Abstract

Fundo

Este estudo descreve o efeito da vacina TG4010 de Qualidade relacionados Saúde da Vida (QV) em pacientes com estágio III-B e câncer de pulmão de células não pequenas-IV (NSCLC ).

Métodos

148 pacientes com NSCLC avançado expressando MUC1 foram aleatoriamente designados para receber TG4010 mais quimioterapia ou quimioterapia sozinha. QVRS foi avaliada com a avaliação funcional da Cancer Therapy-Lung (FACT-L) no início do estudo e a cada 6 semanas até progressão da doença. Tempo até deterioração definitiva (TUDD) dos quatro bem-estar dimensões do FACT-L física (PWB), funcionais (FWB), bem-estar emocional (EWB) e social (SWB) e os domínios Lung Cancer subescala (LCS) foram analisadas para a 5 pontos diferença clinicamente significativa.

resultados

foi encontrada diferença de TUDD da QVRS entre os braços de tratamento. Há fatores prognósticos foram encontrados para ter um impacto significativo sobre a TUDD de PWB, SWB e domínios LCS. O sexo, o status de desempenho e os hábitos de fumar parece estar associada com um TUDD mais curto de domínio EWB. Os fumantes e ex-fumantes parecia apresentar um domínio mais curto TUDD de FWB.

Conclusão

Este estudo sugere que a adição de vacinação terapêutica com TG4010 à quimioterapia padrão em pacientes com NSCLC avançado está associada a uma evolução semelhante na HRQOL em comparação com quimioterapia sozinha

Citation:. Rotonda C, Anota a, Mercier M, Bastien B, Lacoste L, Limacher JM, et al. (2015) Impacto da TG4010 Vacina da Qualidade relacionada à saúde de Vida no-Small-Cell Não cancro do pulmão avançado: resultados de um ensaio clínico de Fase IIB. PLoS ONE 10 (7): e0132568. doi: 10.1371 /journal.pone.0132568

editor: Rafael Rosell, Instituto Catalão de Oncologia, ESPANHA

Recebido: 06 de janeiro de 2015; Aceito: 15 de junho de 2015; Publicação: 24 de julho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Rotonda et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por Transgene SAS e pela ADNA, um programa financiado pelo governo francês para a medicina personalizada. GL, BB e JML são empregados em tempo integral de Transgene SA. Transgene SA forneceu apoio sob a forma de salários para os autores GL, BB e JML, e como o patrocinador do estudo foi envolvido no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar, ou a revisão do manuscrito. Os papéis específicos destes autores são articuladas na seção “autor contribuições ‘

Conflito de interesses:. Este estudo foi apoiado por Transgene SAS. Este trabalho é uma contribuição para Adna (Diagnóstico Avançado de Nova abordagens terapêuticas), um programa dedicado a medicina personalizada, coordenado pelo Institut Mérieux e apoiada pelo órgão público francês Bpifrance. GL, BB e JML são empregados em tempo integral de Transgene SA. Não há patentes relacionadas com a qualidade de vida dos dados apresentados na publicação, no entanto. TG4010 é um produto em desenvolvimento, não comercializado até agora e protegida por uma família de patentes. Isto não altera a adesão dos autores para todas as políticas de PLoS One sobre os dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer de pulmão é o câncer mais comum no mundo ea principal causa de morte por câncer [1 ].

cerca de 85% a 90% dos cancros do pulmão são não-pequenas do pulmão (NSCLC) e destes cerca de 75% têm a doença disseminada ou localmente avançado no momento do diagnóstico. O tratamento padrão para o NSCLC avançado é quimioterapia [2,3]. regimes de quimioterapia tradicionais têm demonstrado atividade real, mas limitado neste cenário, portanto, novas estratégias estão sendo exploradas para o tratamento do cancro do pulmão, incluindo imunoterapias activas orientadas [4,5]. Uma pesquisa recente sugere que o uso de vacinas contra o cancro terapêuticos pode melhorar a sobrevivência global (OS), com uma toxicidade reduzida em comparação com a quimioterapia convencional [6]. Aceita-se, por unanimidade, que o objetivo da terapia para pacientes com NSCLC avançado é o prolongamento da OS, sem impacto negativo na saúde qualidade de vida relacionada (QV) e, idealmente, com uma melhoria do mesmo [7]. Além disso, mesmo quando não há nenhuma vantagem evidente no OS para um novo tratamento, um efeito positivo no HRQOL pode ser visto como uma melhoria real [8]. A literatura também mostra a importância de HRQOL como um importante fator prognóstico de OS em vários locais de câncer e, particularmente no câncer de pulmão [9-11]. Portanto, os ensaios clínicos, incluindo OS nos terminais estão incorporando agora escores de sintomas e QVRS resultados em seus projetos. Os benefícios potenciais da quimioterapia paliativa em HRQOL foram investigados e demonstrado por vários agentes em testes de câncer de pulmão [12].

Um ensaio clínico de fase IIb multicêntrico controlado foi desenvolvido para avaliar TG4010 -um imunoterapia alvo ativa baseada em um viral MVA vector que codifica para o antigénio associado ao tumor MUC-1 e interleucina 2 -in combinação com quimioterapia de primeira linha em pacientes com NSCLC avançado. O objectivo primário do estudo foi o de mostrar que a adição de TG4010 à quimioterapia melhorou a sobrevivência livre de progressão (SLP) em 6 meses. Ambos OS e HRQOL foram avaliadas como objetivos secundários. O estudo atingiu o seu endpoint primário de toda a população do estudo e uma análise exploratória colocar em evidência um benefício significativo em diversos parâmetros, incluindo OS em um grande subgrupo de 101 pacientes definido pelo pré-tratamento níveis normais de CD16 + CD56 + CD69 +, um fenótipo de activado natural killer (ANK) células também chamados TrPAL (positiva Triplo linfócitos ativados de) [13]. Nós relatamos aqui os resultados da HRQOL análises associado a este ensaio clínico. Para nosso conhecimento esta é a primeira vez que o impacto de imunoterapia no HRQOL foi estudado no contexto de uma combinação com quimioterapia padrão para pacientes com NSCLC. O objetivo principal foi descrever prospectivamente HRQOL usando a Avaliação Funcional de questionário por braço de tratamento Cancer Therapy-Lung (FACT-L). Tempo até deterioração definitiva (TUDD) dos domínios do FACT-G foi definida como uma modalidade de análise HRQOL longitudinal [14].

Materiais e Métodos

População do estudo e tratamentos

a avaliação da QVRS foi um objectivo secundário de uma fase aberta randomizado multicêntrico julgamento IIb realizados para testar a hipótese de que a adição de TG4010 a primeira quimioterapia linha seria melhorar o resultado em pacientes com NSCLC avançado (NCT00415818). critérios principais dos pacientes de elegibilidade foram pacientes com 18 anos ou mais de idade com um estádio IIIb confirmada ou IV NSCLC, quimioterapia ingênuo para este estágio da doença, expressando MUC1, com pelo menos uma lesão mensurável pelo CT-scan de acordo com a Organização Mundial da Saúde, um estado de desempenho (PS) de 0 ou 1 e uma expectativa de vida de pelo menos 4 meses. Os pacientes foram excluídos se eles tinham recebido terapia sistêmica prévia para estágio avançado NSCLC, ou se eles tinham metástases cerebrais concomitantes (se não forem tratados com sucesso) ou história de outra doença maligna nos últimos 5 anos, além de carcinoma basocelular da pele ou carcinoma intra-epitelial do colo do útero. O estudo obteve a aprovação das agências nacionais de saúde e comissões de ética nos países relevantes, e foi feito em conformidade com a Declaração de Helsínquia, a Conferência Internacional de Harmonização orientações sobre boas práticas clínicas e os requisitos regulatórios locais. consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente. Este estudo foi iniciado há quase 10 anos e neste momento ainda não era tão comum para registrar nossos estudos, pelo menos desde o início. Os autores confirmam que todos os julgamentos em curso e afins para essa droga /intervenção são registrados.

O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio (ver S1 Checklist e Protocolo S1). Lista de Comitês de Ética também está disponível em informação de apoio (ver S1 Authorization)

Os pacientes foram alocados por um 1:. Procedimento 1 randomização (minimização estratificada por centro (27 centros de França, Polónia, Hungria e Alemanha), PS (0 vs 1) e estágio da doença (Illb versus IV)) em um dos dois regimes de tratamento seguintes: no braço 1, os pacientes receberam quimioterapia (gemcitabina + cisplatina até 6 ciclos) combinado com TG4010 por via subcutânea na dose de 10

8 UFP uma vez por semana durante 6 semanas, em seguida, uma vez a cada 3 semanas até progressão (combinação braço de tratamento), no braço 2, os pacientes receberam a mesma quimioterapia isolada (grupo de controle).

o tamanho da amostra de cálculo

O objectivo primário do estudo foi de 6 meses PFS no braço terapia combinada. O estudo foi concebido como um one-stage, IIB ensaio de fase de acordo com Fleming [15] com uma inactividade de corte escolhido como 30% ea atividade de corte de até 50%. Portanto, as hipóteses de interesse foram 30% ou menos pacientes que estavam sem progressão aos 6 meses (hipótese nula) versus 50% ou mais pacientes que estavam sem progressão aos 6 meses. A taxa de erro tipo I e a taxa de erro tipo II foram definidos para 5%, levando a um tamanho de amostra total de 140 pacientes. Para rejeitar a hipótese nula (6 meses PFS ≤30% com terapia combinada), pelo menos 40% dos pacientes no grupo TG4010 tinha que ser livre de progressão em 6 meses.

relacionado Saúde Avaliação da qualidade de vida

QVRS foi avaliada utilizando o FACT-L questionário para a inclusão, a cada 6 semanas até o final do estudo (progressão da doença) e no final da visita de estudo. O questionário tinha que ser cumprida pelo paciente no hospital (durante o tratamento ou no final da visita de tratamento). O FACT-L é composta pela FACT-Geral com o módulo específico do câncer de pulmão. Ele contém 36 itens para medir 4 bem-estar dimensões: bem-estar físico (PWB), bem-estar social (SWB), bem-estar emocional (EWB) e funcional bem-estar (FWB) eo Cancer Subscale Lung (LCS) [16]. Três contagens globais são calculadas: a pontuação global de FACT-G, o FACT-L pontuação global eo Resultado de teste Index (TOI), que é a soma das pontuações PWB, FWB e LCS. Pontuações foram linearmente ajustado para variar pontuação de 0 a 100. A pontuação mais alta correspondeu a um nível HRQOL alta. As dimensões alvo de QVRS foram os quatro bem-estar domínios (PWB, BES, EWB e FWB) e os LCS.

A análise estatística

características sócio-demográficas e clínicas do paciente no início do estudo foram descritos. A percentagem de questionários disponíveis foi relatado em cada avaliação. Pacientes com questionário HRQOL totalmente concluída no início do estudo e aqueles com pelo menos um item em falta na linha de base foram comparados de acordo com as características de base e braço de tratamento, a fim de detectar perfis de dados em falta não aleatórios. Pontuações foram calculadas usando o método de imputação simples pela média Seguindo o fato de L diretrizes de pontuação [16]. Pontuações foram descritos por braço de tratamento em cada tempo de medição utilizando a média e desvio padrão (SD). diferença média e intervalo de confiança de 99% (IC 99%) foram calculados no início do estudo. Se os dados de resultado foi uma distribuição normal, foi utilizado o teste t de Student. No entanto, se os dados de resultado não foi normalmente distribuída, teste de Mann-Whitney foi utilizado em vez disso.

O TUDD numa pontuação HRQOL é definido como o intervalo entre a randomização e a data do evento, isto é, a data em que o primeiro deterioração significativa no nível de QVRS do doente foi observada em comparação com pontuação HRQOL linha de base, sem qualquer melhoria significativa em comparação com a pontuação HRQOL linha de base [14]. pacientes vivos foram censurados no momento do último follow-up, se nenhuma deterioração definitiva foi observado antes. Somente os pacientes com o escore basal HRQOL e pelo menos uma pontuação de acompanhamento ou morte foram retidos (intenção de tratar modificada análise). Cada dimensão foi analisada. TUDD curvas foram calculadas utilizando a estimativa de Kaplan-Meier e foram descritas utilizando as medianas e os IC 99%. Como única finalidade exploratória, curvas TUDD foram comparadas usando os testes de log-rank. Os modelos de Cox univariada foram utilizados para calcular a taxa de risco (HR) com um IC 99%. A análise de subgrupos também foi realizada de acordo com o nível de células com base em ANK efeito observado anterior de células ANK no OS. Variáveis ​​investigadas foram: sexo (mulheres versus homens), idade (variável contínua), tabagismo (cessado vs. não vs. sim), PS (1 ou mais vs. 0), centro (dicotomizado de acordo com a mediana da distribuição de os pacientes incluídos pelo centro: ≤3 comparada 3) e o tempo para a toxicidade de grau 3-4 (variável dependente do tempo). As variáveis ​​com uma uni

P

-valor ≤ 0,20 foram elegíveis para a análise multivariada de Cox. braço de tratamento e nível de ANK células subgrupo (alta vs. normal) foram forçados em Cox multivariada. Sua interação também foi introduzido e subgrupo análises exploratórias foram realizadas de acordo com o nível pré-tratamento de células ANK com base no efeito observado anterior de células ANK no OS [13]. Finalmente, as mesmas variáveis ​​foram introduzidas em cada modelo multivariada para todas as dimensões de QVRS.

Os dados foram analisados ​​usando o software SAS (Versão 9.2, SAS Institute Inc, Cary, NC) e R [17]. Todos os testes foram em frente e verso e o erro de tipo I foi ajustada para 0,01 devido a múltiplas comparações (ajuste de Bonferroni, 5 dimensões alvo de HRQOL).

Resultados

Estudo população

cento e quarenta e oito pacientes com estágios avançados de NSCLC foram randomizados: 74 em braço 1 e 74 braço 2. Detalhes de critérios de selecção do paciente e os resultados do desfecho primário (isto é, “sem progressão Survival” em 6 meses) foram relatados em outros lugares [13]. A média de idade foi de 60,5 anos (DP = 8,1). Cinquenta e quatro pacientes (73,0%) eram do sexo masculino, 53 pacientes (76,8%) tinham nível normal de células Ank, 68 pacientes (91,9%) tinha um câncer em estágio III, 27 pacientes (36,5%) eram fumantes e 35 pacientes (47,3% ) eram ex-fumantes (Tabela 1). dados individuais estão disponíveis como informação de apoio (ver S1 Data)

A falta de dados

No início do estudo, 129 pacientes (87,2%) completaram o FACT-L questionário:. 66 ( 89,2%) no braço 1 e 63 (83,8%) no braço 2. Fig 1 descreveu o número ea percentagem de questionários preenchidos em cada tempo de medição de acordo com a conclusão prevista (pacientes ainda em estudo no momento do preenchimento do questionário).

os pacientes ainda no tempo de estudo do preenchimento do questionário.

Entre os questionários preenchidos e exploráveis ​​(ou seja, questionários com menos de metade dos itens em falta), menos de 2% do itens foram perdidos em todas as dimensões, em cada tempo de medição, exceto para a pontuação SWB para os quais cerca de 10% dos itens estavam faltando. No entanto, o padrão de dados em falta verificou-se ser aleatória. Pacientes com pelo menos um item em falta na linha de base e aqueles com todo o questionário preenchidas foram semelhantes para todas as características sócio-demográficas da linha de base.

Descrição dos escores do FACT-L

Os pacientes que receberam o tratamento padrão apresentou um HRQOL melhor na linha de base do que os pacientes que receberam a vacina (Tabela 2). Estas diferenças foram clinicamente significativo com um 5 pontos MCID ≥ [18] para PWB ([IC 99% -15,97, 2,25] -6,86), EWB ([IC 99% -15,73, 3,66] -6,03) e para TOI (- 5.55 [99% CI -13,33, 2,23]), FACT-G (CI 99% -5,94 [-12,78, 0,91]) e FACT-G (CI 99% -5,46 [-12,02, 1,09]) escores globais, mas não estatisticamente significativos.

análise longitudinal de saúde relacionados com qualidade de vida

TUDD de bem-estar físico marcador com um MCID de 5 pontos ou morte.

116 pacientes são retidos (58 pacientes por braço) com pelo menos a pontuação PWB linha de base e uma pontuação PWB de acompanhamento e /ou que morreram durante o estudo.

no braço 1 e braço 2, respectivamente, 46 e 41 pacientes experimentaram uma deterioração definitiva de pontuação PWB de 5 pontos, pelo menos, ou morte (Fig 2, painel a), entre os 116 pacientes retido (58 pacientes por braço). O TUDD mediana foi de 65 dias (IC 99% 50-107) no braço 1 e 86 dias (IC 99% 60-201) no braço 2 (log-rank

P =

0,295). A uni Cox HR do braço 1 braço vs. 2 foi de 1,25 (99% CI 0,72-2,19)

Arm. 1: combinação braço de tratamento; Arm. 2: braço de controle

TUDD da social-Bem-Estar pontuação de 5 pontos ou morte

116 pacientes são mantidos (58 pacientes em cada braço) com pelo menos. o escore basal SWB e um follow-up pontuação SWB e /ou que morreram durante o estudo.

no braço 1 e braço 2, respectivamente, 30 e 32 pacientes experimentaram uma deterioração definitiva do pontuação SWB de 5 pontos, pelo menos, ou morte (Fig 2, painel B) entre os 116 pacientes incluídos (58 pacientes por braço). O TUDD médio foi de 133 dias (99% IC 84-NA) no braço 1 e 99 dias (IC 99% 82-NA) no braço 2 (log-rank

P = 0,569)

. A uni Cox HR foi de 0,86 (99% CI 0,45-1,67).

TUDD de bem-estar emocional marcar com um MCID de 5 pontos ou morte.

117 pacientes são mantidos (58 em braço 1 e 59 no braço 2) com, pelo menos, a pontuação basal EWB e uma pontuação EWB de acompanhamento e /ou que morreram durante o estudo.

no braço 1 e braço 2, respectivamente, 41 e 34 pacientes experimentaram uma deterioração definitiva de pontuação EWB de 5 pontos, pelo menos, ou morte (Fig 2, painel C), entre os 117 pacientes incluídos (58 no braço 1 e 59 no braço 2). O TUDD mediana foi de 97 dias (IC 99% 85-169) no braço 1 e 99 dias (IC 99% 84-NA) no braço 2 (log-rank

P =

0,335). A uni Cox HR foi de 1,25 (99% CI 0,69-2,28).

TUDD de Funcional Bem-Estar marcador com um MCID de 5 pontos ou morte.

116 pacientes são mantidos (58 pacientes em cada braço) com pelo menos a pontuação FWB linha de base e uma pontuação FWB de acompanhamento e /ou que morreram durante o estudo.

no braço 1 e braço 2, respectivamente, 38 e 37 pacientes experimentaram uma deterioração definitiva do pontuação FWB de 5 pontos, pelo menos, ou morte (Fig 2, painel D), entre os 116 pacientes incluídos (58 pacientes por braço). O TUDD mediana foi de 92 dias (99% IC 62-NA) no braço 1 e 99 dias (IC 99% 76-NA) no braço 2 (log-rank

P = 0,828)

. A uni Cox HR foi de 1,05 (99% CI 0,58-1,91).

TUDD de Lung Cancer Subscale marcar com um MCID de 5 pontos ou morte.

118 pacientes são mantidos (59 pacientes por braço) com pelo menos os LCS basais marcar e um LCS de acompanhamento marcar e /ou que morreram durante o estudo.

no braço 1 e braço 2, respectivamente, 32 e 28 pacientes experimentaram uma deterioração definitiva do pontuação LCS de 5 pontos, pelo menos, ou morte (Figura 2, painel e), entre os 118 pacientes incluídos (59 pacientes por braço). O TUDD mediana foi de 97 dias (99% CI 61-NA) para o braço 1 e 147 dias (IC 99% 125-NA) para o braço 2 (log-rank

P =

0,444). A uni Cox HR foi de 1,22 (99% CI 0,63-2,38).

análises multivariada Cox.

A Tabela 3 apresenta uni e multivariada Cox análises de TUDD.

o nível de significância definido para 0,01 de acordo com ajuste de Bonferroni.

Cox análises multivariadas mostraram que nenhuma variável teve um impacto significativo sobre a TUDD de PWB, SWB e domínios LCS. No entanto, o sexo (masculino) (P = 0,009) foi associado a um domínio mais curto TUDD de EWB. Os fumantes e ex-fumantes tendem a apresentar um TUDD mais curto de domínio FWB, mas não estatisticamente significativa. O teste de interação entre o braço de tratamento e os níveis de células ANK não foi significativa (P = 0,704; 0,994; 0,704; 0,189 e 0,506, respectivamente, para PWB, SWB, EWB, FWB e domínios LCS)

curvas TUDD estimativas. de acordo com o nível de células ANK não reflectir um efeito significativo do nível de células ANK na TUDD (S1 e S2 Figs). No entanto, os pacientes com um alto nível de pré-tratamento de células ANK parecia ter um TUDD mais curto do que aqueles com níveis normais de células ANK para PWB (braço HR braço 1 vs. 2: 1,39 (0,50-4,30) para o elevado nível de células ANK vs. 1,29 (0,65-2,57) para o nível normal das células ANK), EWB (1,58 (0,52-4,77) vs. 1,15 (0,53-2,47)), FWB (2,23 (0,65-7,65) vs. 0,83 (0,39-1,79) ) e domínios LCS (1.82 (0.54-6.17) vs. 1.11 (0.47-2.61)), mas todas essas tendências não foram estatisticamente significantes (Tabela 4).

Discussão

o papel de vacinas terapêuticas em pacientes com cancro avançado como seria com quimioterapia, para aumentar o tempo até à progressão e para aumentar a sobrevivência, preservando HRQOL. Os resultados reportados anteriormente apresentados os dados de eficácia e segurança da vacina terapêutica TG4010 combinados com quimioterapia como um tratamento de primeira linha para pacientes com NSCLC avançado. PFS aos 6 meses para pacientes vacinados verificou-se ser de 43% e para os doentes em quimioterapia padrão foi de 35% [13]. Um benefício significativo da sobrevivência foi observada no subgrupo de pacientes com nível normal de pré-tratamento de células ANK, embora esta conclusão foi baseada em uma análise exploratória não planejada. Segundo duas meta-análises, um ganho de HRQOL foi observada em 50% dos ensaios, mesmo se nenhum benefício em termos de OS foi mostrado [19,20]. Em nosso estudo, os dados de QVRS em falta eram baixos, exceto para o domínio SWB. Em relação a este domínio, alguns pacientes poderiam ter optado por não responder especialmente perguntas sobre atividades sexuais. Nossos resultados mostraram não haver diferença estatística de TUDD de pontuação QVRS entre as duas estratégias terapêuticas avaliadas de apoio à boa tolerância de TG4010 quando adicionado à quimioterapia nesta população de pacientes. Apenas os sexos “homens” foi significativamente associada com um TUDD mais curto para o domínio EWB.

Poucos estudos avaliaram QVRS em pacientes com NSCLC tratados pela vacinação terapêutica e encontraram benefícios para HRQOL paciente pela vacinação adicional [21,22]. Extremidade et ai. mostrou que HRQOL foi mantida durante mais tempo nos pacientes que receberam a vacina L-BLP25 e melhores cuidados de suporte (BSC) em comparação com pacientes que receberam BSC sozinho. resultados de QVRS obtidas em estudos randomizados usando tanto L-BLP25 ou TG4010 sugerem que a vacina terapêutica não têm impacto negativo na QVRS. Prossecução do trabalho seria necessário para confirmar estes resultados e incorporação de HRQOL em fase III ensaios com vacinas terapêuticas é essencial. Isto se aplica tanto aos ensaios testando uma vacina, além de BSC ou combinado com padrão de atendimento.

No julgamento original, pré-tratamento de células ANK parecia ser um biomarcador para direcionar pacientes apropriados para um tratamento com TG4010 [ ,,,0],13]. De facto, um resultado clínico melhorado para pacientes com um nível normal de células ANK foi mostrado com um aumento de 6 meses no OS mediana (17,1 meses no grupo da vacina versus 11,3 meses no grupo de controlo) [13]. HRQOL análises não diferem notavelmente de acordo com o nível de pré-tratamento de células ANK. No entanto, quando tratados por TG4010 com um nível normal de células ANK tendem a apresentar um TUDD mais tempo do que os pacientes com um elevado nível de células ANK. No entanto, não conseguimos demonstrar uma interação estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento e nível de células ANK, provavelmente devido a uma falta de poder estatístico. Além disso, havia mais pacientes com nenhuma medida de acompanhamento no subgrupo de alto nível de células ANK: suspeita-se que esses pacientes tinham um estado geral de saúde mais baixos do que aqueles com níveis normais de células ANK e foram incapazes de preencher questionários de QVRS. Em análises exploratórias de subgrupos, foi observado um efeito deletério sobre a pontuação FWB em pacientes com alto nível de células ANK, mas não estatisticamente significativa. Um estudo de fase IIb-III, tendo em conta o nível pré-tratamento de células ANK foi iniciado para validar prospectivamente estes resultados clínicos e ainda analisar a evolução da QVRS sob quimio-imunoterapia com um poder estatístico aceitável (NCT01383148).

em conclusão, este estudo não mostraram diferenças significativas em HRQOL ao longo do curso do tratamento entre os pacientes que receberam ou não TG4010 em combinação com quimioterapia e isto apesar do facto de que o grupo de pacientes que receberam a vacina apresentaram um HRQOL inferior a linha de base. Isto apoia a ideia de que TG4010 pode ser combinado à quimioterapia de primeira linha, sem deterioração da QVRS dos pacientes. Compreender os efeitos relativos de novo tratamento em HRQOL é importante para a tomada de decisão eficaz neste ambiente [12]. Pesquisas futuras devem incorporar HRQOL como um resultado do tratamento para o cancro vacinas terapêuticas, bem como, especialmente quando o tratamento é paliativo.

Informações de Apoio

S1 Autorização. Lista de comitês de ética

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s001

(DOCX)

S1 Checklist. . CONSORT lista

doi: 10.1371 /journal.pone.0132568.s002

(DOC)

Dados S1. dados individuais

doi: 10.1371. /journal.pone.0132568.s003

(ZIP)

S1 Fig.

Tempo para uma deterioração definitiva de cinco pontos em saúde relacionados com qualidade de pontuação vida ou morte para os pacientes com um nível normal de células activadas Natural killer (ANK): (A) dimensão bem-estar físico (PWB); (B) Bem-Estar Social dimensão (SWB); (C) Emotional dimensão Bem-Estar (EWB); (D) Funcional dimensão Bem-Estar (FWB); (E) Lung Cancer Subscale (LCS). Braço 1: combinação braço de tratamento; Braço 2: braço de controle

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s004

(TIF)

S2 Fig.

Tempo para uma deterioração definitiva de cinco pontos em saúde relacionados com qualidade de pontuação vida ou morte para os pacientes com um nível elevado de células activadas Natural killer (ANK): (A) dimensão bem-estar físico (PWB); (B) Bem-Estar Social dimensão (SWB); (C) Emotional dimensão Bem-Estar (EWB); (D) Funcional dimensão Bem-Estar (FWB); (E) Lung Cancer Subscale (LCS). Braço 1: combinação braço de tratamento; Braço 2: braço de controle

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s005

(TIF)

Protocolo S1. Protocolo do estudo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0132568.s006

(PDF)