Abstract

Fundo

O risco de doenças malignas em antagonistas do TNF-α é controversa. O objetivo deste estudo foi avaliar o risco de câncer de antagonistas de TNF-a em pacientes adultos com artrite reumatóide, incluindo os cinco medicamentos comercializados (infliximab, etanercept, adalimumabe, golimumab e pegol) utilizados de acordo com o New Drug Application. Além disso, o interesse relativo de intenção de tratar modificada ou por protocolo análises para avaliar tais eventos esparsos permanece desconhecida.

Metodologia /Principais Achados

As fontes de dados foram MEDLINE, CENTRAL, ISI Web of Science, ACR e EULAR resumos de reuniões, avaliação científica das drogas que levam à sua aprovação para comercialização, e clinicaltrials.gov, até 31 de Dezembro 2012.We selecionados ensaios clínicos randomizados duplo-cegos em pacientes adultos com artrite reumatóide, incluindo pelo menos um braço de tratamento em linha com New Drug Application. Foi realizada efeito aleatório meta-análise, com a intenção de tratar modificada e por análises de protocolo. Trinta e três estudos foram incluídos. Não houve aumento do risco de doenças malignas em anti-TNF-α administrado de acordo com New Drug Application no por protocolo modelo (OR, 0,93 IC 95% [0,59-1,44]), bem como na intenção de tratar modificada do modelo ( OU, 1,27 IC 95% [0,82-1,98]). Houve uma tendência não significativa para uma não-melanoma risco de câncer de pele em excesso em ambos os modelos (respectivamente, 1,37 [0,71-2,66] e 1,90 [0,98-3,67]). Com efeito fixo modelo Peto restringindo a ensaios durante pelo menos 52 semanas, o risco de câncer em geral foi, respectivamente, 1,60 [0,97-2,64] e 1,22 [0,72-2,08]. Seja qual for o modelo, análise intenção de tratar modificada levou a estimativas mais elevadas do que por análise de protocolo. Quanto mais tarde pode subestimar o efeito do tratamento ao avaliar eventos muito esparsas e quando muitos pacientes abandonaram nos braços de placebo. Em metaregression, não havia risco diferencial entre as cinco drogas.

Conclusões /Significado

Este estudo não encontrou qualquer evidência de um risco de câncer de excesso de antagonistas do TNF-α em pacientes adultos com artrite reumatóide , mas um risco de câncer de excesso, após vários anos de exposição não pode ser descartada. Ambos intenção modificada para tratar e por protocolo de análises devem ser apresentados em tais análises de segurança

Citation:. Moulis G, Sommet A, Béné J, Montastruc F, Sailler L, Montastruc J-L, et al. (2012) Risco de Câncer de Anti-TNF-α nas doses recomendadas no Adulto Artrite Reumatóide: A Meta-Analysis com intenção de tratar e por análises de protocolo. PLoS ONE 7 (11): e48991. doi: 10.1371 /journal.pone.0048991

editor: C. Mary Schooling, da Universidade de Hong Kong, China

Recebido: 22 de abril de 2012; Aceito: 03 de outubro de 2012; Publicação: 14 de novembro de 2012

Direitos de autor: © 2012 Moulis et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Nenhuma corrente fontes de financiamento externas deste estudo

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

O risco de doenças malignas em terapias anti-TNF-α. é controversa, uma vez que o TNF-α exerce ambas as propriedades pró e anti-cancerígenos [1]. Meta-análises (MAS) de ensaios clínicos randomizados (ECR) levaram a resultados conflitantes. Estas discrepâncias podem ser devido a diferenças metodológicas. Com efeito, o SAM, que têm incluído o maior número de ensaios avaliaram drogas anti-TNF-a, independentemente da sua indicação, enquanto que o risco de linha de base dependendo da doença não era comparável [2], [3]. Apesar de ajuste com a condição de, alguma heterogeneidade permanece e é difícil concluir sobre o risco de cancro em relação a uma indicação específica para a qual os antagonistas de TNF-α são amplamente utilizados, tais como a artrite reumatóide. No entanto, cinco MAs foram restritas a pacientes adultos com artrite reumatóide [4] – [8]. O número médio de RCTs incluídos nestas áreas metropolitanas foi de 10,6. Na verdade, alguns MAs usou uma pesquisa alargada para RCTs inéditos [4], [6]. Além disso, alguns desses estudos incluíram períodos de extensão abertos de RCTs, resultando em um possível viés diagnóstico. Com efeito, na ausência de duplo-cego, os pacientes em drogas anti-TNF-a pode ser rastreada para maior precisão do que outras malignidades. Além disso, estes estudos estão longe de cuidados padrão usual: todos, mas dois MA reuniram dados de pacientes expostos a anti-TNF-α independentemente da dose prescrita [4], [7] e alguns MAs incluídos ensaios clínicos randomizados usando incomum anti-TNF α administração,

por exemplo

intra-articular [3]. Eventualmente, apenas um MA incluídos os cinco antagonistas TNF-alfa comercializados, e foi o que quer que a doença de base [3].

* 8 duplicatas na busca de ensaios clínicos randomizados não publicados.

Então, realizamos uma nova MA de ensaios clínicos randomizados para avaliar o risco de câncer de antagonistas de TNF-a em pacientes adultos com artrite reumatóide, incluindo os cinco medicamentos comercializados. Nosso trabalho foi estritamente restrito i) para os braços de acordo com o New Drug Application (NDA), ii) para o período de dupla ocultação, para evitar viés de diagnóstico, e iii) para pacientes virgens anti-TNF-a, para medir com precisão a exposição. O objetivo principal foi a avaliação do risco global de cancro. Os objetivos secundários voltadas para a avaliação do risco de cancros sólidos (incluindo e excluindo os cancros da pele), neoplasias hematológicas, cancros cutâneos geral, cânceres não-melanoma da pele (NMSCs) e melanomas. Também foi realizada uma MA separada restritos a doses inferiores e superiores aos do NDA para investigar uma possível relação dose-efeito. Por fim, avaliamos o risco diferente putativa entre os cinco antagonistas do TNF-α comercializados.

Mas anteriormente publicados que avaliam o risco de câncer de anti-TNF-α têm sido realizados na análise intenção de tratar ou análise intenção de tratar (modificado mITT). No entanto, pesquisas de segurança pode ser conduzida em acordo com o protocolo (PP) analisa de modo a dar uma estimativa de máxima do risco e para certificar-se de que todos os doentes foram expostas ao fármaco durante todo o tempo do estudo. Esta análise PP deve ser justificada em uma análise de segurança, portanto, estamos interessados ​​em pacientes realmente expostos à droga. No entanto, PP e ITT MAs pode resultar em resultados muito contraditórios. A direção e a extensão dessas discrepâncias são imprevisíveis [9]. Neste MA, foram comparados os resultados de luva e PP analisa.

Métodos

Realizou-MA em dados agrupados. A metodologia empregada foi em linha com as diretrizes PRISMA [10].

Pesquisa Estratégia

A busca de ensaios clínicos randomizados publicados até 31 de Dezembro de 2010 foi realizado em MEDLINE, Central e ISI Web of Science sem limite de língua (ver equações no Método S1). Dois avaliadores independentes (GM e FM) realizou uma primeira selecção de RCTs leitura dos resumos. Discrepâncias entre os dois avaliadores foram resolvidos por consenso. Um terceiro avaliador (AS) interveio em caso de desacordo persistente.

A busca de estudos não publicados foi avaliada pela leitura i) as referências de ensaios clínicos randomizados publicados selecionados na primeira etapa descrita acima, ii) as referências de revisões sistemáticas e MAs avaliar a eficácia ou a segurança dos antagonistas do TNF-a na artrite reumatóide publicados no MEDLINE e no banco de dados Cochrane, iii) do American College of Rheumatology resumos de reuniões (1990-2010) e os resumos de reuniões Liga Europeia contra o Reumatismo (2001-2010) , iv) a avaliação científica das drogas que levam à aprovação de comercialização Europeu e v) pedido em clinicaltrials.gov

Abreviaturas:. ADA, adalimumab; CTZ, certolizumab pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliximab; IC 95%, 95% de intervalo de confiança.

ECR selecionados após esta primeira etapa foram avaliados independentemente por dois avaliadores (GM e JB) graças a um

a priori

avaliação estabelecido grade Recapitulando critérios de inclusão e exclusão. Discrepâncias também foram resolvidas por consenso. Um terceiro avaliador (AS) interveio em caso de desacordo persistente. Os ensaios clínicos randomizados excluídos nesta etapa foram descritos com razões para exclusão.

Critérios de Inclusão

Os pacientes foram anti-TNF-alfa adultos ingênuos que sofrem de artrite reumatóide definido na maioria dos ensaios clínicos randomizados com o 1987 modificados critérios ACR [11]. RCTs foram controlados com placebo, duplo cego, e avaliou um dos cinco medicamentos anti-TNF-alfa (infliximab, etanercept, adalimumabe, golimumab e certolizumab pegol), quer isoladamente ou associados com metotrexato. A dose, frequência e forma de administração devem estar de acordo com NDA. Quando os pacientes tinham sido anteriormente expostos a anti-TNF-α antes do início do ensaio, foram excluídos. A qualidade metodológica dos ensaios clínicos randomizados foi avaliada graças à lista de Delphi ea escala de qualidade Oxford; uma pontuação de 3 na última com chumbo à exclusão do estudo [12], [13]. O desfecho primário foi o número total de cancros que ocorreram. Os desfechos secundários foram os números de cânceres sólidos (incluindo e excluindo os cancros da pele), neoplasias hematológicas, cancros cutâneos globais, NMSCs e melanomas. O número de cancros deve ser indicado no final do RCT ou no final do período de cegueira em caso de extensão de rótulo aberto. Quando os pacientes tinham sido expostos a um anti-TNF-α anterior (pacientes que foram excluídos), verificamos se eles adquiriram câncer durante o julgamento (cânceres que nós também excluídos para as análises). Em caso de dados em falta ou pouco claras, autores ou empresas farmacêuticas foram sistematicamente contactado por e-mail ou telefone para fornecer informações suplementares. Em caso de não-resposta, um segundo contato foi tentada. Eventualmente, um terceiro e-mail foi enviado para ambos os co-autores e companhias farmacêuticas

Abreviaturas:. ADA, adalimumab; CTZ, certolizumab pegol; ETN, etanercept; GMM, golimumab; IFX, infliximab; IC 95%, 95% de intervalo de confiança.

Análises Estatísticas

efeito aleatório MA (DerSimonian e Laird modelo) foi realizado em dados agrupados. O efeito do tratamento foi estimada pelo odds ratio (OR) com seu intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Os valores nulos foram tratados com empírica ( “pseudo-bayesiana”) correção de continuidade [14]. Na análise de sensibilidade, foi testada outros métodos de correcção de continuidade preferencialmente utilizado em Mas anteriormente publicados (adicionando o valor de 0,5, adicionando o valor de 0,01, e acrescentando o inverso da dimensão do braço de tratamento correspondente) [14]. Nós também testamos modelos de efeitos fixos (Mantel-Haenszel e Peto) na análise de sensibilidade. A heterogeneidade foi avaliada com o teste de Cochran e I

2 índice [15]. Ambos PP e Mitt foram realizadas análises. Os pacientes que receberam pelo menos uma dose do tratamento em cada braço definiu os pacientes Mitt. O número de pacientes no modelo PP foi calculada da seguinte forma: o número de pacientes que completaram o estudo com o tratamento inicial (pacientes resgatados com doses aumentadas ou interruptor de tratamento foram excluídos), adicionado ao número de pacientes que abandonaram para neoplasias. As análises de sensibilidade foram realizados reunindo todos os braços de anti-TNF-a em cada RCT (ou seja, avaliar o risco de cancro qualquer que seja a dose administrada, uma vez que tenha sido realizada em Mas publicado anteriormente) e excluindo os RCTs durante menos de 52 semanas. Com efeito, o limiar de 12 semanas a desenvolver um cancro, utilizado em meta-análises anteriores, é questionável. Para procurar por uma possível relação dose-efeito, foi realizado um MA em separado restrito a doses inferiores ou superiores às do NDA. viés de publicação foi avaliada pelo teste de Egger e sua ilustração gráfica [16]. Usamos metaregression para avaliar o risco diferente putativa do risco global de cancro entre os cinco antagonistas-a TNF comercializados. A 11,2 ™ software Stata foi usado para realizar análises (StataCorp LP, College Station, TX, EUA).

Resultados

O processo de seleção é ilustrada na Figura 1. Setenta cinco ensaios clínicos randomizados foram selecionados entre 2037 resumos selecionados nas três bases de dados. Pesquisas em ACR e EULAR resumos, clinicaltrial.gov e discussões científicas que levam à aprovação de comercialização permitiu recuperar 16 RCTs suplementares para ler em detalhe. Lendo as referências dos anteriores revisões sistemáticas e MAs (MEDLINE, Cochrane) não resultou na adição de RCTs desconhecidos.

Após a leitura detalhada com a grelha de avaliação, foram incluídos 33 ensaios clínicos randomizados. RCTs excluída nesta etapa e razões para a rejeição são apresentados na Tabela S1. Doze estudos foram excluídos por causa de uma falta de precisão quanto ao número de tumores malignos que ocorreram. Entre esses 12 ensaios clínicos randomizados, os autores explicitamente não deseja enviar-nos os dados, uma vez que estavam preparando uma publicação em três casos. Em outros sete casos, os julgamentos eram ex-ECR identificados no Europeu de Avaliação Público relatórios ou clinicaltrials.gov, para que as empresas farmacêuticas não foram capazes de fornecer mais dados. Desde temos muito poucos dados, eles não foram incluídos no estudo. No entanto, eles eram ensaios de fase precoce, e como resultado eles não poderiam ter sido incluídos.

RCTs incluídos são listados e suas características descritas na Tabela S2. As drogas foram infliximab em 7 RCTs, etanercept em 10, adalimumab em 9, golimumab em 5 e certolizumab pegol em 2. Reunir todos os braços de tratamento (

ou seja

qualquer que seja a dose), 94 tipos de câncer ocorreu em TNF-α antagonista e 30 com placebo. Entre os 94 cancros que ocorreram em antagonista do TNF-α, 57 ocorreram em doses de acordo com NDA. Os detalhes de cancros que ocorreram em cada ECR são relatados na Tabela S3.

No modelo de PP, não houve aumento do risco de doenças malignas de anti-TNF-α administrados em linha com NDA (OR, 0,93, 95 % CI [0,59-1,44]), como mostrado na Figura 2. no modelo de luva, não houve aumento do risco de doenças malignas, quer para o anti-TNF-α administrados em linha com NDA, mas a estimativa do efeito do tratamento foi maior do que na modelo de PP (OR, 1,27, IC 95% [0,82-1,98]),

cf.

Figura 3. No entanto, essas diferenças entre mITT e PP analisa não foi significativa, portanto, os intervalos de confiança de 95% proporções estranhas sobrepor . O teste de Egger não sofreu um viés de publicação (respectivamente, p = 0,79 e p = 0,35) e não há heterogeneidade foi encontrado (I

2 = 0).

Os resultados referentes aos diversos tipos de cancros em ambos mITT e modelos de PP são apresentados na Tabela 1. O risco máxima foi de NMSCs, embora IC também não significativa (OR, 1,37 a 95% [0,71-2,66] estimativa com PP e OR, 1,90 IC 95% [0,98-3,67] com luva modelo, quando os antagonistas de TNF foram utilizados de acordo com NDA). Não foi possível calcular a correção de continuidade empírica por causa de muito poucos eventos sobre melanomas em todos dose de análises e doenças hematológicas malignas para as doses não de acordo com a NDA.

Em metaregression, não houve diferenças entre os cinco anti-TNF drogas -a administrados em linha com NDA sobre o risco de câncer em geral (modelo PP, p = 0,42, modelo mITT, p = 0,26).

o uso de 0,5, 0,01 ou “tamanho do braço ponderada” correção de continuidade levaram a ligeiramente menor efeito do tratamento (dados não mostrados).

modelos de efeitos fixos e limitados aos ensaios Whit pelo menos um evento (n = 18), levam a estimativas mais elevadas embora também não significativa. Com modelo de Mantel-Haenszel, o risco de câncer em geral em doses em linha com NDA foi de 1,46, IC 95% [0,93-2,31] na análise mITT e 1,09, IC 95% [0,69-1,71] na análise por protocolo (com correção de 0,01 continuidade , I

2 = 0). Com o modelo Peto, odds ratio foi de 1,44, IC 95% [0,93-2,22] no modelo de luva e 1,09, IC 95% [0,69-1,72] em acordo com o protocolo (um com 0,01 continuidade correção, I

2 = 0).

ao restringir a ECA durante pelo menos 52 semanas (n = 13), odds ratio para o risco de câncer em geral em doses de acordo com NDA foram notavelmente mais elevados em ambos mITT e PP analisa, ainda que também não é significativamente (Tabela 2). Em mITT análise de efeito aleatório, o risco foi de 1,39 IC 95% [0,77-2,49], enquanto ele foi de 1,60 IC 95% [0,97-2,64] no modelo de efeito fixo.

Discussão

Whatever o modelo utilizado (PP ou mITT), este MA de RCTs não encontrou um risco de câncer de excesso sobre os cinco antagonistas TNF-alfa usados ​​em linha com NDA em comparação com placebo em pacientes adultos com artrite reumatóide.

Estes resultados são inconsistente com o primeiro MA avaliar o risco de câncer em drogas anti-TNF-α. Na verdade, Bongartz

et al., Achou um risco de câncer de excesso sobre a terapia anti-TNF-α (OR, 3,29; IC 95% [1,13-9,08]), mas eles só investigou infliximab e adalimumab, e incluiu menos RCTs incluindo estas duas drogas em comparação com o nosso trabalho presente. Além disso, eles trabalharam em dados fornecidos pelas empresas farmacêuticas e incluiu alguns cancros que ocorreram após o período duplo-cego [4]. Não se pode excluir uma polarização diagnóstico: na ausência de mascaramento, os doentes com os antagonistas do TNF podem ter sido rastreadas com maior precisão para os cancros do que outros pacientes. Askling

et al

. encontraram um risco aumentado de NMSCs sobre o anti-TNF-α [2]. Isto é consistente com a tendência que encontrado nas doses recomendadas, o que não foi significativa, provavelmente devido à falta de energia. Muito recentemente, a MA de 29 estudos observacionais foi conduzida (entre os 29, 25, foram limitados a pacientes com artrite reumatóide) [17]. O risco de câncer em geral foi estimado em 0,95, IC 95% [0,85-1,05]. Os autores também descobriram um excesso significativo do risco apenas para NMSCs (quatro inquéritos, OR 1,45, IC 95% [1,15-1,76]).

Foram encontrados um padrão para a relação dose-efeito sobre o risco global de câncer (particularmente na análise mITT), embora não significativa. Este resultado era suspeito pela primeira MA conduzido por Bongartz

et al.

, Mas não por Leombruno

et al.

[4], [7]. Nossos resultados não mostram uma tal relação ao considerar cada tipo de câncer, talvez devido à falta de energia.

As estimativas em modelos de efeitos fixos (Mantel-Haenszel e Peto) foram maiores do que com efeito aleatório (DerSimonian e Laird ) modelo por causa de exclusão de ensaios clínicos randomizados com nenhum evento. Com efeito, a presença de tais ensaios clínicos randomizados no modelo de efeito aleatório levar a uma tendência para o nulo. No entanto, estes ensaios clínicos randomizados, sem eventos são informações importantes e é por isso que os manteve na primeira análise com o modelo de efeito aleatório.

Apesar de não significativa, as estimativas Mitt foram sempre superiores aos PP. Várias explicações podem ser discutidos para explicar discrepâncias entre PP e análise ITT. Primeiro, a análise mITT pode resultar em um ganho de energia. No entanto, o fato de que as estimativas do efeito do tratamento não variam muito quando o agrupamento de todas as doses não sustenta esta conclusão. Em segundo lugar, e mais certamente, poderá haver uma tendência diagnóstico na análise mITT quais podem sobrestimar o efeito do tratamento. Na verdade, os pacientes de abandono (particularmente aqueles perdidos para follow-up) não pode ser diagnosticada por um câncer após retirada do RCT. Como o número de gotas de fora é muito maior nos braços de placebo do que nos braços anti-TNF-α (perda de seguimento ou deixar cair fora para ineficácia), isso resultaria em superestimação do risco de câncer em terapia anti-TNF-α. Pelo contrário, PP chumbo análise a uma falta de energia particularmente nos braços de placebo, mas a sua principal vantagem é que ela proporciona a certeza de que todos os pacientes incluídos na análise foram expostos ao placebo ou anti-TNF-α durante todo o julgamento .

análise PP pode subestimar o efeito do tratamento na avaliação muito poucos eventos e, no caso de muitos pacientes de abandono nos braços de placebo. Na verdade, que leva a superestimar as probabilidades em braços de placebo. Por exemplo, em um ECR relatado por Keystone

et ai.

, O número de doentes não tratados com anti-TNF-ct no braço de anti-TNF-α e no grupo de placebo foram, respectivamente, 383 e 192 na análise mITT , e 252 e 37 em análise PP [18]. Quatro cancros ocorreu no braço de anti-TNF-α, e 1 no grupo de placebo. As probabilidades na análise mITT eram 0,0104 no braço anti-TNF-α e 0,0052 no braço do placebo e assim o OR foi 2. Na análise PP, as chances eram 0,0158 no braço anti-TNF-α e 0,0270 no braço do placebo e assim o OR foi de 0,85. Além disso, os pacientes de abandono nos braços de placebo retirou, principalmente, da RCT por causa da falta de eficácia. Estes pacientes poderia sofrer de uma doença mais inflamatória e pode ter tido um risco basal acrescido de cancro. Esses pacientes não foram tidos em conta na análise PP.

Foi avaliado o risco de os cinco antagonistas TNF-alfa comercializados. Ao contrário do MAs publicado anteriormente, nós nos concentramos em ensaios clínicos randomizados em que o anti-TNF-α foram utilizados de acordo com a NDA, aproximando as condições de “vida real”. Metodologicamente, a primeira força do presente estudo é a busca de ECR inéditos graças a diversas fontes adicionais. Em segundo lugar, a avaliação sistemática da qualidade e a restrição ao período cegos levados para excluir extensões sem ocultação, e permitiu minimizar um viés diagnóstico. Em terceiro lugar, temos sistematicamente contactado autores ou patrocinadores no caso de dados pouco claros ou em falta, como foi feito anteriormente pela Bongartz

et al

. nas suas áreas metropolitanas [4], [6]. Como resultado, as armadilhas de tal MA segurança poderiam ser evitados [19]. Em quarto lugar, comparamos modelos Mitt e PP. Em quinto lugar, o seu poder (33 ECR) é amplamente superior à MAs anteriores. Em sexto lugar, nosso estudo é acadêmico e nenhum dos autores tem qualquer conflito de interesses a declarar com as empresas farmacêuticas que comercializam medicamentos anti-TNF-α.

Algumas limitações do nosso estudo deve ser sublinhado. Em primeiro lugar, nós trabalhamos em dados agrupados, que é menos preciso do que os individuais. Segundo, a pesquisa no MEDLINE termos malha utilizada e, portanto, pode ser demasiado restritiva. No entanto, o outro publicados e pesquisas não publicadas nos permitem pensar que, eventualmente, não perca ECR. Em terceiro lugar, alguns estudos foram excluídos devido a dados em falta, apesar de entrar em contato com os autores e empresas farmacêuticas (

cf.

Tabela S1), o que pode ter influenciado um pouco os nossos resultados. Finalmente, os nossos resultados não são extrapolados para crianças, outras condições do que a artrite reumatóide ou exposição superior a dois anos.

Este estudo é o maior MA RCT dedicado a investigar um risco de câncer de excesso putativa em pacientes adultos com artrite reumatóide expostos a TNF antagonistas -a. Este estudo não encontrou um aumento significativo risco de câncer durante até dois anos de tratamento. No entanto, houve uma tendência para um aumento da taxa de CPNM. O risco de exposição a longo prazo não foi investigada aqui, mas os resultados de estudos observacionais também destacou o risco de NMSCs, enquanto restrição no presente MA para RCTs durante pelo menos 52 semanas conduzir a uma estimativa ligeiramente mais elevado de risco global de cancro. Metodologicamente, a análise mITT pode superestimar o efeito do tratamento em caso de muitos pacientes de abandono nos braços de placebo. Pelo contrário, a análise de PP respeita pacientes expostos durante todo o RCT. No entanto, na avaliação de eventos muito esparsos e, no caso de muitos pacientes de abandono ineficácia no braço do placebo, a análise PP subestima o efeito do tratamento. A verdade pode haver entre eles. Sugere-se que ambas as análises devem ser realizadas ao avaliar eventos esparsos.

Informações de Apoio

Tabela S1.

Trials excluídos na segunda etapa do processo de seleção.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s001

(DOC)

Tabela S2.

Características e referências dos 33 ensaios incluídos na meta-análise.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s002

(DOC)

Tabela S3.

Neoplasias que ocorreram em ensaios clínicos randomizados avaliando os cinco comercializado anti-TNF-α em pacientes adultos com artrite reumatóide.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s003

(DOCX)

Método S1.

pesquisa equações utilizadas para a seleção de ensaios clínicos randomizados.

doi: 10.1371 /journal.pone.0048991.s004

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos profundamente todos os autores e as empresas farmacêuticas que gentilmente respondeu às nossas solicitações sobre dados de ensaios .