelo presumivelmente com um papel na repressão. O efeito da

IGF2

mudanças de metilação DMR0 na etiologia do BWS ou SRS é desconhecida.

Metodologia /principais conclusões

Analisamos o estado de metilação do DMR0 em BWS, SRS e Wilms pacientes tumorais através de sequenciação convencional e de bissulfito de pyrosequencing. Mostramos aqui que, contrariamente aos relatórios anteriores, o

IGF2

DMR0 é realmente metilado no alelo paterno ativa no sangue periférico e rim. Isto é semelhante ao estado de metilação IC1 e é incompatível com a função de silenciamento proposta do maternal

IGF2

alelo. pacientes Beckwith-Wiedemann e Silver-Russell com defeitos de metilação IC1 têm defeitos de metilação semelhantes no

IGF2

DMR0, consistentes com IC1 metilação regulação em

IGF2

em

cis

. Em tumor de Wilms, no entanto, os perfis de metilação do IC1 e

IGF2

DMR0 são indicativos de mudanças de metilação que ocorrem em ambos os alelos dos pais em vez de

cis

.

Conclusões /Significado

Estes resultados suportam um modelo no qual DMR0 e IC1 têm susceptibilidades opostas a hiper global e hipometilação durante tumorigênese independente da controladora da marca de origem. Em contraste, durante a embriogénese DMR0 é metilada ou desmetilada de acordo com a marca de linha germinal metilação no IC1, indicando diferentes mecanismos de perda de impressão em células neoplásicas e não neoplásicas

citação:. Murrell A, Y Ito, Verde L , Huddleston J, K Woodfine, Silengo MC, et ai. (2008) As mudanças de metilação distintos no

IGF2-H19

Locus em Transtornos do Crescimento congênitas e câncer. PLoS ONE 3 (3): e1849. doi: 10.1371 /journal.pone.0001849

editor: Suzannah Rutherford, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Estados Unidos da América

Recebido: 14 Dezembro, 2007; Aceito: 19 de fevereiro de 2008; Publicado: 26 Março 2008