Abstract
Fundo
o papel prognóstico do número de linfonodos ressecados (nLNs) em N0 patológica (linfonodo negativo) e os pacientes não-pequenas de câncer de pulmão de células (NSCLC) Nx (sem nó de linfa examinados) permanece incerto. Diretrizes para nLNs ideais não foram estabelecidas. No presente estudo, avaliou-se um maior número de linfonodos ressecados (LNs) resulta em melhor sobrevida em diferentes categorias de tamanho do tumor entre os pacientes com NSCLC sem linfonodos metastáticos.
Método
Estudo retrospectivo foi conduzido. Baseado em nLNs (LN = 0, 1-7, 7) e o tamanho do tumor (T
a: ≤3.5cm, t
b: 3,5cm) durante a cirurgia, os pacientes foram divididos em 6 grupos (LN
0T
, a LN
0T
b, LN
1-7T
a, LN
1-7T
b, LN
7 -T
a e LN
7-T
b). Sobrevivência e análises multivariadas foram realizadas para determinar se nLNs combinados com o tamanho do tumor foi significativa para a sobrevida global (OS) ou sobrevida livre de doença (DFS) após o ajuste para possíveis fatores de confusão.
Resultados
A total de 428 pacientes foram incluídos no estudo. A análise multivariada demonstrou que nLNs, tamanho do tumor e estágio patológico foram os prognosticadores independentes para OS e DFS. Os dados do nosso estudo sugerem que a linfadenectomia câncer de pulmão com mais de 7 linfonodos removidos deve ser considerado um ponto de referência para cirurgia ou patologia em uma fase inicial. A sobrevivência foi significativamente melhor no LN
7-T
um grupo, em comparação com outros 5 grupos (
p Art 0,001).
Conclusões
o preditor combinada (nLNs combinados com o tamanho do tumor) é um fator prognóstico independente e um critério de estratificação razoável em pacientes com patológica N0 e Nx NSCLC. A validação da nossa descoberta é justificada uma investigação mais aprofundada
Citation:. Yang M, Cao H, Guo X, Zhang T, Hu P, Du J, et al. (2013) O número de linfonodos ressecados (nLNs), combinada com o tamanho do tumor como um fator de prognóstico em pacientes com Patológica N0 e Nx Non-Small Cell Lung Cancer. PLoS ONE 8 (9): e73220. doi: 10.1371 /journal.pone.0073220
editor: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, Estados Unidos da América
Recebido: 07 de fevereiro de 2013; Aceito: 18 de julho de 2013; Publicação: 04 de setembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo Provincial da Ciência e Tecnologia Planejamento do Desenvolvimento de Shandong (2011GGH21819) e Provincial da Ciência e Tecnologia Planejamento do Desenvolvimento de Shandong (2012G0021836). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o cancro do pulmão mantém o estatuto de principal causa de mortes relacionadas ao câncer em homens e mulheres nos Estados Unidos, com 159,480 mortes estimadas em 2013 [1]. Apesar do tratamento ideal, a taxa de sobrevida global em 5 anos (aproximadamente 16%) de câncer de pulmão mostrou a menor melhoria em comparação com outros tipos de câncer. Atualmente, o estado do linfonodo é considerado como uma ferramenta de estratificação de risco válido e o fator prognóstico mais poderosa para pacientes com câncer de pulmão [2]. No entanto, 44% dos pacientes com patológico negativo nó (pN0) doença ainda morrem dentro de 5 anos.
De facto, o efeito terapêutico da extensão do nó (LN) dissecção linfa e o número óptimo de nódulos linfáticos examinados ( nLNs) durante a cirurgia em pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) permanece controverso [3] – [6]. Examinando mais linfonodos pode eliminar linfonodos micrometastáticas, aumentar a probabilidade de estadiamento preciso e, em seguida influenciar os dados de sobrevivência [7]. Os pacientes que não tinham linfonodos examinados, o que denominou “Nx patológico ‘(PnX), são muitas vezes excluídos para analisar a correlação entre nLNs e resultados. Como esses pacientes são frequentemente tratados como N0 patológica na prática clínica, eram comparativa e tem algumas semelhanças nas características com os pacientes pN0.
Além disso, o tamanho do tumor tem sido diretamente relacionado com a letalidade do câncer e agiu como um preditor significativo de LN metástase [8]. Dentro de nosso conjunto de dados, ambas as nLNs e tamanho do tumor foram tidas em consideração nos doentes com NSCLC sem gânglios linfáticos metastáticos. O objetivo do nosso estudo, portanto, foi avaliar o impacto prognóstico da nLNs combinados com o tamanho do tumor. Para atingir o objetivo, analisamos uma série de 428 pacientes com NSCLC que foram tratados e identificadas como pN0 ou PnX cirurgicamente.
Materiais e Métodos
Pacientes
Os registros clínicos e oficial relatórios patológicos dos pacientes submetidos a ressecção cirúrgica para câncer de pulmão primário em nosso instituto entre 2006 e 2009 foram revistos retrospectivamente. A cirurgia foi realizada por cirurgiões experientes na mesma equipe
A inclusão critérios foram os seguintes:. Terapia por cirurgia e ausência de LN positivo na amostra patológicas. Os pacientes que tiveram câncer de pulmão de pequenas células, metástases à distância, quimioterapia pré-operatória ou radioterapia, o câncer de casal concomitante, status da margem cirúrgica positiva, morreu dentro de um mês e aqueles com informações histológica insuficientes foram excluídos do estudo (Fig. 1).
estadiamento patológico foi realizada de acordo com a corrente 7ª edição da classificação TNM. Pacientes com T1N0M0, T2aN0M0, T2bN0M0, T3N0M0 e T4N0M0 tumores foram identificados como Estágio IA, IB Stage, Estágio IIA, IIB Stage e Estágio IIIA respectivamente. A exclusão também se aplica aos pacientes da fase III que têm a extensão tumoral direta e são diferentes de pacientes negativos nó verdadeiros.
As informações sobre os potenciais factores de prognóstico (sexo, idade, tabagismo, localização do tumor, histologia, tamanho do tumor , nLNs, extensão da ressecção, quimioterapia adjuvante, estágio patológico, diferenciação e invasão pleural visceral) foram identificados em consideração. Todos os nossos pacientes foram tratados de acordo com a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) orientações.
Ética Declaração
Todos os pacientes deram consentimento informado por escrito para a sua informação a ser armazenada no banco de dados do hospital e usado para pesquisa. A aprovação ética foi obtida a partir Provincial Hospital Filiado à Universidade de Shandong comissão de ética.
Follow-up
informações seguimento foi determinado com base em todos os pacientes através de registros médicos ou entrevistas por telefone com o paciente, um parente ou os médicos solicitantes [9]. A avaliação envolveu os seguintes: radiografia de tórax, tomografia computadorizada de tórax, ultra-sonografia abdominal, exame de sangue, incluindo marcadores tumorais pertinentes e cérebro ressonância magnética ou cintilografia óssea, se necessário
Nós escolhemos a sobrevida global (OS) e. sobrevida livre de doença (DFS) como endpoints e investigou as associações entre as potenciais prognosticadores e estes parâmetros. OS foi calculado, em meses, a contar da data da ressecção definitiva para o momento da morte, censurar ou último follow-up. DFS foi calculado, em meses, a contar da data da ressecção definitiva à data da recidiva ou metástase distante, censura ou último follow-up.
Análise Estatística
A análise estatística foi realizada utilizando o SPSS 18.0 pacote de software estatístico. Estatísticas descritivas foram usadas para descrever as características da coorte de estudo. análise e curvas de sobrevivência foram estabelecidos utilizando o método de Kaplan-Meier e teste log-rank foi usado para comparação. Stepwise Cox modelo de riscos proporcionais foi usado para estimar as taxas de risco (HR) e intervalos de confiança de 95% (95% IC) para cada variável [10]. A análise multivariada foi realizada para avaliar qualquer possível associação entre nLNs e sobrevivência após o ajuste para outros fatores de confusão em potencial. Como o tamanho do tumor é um factor de risco independente bem estabelecida [11], que particularmente focado nas análises estratificadas por nLNs combinados com o tamanho do tumor para comparar a sobrevivência entre os pacientes nos diferentes grupos. Para nLNs e tamanho do tumor, os valores de corte ‘ideais’ foram determinados utilizando
x
2
pontuação, que foram calculados por meio da estatística log-rank máximo seleccionados [10]. Os valores de p inferiores a 0,05 em um teste bilateral foi considerado como sendo estatisticamente significativo. Receiver características operacionais (ROC) análise da curva utilizando pacientes com estágio patológico I foi realizada para confirmar se o valor de corte de nLNs foi igualmente aplicável a todos os subgrupos de pacientes.
Resultados
características do paciente
Uma série retrospectiva de 428 pacientes (293 homens, 135 mulheres, com idade média de 60 anos, intervalo 23-84 anos) que foram submetidos a cirurgia para NSCLC foi identificado a partir dos arquivos originais do Departamento de cirurgia Torácica do Hospital Provincial de Shandong. As características dos pacientes foram resumidos na Tabela 1. A distribuição do número de nodos linfáticos de pacientes foi mostrado na Fig. 2. O número médio de nós ressecados foi de 13 (intervalo 0-61), com a mediana do número de estações ressecados sendo 3 (intervalo 0-7) (Tabela 2).
valores limite para o número de gânglios linfáticos eo tamanho do tumor
Usando a melhor abordagem de corte pelas estatísticas de log-rank máximo seleccionados [12], foram identificados 7 e 3,5 centímetros como os valores de corte ideais para nLNs e tumor tamanho, respectivamente (Tabela 3). não ajustadas curvas de Kaplan-Meier estratificar pacientes de acordo nLNs categóricas e tamanho do tumor são mostradas na Fig. 3 e fig. 4, respectivamente
(A) curvas de sobrevida global de nLNs (
p Art 0,001).. (B) Doença curvas de sobrevida livre de nLNs (
p
= 0,004)
(A) curvas de sobrevida global de tamanho do tumor (
p
. 0,001 ). (B) Doença curvas de sobrevida livre de tamanho do tumor (
p Art 0,001)
análise multivariada de fatores prognósticos
Quando todo o prognóstico. fatores foram identificados como variáveis categóricas na análise multivariada (Tabela 4), nLNs, estágio patológico e tamanho do tumor foram independentemente prognóstico para oS e DFS. Idade e quimioterapia adjuvante teve um impacto significativo sobre DFS em vez do sistema operacional, enquanto a invasão pleural visceral mostrou um elevado poder de discriminação só para OS. Em comparação com o grupo de referência (Nx), pacientes com 1 a 7 e 7 linfonodos negativos tinham significativamente melhor sobrevida após o ajuste para possíveis fatores de confusão (
p Art 0,001 para OS e
p
= 0,001 para DFS). Além disso, o tamanho do tumor (
p
= 0,024), invasão pleural visceral (
p
= 0,006) e estágio patológico (
p
= 0,012) também foram associados com OS. Enquanto isso, o tamanho do tumor (
p
= 0,031), estágio patológico (
p
= 0,030), idade (
p
= 0,011) e quimioterapia (
p
= 0,029) foram associados com DFS. Sexo, tabagismo, localização do tumor, histologia e extensão da ressecção foram fatores consideráveis na análise univariada, mas não conseguiu atingir valores preditivos na análise multivariada. Além disso, encontramos uma interação estatisticamente significativa entre nLNs e tamanho do tumor (
p
= 0,001), indicando que a vantagem de sobrevivência entre os pacientes com um maior número de linfonodos negativos podem ser limitados ao tamanho do tumor.
Sobrevivência e o número de nLNs
os pacientes em nossa série foram divididos em três grupos de acordo com o número total de linfonodos: 0, 1-7, e mais de 7 (Fig. 3) . Os dados do nosso estudo sugerem que pacientes com mais de 7 linfonodos removidos tiveram melhor OS (HR: 0,206, IC 95%: 0,106-0,403, p = 0,000) e DFS (HR: 0,366, IC 95%: 0,201-0,668, p = 0,001). Além de outros fatores prognósticos estabelecidos, o número de linfonodos ressecados foi um fator prognóstico independente tanto em análise univariada e multivariada.
No entanto, não houve diferença estatisticamente significativa na sobrevivência (ambos OS e DFS) de acordo com a modelo de 7 linfonodos negativos em pacientes com estágio patológico I (Fig. 5). O ponto de corte com maior sensibilidade e especificidade para estimar linfonodos negativos ideais como fator prognóstico foi fixado em 3, após análise da curva ROC (Fig. 6).
(A) 1 LN ressecado como ponto de corte (
p
= 0,001). (B) 3 linfonodos ressecados como ponto de corte (
p
= 0,007). (C) 5 linfonodos ressecados como ponto de corte (
p
0,05). (D) 7 linfonodos ressecados como ponto de corte (
p
0,05).
Neste modelo, a área sob a curva (AUC) foi de 0,537, 0,586 e 0,719, respectivamente.
Novel Predictor de Interesse em
para ser claro num piscar de olhos, o tamanho do tumor menor ou igual a 3,5 centímetros foi denominado como ‘T
a’ tamanho do tumor, enquanto mais de 3,5 centímetros foi denominado como “T
b ‘. Nós classificamos os pacientes em 6 categorias com base em uma combinação de nLNs e tamanho do tumor como se segue: LN
0T
a, LN
0T
b, LN
1-7T
a , LN
1-7T
b, LN
7-T
a e LN
7-T
b. Na análise multivariada, o indicador derivado foi um fator prognóstico independente para OS (
p Art 0,001), bem como DFS (
p Art 0,001). FIG. 7 mostra as curvas de sobrevivência do novo indicador. A distribuição das curvas de sobrevivência mostra o benefício de sobrevivência (tanto para OS e DFS) em ordem apropriada como se segue: LN
7-t
um, LN
1-7T
um, LN
7-T
b, LN
0T
a, LN
1-7T
b, e LN
0T
b. Entre eles, LN
7-T
um grupo teve o sistema operacional mais estatisticamente significativa (HR: 0,444, IC 95%: 0,251-0,785,
p
= 0,005) e DFS (HR: 0,550 , IC 95%: 0,358-,844,
p
= 0,006) benefício
(a) curvas de sobrevida global do novo preditor (
p Art 0,001).. (B) Doença curvas de sobrevida livre da nova preditor (
p Art 0,001).
Discussão
Aqui nós relatamos sobre o valor prognóstico da nLNs combinado com o tamanho do tumor em uma série de doentes com NSCLC submetidos a tratamento cirúrgico. Essas informações para um melhor prognóstico é digno para ajudar a identificar os pacientes que seriam candidatos para tratamento mais agressivo ou não [13], e estratificar pacientes para ensaios clínicos.
As orientações NCCN recomendam que ‘N1 e N2 nó de ressecção e mapeamento (ATS mapa) (mínimo de três estações de N2 amostra ou completa dissecação do nó de linfa) ‘deve ser realizada. Embora servindo consistentemente como um guia para a terapia na prática clínica, estadiamento nodal patológico de câncer de pulmão é frequentemente muito pobre. Quando as amostras de ressecção remanescente pulmonares foram re-dissecadas após a conclusão do relatório da patologia, nódulos linfáticos foram descartados 1,5 vezes mais do que examinado e 12% dos pacientes nó-negativo patológicos tinham descartado linfonodos metastáticos [14]. Estes casos podem introduzir muita incerteza no estadiamento nodal patológica.
nLNs tem sido definida como um fator de risco elevada em pacientes com câncer de pulmão [10]. No entanto, como as diretrizes atuais não tenham estabelecido uma estratégia cirúrgica ideal em relação a nLNs. Seu valor prognóstico e o número mínimo de linfonodos a serem examinados são questões controversas. Vários estudos sugerem que 11 a 16 era o número óptimo de LNs removidos para avaliar o cancro do pulmão fase I [5], [15]. Saji H et al. recuperação identificada de 10 ou mais linfonodos pode ser justificado para avaliação do estado nodal que não houve diferença significativa na sobrevida de pacientes em estágio I [16]. Eles concluíram que os pacientes com 10 ou mais linfonodos tiveram resultados significativamente piores do que aqueles com menos de 10 linfonodos sem considerar o status nodal. Um relatório recente na Reunião Anual da ASCO sobre o impacto prognóstico da nLNs em pN0 NSCLC demonstrou que examinam 8 ou mais linfonodos melhorou a sobrevivência [17]. No entanto, a variabilidade dos resultados, talvez devido às populações heterogéneas conduzidos nos estudos.
Os nossos resultados sugerem que, sem considerar a fase, os pacientes submetidos a cirurgia para NSCLC deve ter, pelo menos, 7 LNs removidos. Por mais refinamento, o modelo de 7 linfonodos negativos não foi estatisticamente significativa para a sobrevivência em pacientes com estágio I. patológica No entanto, as curvas de sobrevivência indicaram que ainda existe uma tendência de melhor prognóstico para pacientes com mais de 7 linfonodos ressecados. A análise da curva ROC indicou que pelo menos 3 linfonodos examinados pode ser ótimo para a fase I NSCLC pacientes em nossa série. Como menos linfonodos em pacientes com tumor tamanho pequeno ou estágio inicial são tendem a ser examinado, o benefício terapêutico é bastante modesto para este subgrupo de pacientes. A explicação alternativa é que é menos provável que abrigam LNs micrometastáticas. Além disso, o nosso trabalho mostrou que também examinar 7 LNs negativos na fase II foi mais significativa do que na fase I, que sugeriu que a vantagem de sobrevivência em pacientes com um número mais elevado de LNs negativos pode ser limitada ao tamanho do tumor ou invasão da pleura visceral. Pode ser, em parte, são responsáveis por uma possibilidade de que os tumores com tamanho grande e da pleura envolvido esfregando contribuir para a esfoliação de células de cancro e ainda levar a recorrência de tumores e metástases.
estágio T e nLNs foram identificados para estratificar pacientes com N0 patológica e Nx NSCLC [18]. Dentro de nosso conjunto de dados, ambas as nLNs e tamanho do tumor são demonstrados a ser os principais fatores prognósticos independentes para OS e DFS. Além disso, nLNs está intimamente relacionado com o tamanho do tumor. O preditor novel (nLNs combinados com o tamanho do tumor) tem uma capacidade discriminativa poderosa sobre o prognóstico de câncer de pulmão (Fig. 7). Além disso, como mostra a fig. 7 mostra, uma clara tendência para a melhoria da OS e DFS da LN
0 a LN foi observada
7 na mesma categoria de tamanho do tumor. A remoção de mais de 7 linfonodos durante a cirurgia melhorou a sobrevida em pacientes com câncer de pulmão, particularmente aqueles com o tamanho do tumor de menos de 3,5 centímetros. A este respeito, nLNs em cancro do pulmão tem sido comprovada para suportar um potencial de prognóstico, semelhante ao que em outros tipos de cancro, tais como cólon, da mama, do esófago e do cancro gástrico [12], [13], [19], [20].
a explicação mais potencial para a associação entre nLNs e sobrevivência é a migração do estádio. Os pacientes classificados como nó-negativo pode ter tido câncer disseminado aos linfonodos regionais. Assim, como o número de LNs removidos aumenta durante a cirurgia, a probabilidade de abrigar diminui LNs micrometastáticas e o mesmo acontece com a proporção de fase de migração, que é conhecido como o fenómeno de Rogers [21]. técnicas de imuno-histoquímica adicionais para os convencionais podem aumentar nLNs micrometástases encontrados [7].
Também vale a pena mencionar que estudos anteriores têm lançar luz sobre o papel prognóstico do número de linfonodos positivos no cancro do pulmão [9], [ ,,,0],16], [22]. Para os pacientes em nosso instituto, temos relatado anteriormente que mais de 5 linfonodos positivos removido e mais avançado estadiamento pN levou a pior OS e DFS (
p Art 0,0001) [9]. Na zona de Fukui et ai. Estudo, as curvas de sobrevivência mostraram deterioração gradual significativo como o número de LNs positivas aumentou. A sobrevida de pacientes com sete ou mais positivos linfonodos 5 anos foi significativamente pior em comparação com aqueles com 4-6, 1-3 ou 0 linfonodos positivos [22]. Como o número de linfonodos positivos tem sido extensivamente estudada, pode fornecer informações adicionais para as categorias PN da classificação TNM. Wei S et al. sugeriu que o estadiamento por MLN foram mais precisos do que o atual estágio pN que foi baseado em localização anatómica [23]. No entanto, os benefícios do número de LNs positivos não estavam disponíveis para as opções de tratamento durante a avaliação pré-operatória. Visão mais aprofundada sobre o papel do número de linfonodos positivos na aplicação clínica vai depender das perspectivas para o desenvolvimento de estudos de imagem.
Ao interpretar os resultados da análise atual, também é importante considerar as limitações deste estude. Primeiro, é uma análise retrospectiva e single-instituição com um tamanho de amostra moderado. Em segundo lugar, a definição dos valores de corte ótimos de nLNs e tamanho do tumor precisa ser mais explorado. Em terceiro lugar, existe uma variabilidade considerável prática entre os cirurgiões e patologistas, o que pode levar a nós descartados no espécime operatório. Além disso, os tecidos nodais pode ser dividida em alguns fragmentos ou difíceis de separar as em bloco tecidos dissecados. Ou seja, é possível que o verdadeiro número de linfonodos examinados pode ter sido misestimated.
Em conclusão, nosso estudo indicou que o número total de linfonodos ressecados e tamanho do tumor são clinicamente importantes. Parece que nLNs combinados com o tamanho do tumor é um importante preditor independente para a sobrevivência em pacientes N0 e Nx com câncer de pulmão não-pequenas células. Acreditamos que o basicamente clínico, novela preditor relativamente simples, pode ter um impacto considerável sobre a ressecção cirúrgica. No entanto, o poder de discriminação, mecanismos potenciais e desempenho para a prática clínica deve ser validado em estudos de coortes em larga escala.
Reconhecimentos
Somos gratos a todos os membros do nosso laboratório para comentários úteis e discussões.