Abstract

Fundo

A possível associação entre HIF-1α polimorfismo C1772T eo risco de câncer tem sido estudado extensivamente. No entanto, os resultados foram controversos. A fim de obter uma conclusão mais precisa desta associação, foi realizada uma meta-análise.

Métodos

Um total de 10186 casos e 10926 controles em 37 estudos de caso-controle foram incluídos nesta meta-análise. Alelo e diferenças genotípicas entre casos e controles foram avaliados. análise de subgrupo por local do cancro, etnia, fonte de controles e gênero foi realizada

Resultados

O alelo T do C1772T gene HIF-1α foi significativamente associada com maior risco de câncer em três modelos genéticos.: TT + CT vs.CC (modelo dominante OR = 1,23, 95% CI = 1,03-1,47), TT vs. CT + CC (modelo recessivo OR = 2,51, IC 95% = 1,54-4,09), TT vs. CC (homozigoto comparação OR = 2,02, IC 95% = 1,21-3,39) .Na análise de subgrupo, a freqüência da variante T foi encontrada para ser significativamente aumentada no cancro do colo do útero, cancro do pâncreas, câncer de cabeça e pescoço, carcinoma de células renais, asiáticos e subgrupos de sexo feminino .

Conclusões

a nossa meta-análise sugere que a substituição de C alelo com T no polimorfismo C1772T do gene HIF-1α é um fator de risco de câncer, especialmente para cervical, câncer de cabeça e pescoço, câncer pancreático e carcinoma de células renais. Ele também é um fator de risco de câncer no grupo asiático, bem como no grupo feminino

Citation:. Ele P, Q Han, Liu J, Liu D, Zhao X, Hu T, et al. (2013) associação entre a hipóxia-inducible factor-1 α Gene C1772T Polimorfismo e Risco de Câncer: uma meta-análise de 37 estudos caso-controle. PLoS ONE 8 (12): e83441. doi: 10.1371 /journal.pone.0083441

editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japão

Recebido: 17 Setembro, 2013; Aceito: 12 de novembro de 2013; Publicação: 18 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada por doações do National Science Foundation Natural da China (No. 81061120531, 81200791, 30930100, 81102060 e 81001208), o Internacional de Ciência e Tecnologia Programa de Cooperação da China (No. 2012DFA31370), e Doutorado do Ministério da Educação da China (No. 20110181110055, 20100181120057). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O câncer é uma doença multifatorial que resulta do efeito mútuo complexa entre fatores ambientais e genéticos. Tornou-se uma das questões mais desafiadoras de saúde hoje [1]. Hipóxia de tecido de câncer é uma característica marcante do câncer sólido. Um ambiente hipóxico inicia várias respostas celulares, tais como a proliferação e a angiogénese, resultando no desenvolvimento e progressão do cancro [2].

hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) é um factor de transcrição que regula tecla reacção à hipóxia celular. Ele é mais expresso em tumores mais sólidos em resposta a baixas concentrações de oxigênio [3]. HIF-1 é um factor de transcrição heterodimérica que consiste em duas subunidades, HIF-1a e HIF-1p. HIF-1α é o factor de regulação de oxigénio que determina a actividade de HIF-1. HIF-1α tem a capacidade de induzir a expressão de genes cujos produtos contribuem para a reprogramação metabólica, angiogénese e metástase. Altos níveis de HIF-1α têm sido associados com mau prognóstico na maioria dos cânceres [4-8], incluindo carcinogênese epidérmica [9,10].

Há uma importante polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) de HIF-1α humana gene em 1772, do tipo selvagem de citosina (C) alelo é substituído por um alelo de timina (T) (chamado C1772T ou P582S ou rs11549465). Esta substituição conduz a uma substituição de aminoácidos de prolina por serina. O papel deste polimorfismo em vários tipos de cancro tem sido amplamente investigada. Verificou-se que o estado C1772T foi associada a susceptibilidade a vários tipos de cancro. Também foi sugerido que genótipos com alelo T (TT ou CT) tinha atividades de transcrição significativamente mais elevados de gene HIF-1α em comparação com o genótipo CC selvagem [3,11]. Além disso, esse polimorfismo também pode estar associada com linfonodo ou metástase distal [12-14].

A possível associação entre C1772T HIF-1α e risco de câncer tem sido investigada em vários estudos, mas os resultados foram inconclusivos ou mesmo contraditórias [15-39]. Apesar de uma meta-análise de polimorfismos de HIF-1α e risco de câncer foi conduzido por Tongfeng Zhao et al [40], em 2009, teve várias limitações. O tamanho da amostra deste estudo foi relativamente limitada (4131 casos de câncer e 5387 controles). Nos últimos 3 anos, vários estudos sobre o tema foram publicados e um grande número de casos foram acumuladas. Além disso, a análise do genótipo e alelo estava incompleta. A fim de obter uma conclusão mais precisa da associação entre C1772T HIF-α eo risco de câncer, foi realizada uma meta-análise de todos os estudos de caso-controle elegíveis.

Métodos

Pesquisa Literatura e extração de dados

Os métodos utilizados para pesquisa de literatura e extração de dados foi descrito em outro lugar [41]. Em resumo, com o termo “(câncer ou carcinoma) e (hipoxia-inducible factor-1α ou HIF-1α) e (polimorfismo ou mutação ou variante)”, encontramos 35 referência no Infrastructure PubMed, Embase e China Knowledge Nacional ( CNKI) banco de dados que foram publicados após o primeiro relatório sobre HIF-1α (última atualização: 23 Agosto 2013). Critérios de selecção de um estudo elegíveis foram (a) a investigação dos polimorfismos C1772T de HIF-1α e risco de câncer; (B) utilização de um desenho caso-controle baseado em indivíduos não aparentados e (c) as distribuições genotípicas suficiente para casos e controles para que uma razão de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI) podem ser avaliadas. Se mais de um artigo foi publicado usando a mesma população de pacientes, apenas o último ou o maior estudo seria usado em nossa meta-análise.

Os dados, incluindo publicar ano, primeiro autor, país de origem, etnia, sexo e local de câncer (esses sites cancerosas só existem em um artigo foram divididos em “outro grupo de sites”), número do processo eo número de controle, fonte de controle (ou de base populacional de base hospitalar) e método de genotipagem foram extraídos independentemente por dois investigadores e chegou a acordo sobre todos os itens através de consulta.

estudo estatístico

odds bruto ratios (OR) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) foram utilizados para estimar a força da associação entre a C1772T polimorfismo eo risco de câncer ou metástase em linfonodo e eles foram determinados por Z-teste. As RUP reunidas foram realizadas para os modelos genéticos, incluindo modelo dominante (TT + CT vs.CC), o modelo recessivo (TT vs. CT + CC), a comparação homozigoto (TT vs. CC) e comparação heterozigoto (CT vs. CC). A significância estatística de OR foi analisada pelo teste Z,

P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Além da comparação entre todos os indivíduos, nós também realizadas análises estratificação por local do cancro, etnia, fonte de controles e de gênero.

A heterogeneidade foi avaliada por uma estatística Q baseado em qui-quadrado, e significância estatística foi assumida para

P

valor inferior a 0,05. Um modelo de efeito fixo foi utilizado quando

P

heterogeneidade 0,05, não foi utilizado um modelo de efeito aleatório. A análise de sensibilidade foi realizada por excluindo os estudos que não seguiram HWE (Hardy-Weinberg) para avaliar a estabilidade da análise atual [42].

O viés de publicação possível foi examinado visualmente por parcela funil do Begg e o grau de assimetria foi testada pelo teste de Egger.

Todos os testes estatísticos foram realizados por STATA11.0.

Resultados

Características dos estudos incluídos

características básicas de estudos.

463 publicações relevantes foram identificadas após triagem inicial com base em nossos critérios de pesquisa (até 23 de agosto de 2013). Entre estes, 46 artigos foram submetidos a um exame mais aprofundado depois de ler os títulos e abstrato. 9 artigos foram excluídos por não relevantes para C1772T. 3 artigos foram excluídos por não relatar freqüência do alelo. (Figura 1) Finalmente, um total de 37 estudos de caso-controle de 35 artigos que preencheram os critérios de selecção (Tabela 1) e totalmente 10186 casos e 10926 controles foram utilizados na análise conjunta. Desses 37 estudos, 6 estudos focados em câncer de cabeça e pescoço, 6 sobre o câncer de próstata, 6 sobre o cancro da mama, 3 sobre o cancro do colo do útero, 3 no cancro do pulmão, 3 no carcinoma de células renais, 2 no cancro colorectal, 2 no câncer de pâncreas e um, respectivamente, no endométrio, gástrico, hepatocelular, cancro do ovário, carcinoma da célula escamosa esofágica e glioma. Entre os 35 artigos, um artigo forneceu dados do polimorfismo C1772T em três tipos de cancros (câncer cervical, câncer de endométrio e de ovário) (Konac et al., 2007). Em seguida, cada tipo de câncer no estudo foi tratado como um estudo separado na meta-análise. as etnias estudadas eram caucasianos (13 artigos), Ásia (18 artigos), população mista (3 artigos) e brasileira (1 artigo). o sexo estudados eram do sexo feminino (9 artigos), do sexo masculino (6 artigos) e mista (20 artigos).

Autor e ano

País

Etnia

local Cancer

caso-controle

Sexo

a

Fonte ofcontrol

Genotypingmethod

HWE

Ribeiro AL2013 PortugalCaucasianBreast cancer96 /74FemaleHBPCR-RFLP0Alves LR2012BrazilBrazilianOral carcinoma88 células escamosas /40MixedPBPCR-RFLP0Zagouri F2012GreeceCaucasianBreast cancer113 /124FemalePBPCR-RFLP0.41Li P2012ChinaAsianProstate cancer662 /716MalePBTaqMan0.27Mera-Menendez F2012SpainCaucasianGlottic cancer121 /154MixedPBPCR-RFLP0.01Ruiz-Tovar J2012SpainCaucasianPancreatic cancer59 /159MixedPBPCR-RFLP0.01Kuo pulmão de pequenas células WH2012ChinaAsianNon cancer285 células /300MixedPBPCR-RFLP0.13Qin C2012ChinaAsianRenal carcinoma620 /623MixedPBTaqMan0.22Wang X2011ChinaAsianPancreatic cancer263 /271MixedPBPCR-SSCP0.35Putra AC2011JapanAsianLung cancer83 /110MixedPBPCR-SSCP0 .55Kim YH2011KoreaAsianCervical cancer199 /215FemalePBPCR-RFLP0.32Xu G2011ChinaAsianGlioma150 /150MixedHBPCR-RFLP0.35Chai D2010ChinaAsianCervical cancer97 /117FemaleHBPCR-RFLP0.52Shieh TM2010ChinaAsianOral carcinoma305 células escamosas /96MixedPBPCR-RFLP0.71Hsiao PC2010ChinaAsianHepatocellular carcinoma102 /347MixedHBPCR-RFLP0.72Chen MK2009ChinaAsianOral cancer174 /347MixedPBPCR-RFLP0. 72Naidu R2009MalaysiaAsianBreast cancer410 /275FemalePBPCR-RFLP0.92Foley R2009IrelandCaucasianProstate cancer95 /196MalePBSequencing0.62Konac E2009TurkeyCaucasianLung Cancer141 /156MixedHBPCR-RFLP0.34Li K2009ChinaAsianGastric Cancer87 /106MixedPBPCR0.51Munoz-Guerra MF2009SpainCaucasianOral Cancer74 /139MixedPBPCR-RFLP0.01Kim HO2008KoreaAsianBreast cancer90 /102FemalePBPCR0.64Jacobs EJ2008USAMixedProstate cancer1425 /1453MalePBTaqMan0. 04Apaydin I2008TurkeyCaucasianBreast Cancer102 /102FemalePBPCR-RFLP0.42Lee JY2008KoreaAsianBreast cancer1930 /1677FemalePBPCR-RFLP0.25Li H2007USAMixedProstate Cancer1072 /1271MalePBPCR-RFLP0.16Konac E-O2007TurkeyCaucasianOvarian49 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-C2007TurkeyCaucasianCervical32 /107FemalePBPCR-RFLP0.23Konac E-E2007TurkeyCaucasianEndometrial21 /107FemalePBPCR-RFLP0 .23Orr-Urtreger A2007IsraelCaucasianProstate Cancer402 /300MalePBPCR-SSCP0.14Fransen K2006SwedenCaucasianColorectal Cancer198 /258MixedPBPCR-RFLP0.92Ling TS2005ChinaAsianEsophageal carcinoma95 células escamosas /104MixedHBPCR-RFLP0.57Chau CH2005USAMixedProstate cancer196 /196MalePBSequencing0.01Kuwai T2004JapanAsianColorectal cancer100 /100MixedPBPCR-SSCP0.56Ollerenshaw M2004UKCaucasianRenal celular carcinoma160 /288MixedPBPCR- SSCP0Tanimoto K2003JapanAsianHead e pescoço carcinoma55 /carcinoma35 celular 110MixedPBSequencing0.55Clifford SC2001UKCaucasianRenal células escamosas /143MixedHBPCR-SSCP0.02Table 1. Características das populações e tipos de câncer dos estudos incluídos na meta-análise.

um amostras meios mistos contêm feminino e masculino; PB, pública baseada; HB, hospital baseada; HWE, Hardy-Weinberg; PCR, reação em cadeia da polimerase; RFLP, polimorfismo de comprimento de fragmentos de restrição; TaqMan, TaqMan SNP Genotyping Assays. CSV Baixar CSV

Características de frequência média alelo.

No grupo de controlo, a frequência média alelo T do C1772T HIF-1α entre as populações asiáticas (0,06) foram menores do que as populações caucasianas (0,18) e tem estatística significado para

P

= 0,004. (Figura 2)

Meta-análise

RUP agregados e resultado do teste de heterogeneidade para a associação entre C1772T eo risco de câncer foi mostrada na Tabela 2 e o resultado do TT + CT vs. CC (modelo dominante) foi mostrado na Figura 3 Figura 7.

Variáveis ​​

TT + CT VS CC

TT VS CT + CC

TT VS CC

CT VS CC

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

n

a

OR(95%CI)

P

b

Overall361.23(1.03-1.47)0262.51(1.54-4.09)0252.02(1.21-3.39)0361.16(0.97-1.38)0Overall para HWE

d281.31 (1.08-1.60) 0172,77 (1.59-4.82) 0.01173.04 (1.62-5.69) 0281,24 (1.03-1.49) 0cancer citeBreast cancer61.12 (0.87-1.52) 051,64 (0.56- 4,77) 0.1151.69 (0.56-5.14) 0.0961.10 (0.83-1.46)

c0.16Cervical cancer31.81 (0.79-4.10) 0.0128.80 (2.31-33.52)

c0 .24211.49 (2,21-59,67)

c0.1631.47 (0,79-2,74)

c0.29Colorectal cancer20.26 (0.01-5.09) 0.0311.97 (0.33-11.90) 011,91 (0.32- 11,58) 020,25 (0.01-4.69) 0Head e cancer51.20 pescoço (0,87-1,67)

c0.48411.29 (1,24-103,02)

c0.7932.24 (1,14-4,39)

c0.7251.03 (0,69-1,62)

c0.92Lung cancer31.19 (0.51-2.76) 021,39 (0.09-21.85) 0.0721.42 (0.07-29.73)

c0. 0.531,13 (0,59-2,19)

c0.16Pancreatic cancer21.39 (0,54 -3,56) 0.0314.13 (1.57-10.86) 013,39 (1.28-8.97) 020,51 (0.02-11.53) 0Prostate cancer61.36 (0.95- 1,96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) carcinoma30.46 celular 0.03Renal (0.13-1.60) 0.0131.55 (1.02-2.37)

c0 .4730.29 (0,06-1,45)

c0.2130.44 (0,11-1,69)

c0.42Other cancer61.46 (0.72-2.96) 033,98 (0.69-22.67) 0.1435.04 (0.47- 54,13) 0.0461.39 (0.72-2.68)

c0.33Subgroup por ethnicityCaucasian151.13 (0.78-1.65) 0132,20 (1.28-3.78) 0.01131.78 (0.80-3.94)

c0. 95.150,98 (0,65-1,48) 0.01Asian181.34 (1.08-1.67) 093,71 (2.26-6.08)

c0.9794.20 (2,55-6,92)

c0.95181.27 (1,04-1,56) 0,01 controle sourcePB291.21 (0.99-1.47) 0212,92 (1.71-4.99) 0202,26 (1.27-4.03) 0291,12 (0.92-1.36) 0.01HB71.33 (0.87- 2,03) 0.0351.15 (0.39-3.34)

c0.2651.21 (0,39-3,74)

c0.2171.35 (0,91-2,00)

c0.08GenderFemale111.34 (0.97-1.86) 093,17 (1.27-7.91) 0.0193.72 (1.29- 10,74) 0111,23 (0.93-1.62) 0.02Male61.36 (0.95-1.96) 051,31 (0.54-3.18) 0.0151.34 (0.54-3.30) 0.0161.34 (0.93-1.92) 0.03Table 2. as associações entre o polimorfismo C1772T e câncer risco.

um número de comparações.

b

P valor

de Q-teste para teste de heterogeneidade.

c modelo de efeitos fixos foi utilizado quando

valor P Compra de heterogeneidade test≥0.05; Caso contrário, foi utilizado modelo de efeitos aleatórios.

Os dados D Depois excluindo controles desses estudos não em Hardy-Weinberg. CSV Baixar CSV

No geral, o C1772T foi encontrado para ser significativamente associados ao aumento do risco de câncer por três modelos genéticos: TT + CT vs.CC (modelo dominante OU = 1,23, 95% CI = 1,03-1,47), TT vs. CT + CC (modelo recessivo OR = 2,51, IC 95% = 1,54-4,09), TT vs. CC (comparação homozigoto OR = 2,02, IC 95% = 1,21 -3,39)

Quanto à localização de cancro subgrupo, existe associação significativa nos seguintes quatro locais de câncer:. o câncer cervical, por TT vs. CT + CC (OR = 8,80, IC 95% = 2,31-33,52) e TT vs. CC (OR = 11,49, IC 95% = 2,21-59,67). O câncer de pâncreas, por TT vs. CT + CC (OR = 4,13, IC 95% = 1,57-10,86) e TT vs. CC (OR = 3,39, IC 95% = 1,28-8,97). Câncer de cabeça e pescoço, para TT vs. CT + CC (OR IC = 11,29, 95% = 1,24-103,02) e TT vs. CC (OR = 2,24, IC 95% = 1,14-4,39). carcinoma de células renais para o TT VS CT + CC (OR = 1,55, 95% CI = 1,02-2,37).

Quanto à etnia subgrupo, existe associação significativa entre a população asiática para TT + CT vs.CC (OR = 1,34, 95% CI = 1,08-1,67), TT vs. + CC CT (OR = 3,71, 95% CI = 2,26-6,08), TT vs. CC (OR = 4,20, IC 95% = 2,55-6,92) e CT vs. CC (OR = 1,27, 95% CI = 1,04-1,56). No entanto, no subgrupo Europeu, aumento significativo do risco existem apenas para TT vs. CT + CC (OR = 2,20, IC 95% = 1,28-3,78) e não para outros modelos genéticos.

Tal como para o subgrupo de gênero, significativa associação existe no grupo feminino de TT vs. CT + CC (OR = 3,17, IC 95% = 1,27-7,91) e TT vs. CC (OR = 3,72, 95% CI = 1,29-10,74).

análise de heterogeneidade e análise de sensibilidade

heterogeneidade significativa foi encontrada em comparações globais sob todos os quatro modelos genéticos (modelo dominante

P Art 0,01, modelo recessivo

P Art 0,01, comparação homozigoto

P Art 0,01 e heterozigoto comparação

P Art 0,01).

Quanto aos oito estudos incluídos em nossa meta-análise que fez siga HWE (Tabela 1), foi realizada a análise de sensibilidade ao excluir esses estudos para avaliar a estabilidade da análise atual. Todos os resultados obtidos foram semelhantes, exceto para CT vs. modelo genético CC (OR = 1,24, 95% CI = 1,03-1,49). (Tabela 2)

O viés de publicação

A forma das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia (Figura 8), sugerindo que não houve viés de publicação óbvio. O teste de Egger foi usado para fornecer mais provas de estatística; Da mesma forma, os resultados não demonstraram viés de publicação significativa nesta meta-análise (t = 0,69,

P

= 0,50 para TT + CT vs. CC).

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada. Log (OR): logaritmo natural de OR. linha horizontal:. dizer o tamanho do efeito

Discussão

HIF-1 é um fator chave de transcrição que regula reação celular à hipoxia e é mais expresso em tumores mais sólidos em resposta a baixos níveis de oxigênio concentrações de [3]. Tem a capacidade de influenciar a reprogramação metabólica, angiogénese, metástase e estudos recentes descobriram que o HIF-1α foi associada a muitos tipos de cancro [3,6,7].

polimorfismos HIF-1 genes foram investigados para um possível papel na mediação da predisposição genética para o cancro [34,43,44] e C1772T é um importante de SNP do gene HIF-1α humana [3]. A possível associação entre C1772T eo risco de câncer tem sido estudado por vários investigadores, mas os resultados foram inconsistentes. Meta-análise é uma ferramenta poderosa para resumir os resultados de diferentes estudos que fornecem resultados mais fiáveis ​​do que um estudo de caso-controle único [34].

Nesta meta-análise foi investigada a associação entre C1772T eo risco de câncer. Totalmente 10186 casos e 10926 controles foram incluídos e análise de subgrupo por local do cancro, etnia, fonte de controles e gênero foi realizada.

Em meta-análise global, o alelo T do C1772T foi encontrado para ser significativamente associada a um risco aumentado de câncer em todos os quatro modelos genéticos. O alelo T do C1772T podem influenciar o desenvolvimento de cancro através dos seguintes mecanismos. Em primeiro lugar, pode aumentar a capacidade de transactivação de HIF-1α. Como resultado, os genes regulados HIF-1a-expressão aumentada, levando a angiogénese aumentada [3]. Além disso, Fu et al descobriram que T alelo de C1772T pode aumentar a estabilidade HIF-1α que aumenta a susceptibilidade do tumor [45].

Quanto à análise de subgrupo por local do cancro, o alelo T do resultado C1772T influência variado em diferentes locais de câncer. associação óbvia entre T alelo de C1772T e aumento do risco de câncer existe no câncer de colo uterino, câncer de pâncreas e câncer de cabeça e pescoço, enquanto não associadas com o câncer colorretal, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de próstata e outros tipos de câncer. Cancer de sites diferentes tem microambiente do tumor variante que regula ou influencia os perfis de expressão gênica. O mesmo polimorfismo pode exercer efeitos diferentes em cancros variantes [46,47]. No entanto, todos esses resultados devem ser tratados com reserva, como havia apenas 2 ou 3 estudos incluíram, por algum subgrupo local do cancro que pode reduzir a confiabilidade dos resultados.

No subgrupo da etnia, aumentaram significativamente os riscos de câncer com T alelo de C1772T foram encontrados na população asiática sob todos os quatro modelos genéticos. Como para o subgrupo Europeu, aumento significativo do risco só existe sob o modelo recessivo. Possíveis explicações foram as seguintes: Primeiro, fundo genético varia entre as diferentes etnias [48], conforme listado na parte resultado, o alelo T do C1772T entre asiáticos e caucasianos foi estatisticamente diferente (

P

= 0,004). Em segundo lugar, o ambiente externo e estilos de vida foram diferentes entre asiáticos e caucasianos que podem influenciar o causal e desenvolvimento de câncer. Em terceiro lugar, os estudos relativamente deficiente e tamanho da amostra pode limitar os distritos e os tipos de etnias em nossa análise e poderá reforçar o viés na nossa análise.

Quanto subgrupo de sexo, encontramos aumento significativo do risco de câncer com T alelo C1772T no subgrupo fêmea em vez de subgrupo macho. Isto pode ser explicado pelas seguintes razões. Primeiro, estrogênio e progesterona pode melhorar a expressão de HIF-1α via via de sinalização Akt o que poderia causar a angiogênese de células de câncer ou invasão [49,50]. Em segundo lugar, só o câncer específica do sexo feminino (câncer de mama, câncer de ovário, câncer de colo do útero e cancro do endométrio) foram incluídos no subgrupo feminino, enquanto há dados relatados câncer específica não-fêmea como o câncer de pulmão. Em terceiro lugar, subgrupo feminino contém 5932 amostras, enquanto que totalmente 21.112 amostras foram incluídos nesta meta-análise. Como resultado, os resultados globais podem ser influenciados por diferenças de género. Portanto, mais estudos sobre C1772T eo risco de câncer não-específicas do género entre os diferentes sexos são chamados para no futuro.

Neste estudo, a heterogeneidade óbvia foi encontrado em todos os quatro modelos genéticos tanto sob análise global e subgrupo. Totalmente oito estudos incluídos em nossa meta-análise não seguiu HWE. Desvio da HWE reflete potenciais erros existentes nessas oito estudos, como erros de laboratório ou de genotipagem, estratificação populacional ou viés de seleção na escolha dos controles [42,51]. A análise de sensibilidade foi realizada excluindo as 9 estudos desviaram HWE para avaliar a estabilidade da análise atual. Todos os resultados obtidos foram semelhantes, exceto para o CT vs. modelo genético CC. O resultado varia de associação entre heterozigoto C1772T e chamadas de risco de câncer de estudos caso-controle mais relacionados.

A meta-análise atual tem várias limitações que devem ser observadas. Em primeiro lugar, apesar de 34 estudos e totalmente 21.112 amostras foram incluídas em nosso estudo, o tamanho da amostra para uma análise de subgrupo foi limitado o que poderia aumentar a probabilidade de erros II tipo I e tipo. Em segundo lugar, o cancro é o resultado da influência de factores genéticos e ambientais e esta não foi analisada neste estudo. Portanto, é necessário avaliar os papéis de alguns fatores ambientais tais como a dieta, estilo de vida, tabaco e assim por diante. Em terceiro lugar, a publicação viés não era evitável, embora o nosso gráfico de funil e teste de Egger não mostrou qualquer preconceito, como por resultados positivos eram muito mais propensos a ser publicado.

Apesar dessas limitações acima, a nossa meta-análise também tem algumas vantagens. Em primeiro lugar, ele contém os dados mais recentes sobre a associação entre C1772T do polimorfismo do gene HI F-1α eo risco de câncer. Em segundo lugar, realizamos quatro tipos de análise do genótipo e análise de subgrupo por local do cancro, etnia, fonte de controles e de gênero.

Conclusões

A nossa meta-análise sugere que a substituição de C para T de polimorfismo C1772T do gene HIF-1α é um fator de risco de câncer, especialmente para cervical, câncer de cabeça e pescoço, câncer pancreático e carcinoma de células renais. Além disso, um aumento significativo no câncer foi observada no grupo asiático, bem como no grupo feminino.

Informações de Apoio

Figura S1.

Preferred relatar itens para avaliações sistêmicas e fluxograma meta-análise (PRISMA).

doi: 10.1371 /journal.pone.0083441.s001

(DOC)

Checklist S1. Lista de verificação

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0083441.s002

(DOC)