Abstract

Fundo

Para o câncer de pâncreas avançado, muitos regimes foram comparados com gemcitabina (G ) como o braço padrão em ensaios clínicos randomizados. Alguns esquemas foram comparados directamente uns com os outros em ensaios clínicos randomizados e a eficácia relativa e segurança entre eles permanece obscuro.

Métodos

Uma revisão sistemática foi realizada através MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register de ensaios clínicos, e reunião da ASCO abstrai até maio de 2013 para identificar ensaios clínicos randomizados que incluíram cancro do pâncreas avançado comparando os seguintes regimes: G, G + 5-fluorouracil, G + capecitabina, G + S1, G + cisplatina, G + oxaliplatina, G + erlotinibe , G + nab-paclitaxel, e folfirinox. A sobrevida global ea sobrevida livre de progressão com 95% regiões credíveis foram extraídos utilizando o método Parmar. A Bayesian comparações múltiplas de tratamento foi realizado para comparar todos os regimes simultaneamente.

Resultados

Foram identificados Vinte e dois estudos e 16 foram incluídos na meta-análise. sobrevivência mediana global, sobrevivência livre de progressão e taxas de resposta para os braços G de todos os ensaios foram semelhantes, sugerindo que não há heterogeneidade clínica significativa. Para a sobrevivência global, as comparações de tratamentos mistos descobriram que a probabilidade de que folfirinox era o melhor regime foi de 83%, enquanto foi de 11% para o G + nab-paclitaxel e de 3% para o G + G + S1 e erlotinib, respectivamente. A taxa de sobrevivência de risco global para folfirinox contra o G + nab-paclitaxel foi de 0,79 [0,50-1,24], sem diferença óbvia em toxicidades. As taxas de risco de comparações de pares diretos foram consistentes com as comparações de tratamentos mistos resultados.

Conclusões

folfirinox parecia ser o melhor regime para o câncer de pâncreas avançado probabilisticamente, com uma tendência para a melhoria na sobrevivência quando em comparação com outros regimes por comparações indiretas

Citation:. Chan K, Shah K, Lien K, Coyle D, Lam H, Ko YJ (2014) A Bayesian meta-análise de múltiplas comparações de tratamentos de sistémicos regimes para avançada Câncer de pâncreas. PLoS ONE 9 (10): e108749. doi: 10.1371 /journal.pone.0108749

editor: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, Estados Unidos da América

Recebido: 15 de julho de 2014; Aceito: 25 de agosto de 2014; Publicação: 06 de outubro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Chan et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:.. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

CONFLITO DE INTERESSES: Keya Shah leu a política da revista e os autores deste manuscrito tem os seguintes interesses concorrentes: Yoo-Joung Ko declarou que recebeu apoio à pesquisa e honorários de Sanofi-Aventis, e Celgene; no entanto, ele não tem a propriedade de ações. Os demais autores não têm interesses conflitantes a declarar. Isto não altera a adesão dos autores para PLOS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer de pâncreas é a 4

th causa de morte por câncer líder nos Estados Unidos e 5

th no Reino Unido [1], [2] com a maioria dos casos de ser classificado como metastático ou localmente, quer avançada a primeira apresentação [3]. Como ressecção cirúrgica potencialmente curativo pode ser realizada em apenas 15-20% dos pacientes com cancro pancreático, [4], o objectivo do tratamento para a maioria destes pacientes é paliativo na natureza. Por mais de 15 anos, o padrão atual de tratamento para a doença avançada tem sido quimioterapia com gemcitabina sozinho (G), depois que foi mostrado em um estudo de fase III randomizado (RCT) para oferecer maior alívio dos sintomas com uma sobrevivência modesta de 1 ano Advantage (18% contra 2%), quando em comparação com 5- fluorouracilo [5]. Desde então, uma série de fase II e III RCTs tentaram melhorar a actividade anti-tumoral gemcitabina através de combinações à base de gemcitabina com citotóxica e /ou agentes específicos, tais como a capecitabina, oxaliplatina, erlotinib, e cisplatina [6] – [10] . Estudos recentes também têm comparado gemcitabina sozinho para gemcitabina mais nab-paclitaxel (PNB), e um regime de combinação sem gemcitabina que consiste em ácido folínico, fluorouracil, cloridrato de irinotecano e oxaliplatin (folfirinox) [11], [12]. O julgamento do G contra PNB encontrou taxas de risco estatisticamente significativos (h) para a sobrevida global (OS) em favor da combinação PNB. A análise de segurança descobriram que grave toxicidade com risco de vida não foi aumentado com PIB e que os eventos adversos eram aceitáveis ​​e gerenciável. Assim, os autores concluíram que o PIB pode ser considerado como um novo padrão de tratamento para câncer de pâncreas avançado [11]. No ensaio folfirinox, a sobrevivência foi significativamente melhor no grupo folfirinox, mas com um aumento da ocorrência de eventos adversos. O estudo concluiu que folfirinox também deve ser considerada como uma opção de primeira linha para doentes com cancro do pâncreas avançado; no entanto, devido a preocupações de segurança, que deve ser reservado para pacientes com menos de 75 anos de idade e com um status bom desempenho [12]. No momento em curso ensaios comparar diretamente PNB e folfirinox. Enquanto a adição destes dois regimes de quimioterapia e sua melhoria na sobrevivência representam recentes e importantes avanços em relação à monoterapia gemcitabina, a estratégia de quimioterapia mais eficaz na prática clínica ainda não foi determinado.

Como comparação direta de terapias de combinação foi testada na sua maioria contra a gemcitabina como agente único como o braço de controle na maioria dos ensaios clínicos, a eficácia relativa dos diferentes regimes permanece obscuro. Nesses casos, as comparações múltiplas de tratamento (MTC) pode ser usada para sintetizar as evidências de ensaios clínicos randomizados, usando ambas as comparações diretas (head-to-head) e indiretos (usando um comparador comum) [13]. MTC são ferramentas valiosas que são frequentemente utilizados pelos decisores de saúde, como o Instituto Nacional de Saúde e Excelência Clínica e da Agência Canadense para Drogas e Tecnologias em Saúde, em que a sua utilização está a ganhar aceitação generalizada [14], [15].

o objetivo deste estudo foi realizar Bayesian MTC, a fim de determinar o tratamento mais eficaz para o cancro do pâncreas avançado, tendo em conta os perfis de eficácia e segurança de cada regime. Através da nossa análise, nós fomos capazes de alcançar este objetivo.

Métodos

Literatura Pesquisa

Foi realizada uma revisão sistemática da literatura através do MEDLINE, EMBASE e Cochrane Centre Register of controlado bancos de dados das experimentações, bem como resumos de reuniões ASCO até e incluindo 23 de maio de 2013. Os ensaios foram limitados a tratamento de primeira linha em pacientes com câncer ou adenocarcinoma do pâncreas. Estudos limitaram-se a ensaios clínicos randomizados (ECR) que utilizaram um dos seguintes regimes de quimioterapia: G, G + fluorouracil (GF), G + capecitabina (GCAP), G + S1 (GS), G + cisplatina (GCIS), G + oxaliplatina (GOx), G + erlotinib (GE), o PNB e folfirinox. Estes regimes foram determinados a priori pelos autores, como eles são clinicamente os tratamentos mais comumente considerados para o câncer de pâncreas avançado com estudos anteriores que sugerem possíveis benefícios para os pacientes. Os resultados de interesse incluiu OS, sobrevivência livre de progressão (PFS) e grau 3/4 toxicidades. RCTs que não incluíram pacientes com câncer pancreático avançado foram excluídos. ensaios não randomizados e aqueles relativos a outras doenças malignas, tais como tumores neuroendócrinos ou linfoma, foram excluídos. Foram excluídos os estudos que compararam a radioterapia, hormonal ou terapia genética, e aqueles comparando quimioterapia para nenhum tratamento (melhor cuidado de suporte). foram impostas restrições de linguagem. Os artigos que não estavam disponíveis livremente para nos foram solicitadas aos autores.

Triagem

Dois autores independentes analisou os resultados da pesquisa de literatura e incluíram estudos que preencheram os critérios de elegibilidade pré-especificados. Quando os relatórios foram sobrepostas ou duplicada, que reteve o estudo com os dados mais recentes que podem ser utilizados na meta-análise. Discrepâncias foram resolvidas por consenso ou por um terceiro autor. Nossa revisão foi relatada utilizando as diretrizes para relatórios PRISMA (Checklist S1)

Abstração de Dados e Análise

Os dados gravados incluíram o seguinte:. Primeiro autor, ano de publicação, local de estudo, os regimes que estão sendo comparados, número de pacientes randomizados para cada grupo de tratamento, a idade média dos pacientes, a percentagem de doentes com status de desempenho do ECOG 0, 1, ou 2 e a percentagem de doentes com doença localmente avançada ou avançada, respectivamente, foi gravado (Apêndice S1 e S2). Os tratamentos foram classificados em categorias com base no regime de: G, GF, a GCAP, GS, GCIS, GOX, GE, o PNB e folfirinox. Risco de avaliação de viés foi realizada utilizando o risco Cochrane da ferramenta viés [16]

Os dados extraídos de cada estudo incluíram o seguinte:. OS, PFS, taxa de resposta objectiva (ObRR), ea ocorrência de eventos adversos (neutropenia febril, neuropatia, fadiga, diarreia e) para todos os regimes de quimioterapia. Se os valores medianos para PFS e OS estavam disponíveis, eles também foram registrados. Se as horas para OS e PFS foram detalhados na publicação, eles foram extraídos diretamente, junto com intervalos de confiança de 95% (IC) de regressão de Cox. Caso contrário, o HRS foram calculados utilizando os métodos descritos por Parmar et al [17]. Uma de duas caudas p 0,05 foi gravado sempre disponível para determinar se foi detectada uma diferença estatisticamente significativa entre os dois regimes sendo comparados. Dois autores independentes extraídos dados e discrepâncias foram revisados ​​por um terceiro autor chegar a um consenso.

Análise Estatística

Nós primeiro fez comparações de pares de esquemas de ensaios com base em provas, somente. Nós, então, realizada MTC em um modelo Bayesian. A evidência direta e indireta MTC combinada para comparações de pares específicos e permitidos de dados através de uma gama de regimes devem ser comparados em uma rede simples. métodos de Bayesian combinar probabilidades, como uma função dos parâmetros com uma distribuição de probabilidade a priori com base no conhecimento anterior, para se obter uma distribuição de probabilidade posterior dos parâmetros [18]. As probabilidades posteriores fornecem uma maneira simples para calcular o tratamento mais eficaz na ausência de ensaios head-to-head. Ao traçar as densidades posteriores dos e, estimativas de rede diretos, indiretos, evidências diretas e indiretas podem ser combinados para fornecer uma estimativa de rede e um único tamanho do efeito. Este tamanho do efeito foi maior precisão do que a de qualquer tipo de sozinha provas. A abordagem bayesiana sofreu uma evolução significativa nos últimos anos e é capaz de monitorizar a convergência na distribuição posterior e reflectir a incerteza na estimativa de heterogeneidade, oferecendo melhorias significativas sobre o modelo de efeitos aleatórios frequentista, o que não é possível estimar que a incerteza. Em redes mais complexas, especialmente aquelas que envolvem ensaios multi-armados, abordagens Bayesiana são mais desenvolvidas e mais acessível do que os seus homólogos frequentistas [18], [19].

As análises foram feitas usando Bayesiana Markov Chain Monte-Carlo ( MCMC) amostragem em WinBUGS, versão 1.4.3 e relatados de acordo com a qualidade dos relatórios de meta-análises (QUOROM) e Sociedade Internacional de Farmacoeconomia e Outcomes Research (ISPOR) orientações. Em WinBUGS, 3 cadeias foram ajustados com 40.000 burn-ins e 40.000 iterações cada. Avaliação da convergência foi feito usando diagnósticos modelo, como parcelas de rastreio e a estatística Brooks-Gelman-Rubin [20]. adequação do modelo foi determinada com base no critério residual desvio e desvio de informação (DIC) para cada medida de resultado. O modelo de efeitos aleatórios foi utilizado para OS, PFS, e ObRR porque o desvio residual foi menor do que o número de pontos de dados sem restrições eo critério de informação de desvio para cada uma dessas medidas de resultados favoreceram este modelo sobre o modelo de efeitos fixos. efeitos fixos foram utilizados em relatórios toxicidades porque o desvio residual e DIC favoreceu este modelo. Foram utilizados os seguintes não informativas distribuições anteriores: uniformes (0,2) para o desvio padrão do modelo de efeitos aleatórios e normal (0, tau = 0,0001) para o log [HR] s. priores não informativas foram usados ​​porque isso permitiu que os dados de ensaios para informar os resultados, em vez de deixar priores fortes ditar os resultados.

O endpoint primário foi OS e os desfechos secundários foram PFS e ObRR. OS e PFS foram resumidas como log [HR], ObRR e toxicidades foram resumidas como log [Odds Ratio]. Os tamanhos de efeito são descritos com 95% regiões credíveis (CRS), uma vez que “credível” é um termo mais apropriado do que a “confiança” na condução Bayesian MTC. Coerência entre evidência direta e indireta foi avaliada comparando as estimativas de comparação de pares directos para os resultados gerados no MTC. A probabilidade de cada regime de ser o melhor entre todos os regimes foram computados por classificação das eficácias relativas de todos os regimes em cada iteração e, em seguida, calcular a proporção de cada regime de ser em primeiro lugar em todas as iterações [21]. A fim de avaliar a comparabilidade dos estudos incluídos, entre os estudos heterogeneidade foi estimado e relatado usando a estatística I

2; o valor de I

2 situa-se entre 0% e 100%, em que 0% indica que não há heterogeneidade observada e valores maiores mostram heterogeneidade crescente [17].

Com base nos resultados de RH da MTC, buscou para projectar a sobrevivência dos doentes tratados com cada um dos regimes e compararam os resultados com o SO mediana de oS mediana G. Projetada foi calculada usando um oS mediana de 5,65 meses para G como relatado por Buris et al [5]. A sobrevivência foi estimado com base nos resultados da MTC e os métodos apresentados por Altman e Andersen [22].

Resultados

Resultados de Literatura da busca em

A Figura 1 mostra um diagrama de fluxo do processo de seleção para os estudos incluídos em nossa meta-análise. 1269 estudos foram identificados a partir da pesquisa bibliográfica, 386 estudos foram excluídos por estarem duplicados, e 801 foram excluídos após os resumos foram analisadas com base nos critérios pré-especificados. Dos 82 estudos que foram submetidos a revisão de texto completo, 25 foram excluídos por serem um resumo de um estudo completo incluídos, 22 tiveram um braço de comparação diferente, 4 foram análises secundárias, 2 análises foram qualidade dos estudos de vida, 2 foram reunidas, 1 estudo não foi randomizado, 1 foi uma revisão, 1 foi um estudo de marcador tumoral, 1 foi uma análise de segurança, e um estudo foi excluída porque era retrospectiva. foram identificados vinte e dois estudos a serem incluídos nesta avaliação [6] – [12], [23] – [38]. 16 estudos, envolvendo 5488 pacientes aleatorizados continha dados suficientes para serem incluídos na síntese quantitativa (meta-análise). Os estudos incluídos na meta-análise consistiu de 15 manuscritos e 1 ASCO abstrato reunião, que foi posteriormente publicado como um manuscrito completo [38]. A publicação posterior foi analisada e os resultados foram verificados e considerados idênticos aos resultados reportados no abstrato original [11], [38].

Houve 13 estudos que foram excluídos após revisão texto completo para ” outras razões. As razões são as seguintes: 4 foram análises secundárias, 2 eram qualidade dos estudos de vida, 2 análises foram agrupados, um estudo não foi randomizado, 1 foi uma revisão, 1 foi um estudo de marcador tumoral, 1 foi uma análise de segurança, e um estudo foi excluída porque era retrospectiva.

estudo de Qualidade

Um resumo do risco de viés para cada estudo incluído podem ser encontrados nos apêndices S14 e S15. Todos os estudos incluídos foram randomizados e 12 dos 16 estudos seguido de análise de intenção de tratamento para o objectivo primário, minimizando assim o viés de seleção e viés de atrito, respectivamente. Apenas um estudo teve cegueira dos pacientes ou pessoal. Embora cegueira dos avaliadores de resultados não foi indicado explicitamente, 13 estudos tiveram OS como o endpoint primário, o que não seria influenciada pelo avaliador resultado. Portanto, há um baixo risco de viés de detecção nestes estudos. Alocação de ocultação não foi mencionado em nenhum dos estudos, de modo algum potencial viés de seleção pode estar presente.

Julgamento Características

Os regimes de quimioterapia utilizados nos estudos incluídos eram G vs. GF ​​(três estudos ), G vs. GCap (três estudos), G vs GS (três estudos), G vs. GCIS (sete estudos), G vs. GOx (dois estudos), G vs. GE (um estudo), G vs. folfirinox (um estudo), a GCAP + GOx (um estudo), e G + PNB (um estudo). A rede estratégia de tratamento é mostrado na Figura 2. Todos os ensaios clínicos incluídos na meta-análise relatou mediana PFS e OS. Não houve heterogeneidade clínica significativa entre os estudos com base nas características do paciente e os resultados no braço de referência G (PFS mediana = 3 a 4 meses, OS mediana = 6 a 7 meses) (Apêndice S3).

Números representam o número de estudos que comparam os regimes ligados; parênteses representam o número incluído na análise quantitativa.

Comparação dos Regimes

Os desfechos avaliados em todos os ensaios foram OS, PFS, ObRR e número de eventos adversos a toxicidade relacionada . Dos 16 estudos que compararam diferentes regimes, sete encontradas diferenças estatisticamente significativas na OS com base em evidências directa apenas (Figura 3). Estes sete estudos compararam G sozinho a um braço de tratamento diferente. Comparações diretas detectado melhorias estatisticamente significativas na OS com PIB em relação G (HR = 0,72, [95% CR ,62-,84]), a GCAP em relação G (HR = 0,86 [0,75-0,98]), GE em relação G (HR = 0,82, [0,69-0,97]), folfirinox contra G (HR = 0,57, [0,45-0,72]), GOx contra G (HR = 0,87 [0,76-0,98]), e GS em relação G (HR = 0,80, [0,66-0,96 ]). Estes resultados podem ser vistos na Figura 3. A heterogeneidade estatística (I

2 35%) foi observada apenas para as comparações de GCIS contra G (sete estudos, eu

2 = 64%) e GF contra G (três estudos, I

2 = 62%) para o OS. As comparações directas para PFS com I

2 valores são mostrados no Apêndice S4.

Forest plot mostrando comparações taxa de risco com IC 95% para a sobrevida global (OS) a partir de meta-análises de comparações directas entre diferentes combinações de gemcitabina (GEM), gemcitabina + fluorouracil (GF), gemcitabina + nab-paclitaxel (PNB), gemcitabina + capecitabina (GCAP), gemcitabina + cisplatina (GCIS), gemcitabina + erlotinib (GE), folfirinox, gemcitabina + oxaliplatina (GOx ), e G + S1 (GS). I

2 valores indicam heterogeneidade estatística, em que 0% indica que não há heterogeneidade observada e valores maiores mostram heterogeneidade crescente (17).

Através de nossos Bayesian MTC, comparações de RH eram feitas de OS (Figura 4 ) e PFS (Apêndice S5) para comparar todos os regimes simultaneamente. Os resultados do MTC foram semelhantes aos resultados observados em comparações de pares directos (Apêndice S9). Para OS, os resultados da Bayesiana MTC descobriram que a probabilidade de que folfirinox era o melhor regime foi de 83%, enquanto foi de 11% para o PIB e 3% para a GS e a GE, respectivamente. Para PFS, a Bayesian MTC encontrou uma probabilidade de 80% que folfirinox era o melhor regime. A Figura 5 mostra as probabilidades de cada regime de tratamento ser o melhor em termos de OS. As probabilidades para PFS pode ser visto no Apêndice S6.

Os valores medianos dadas com 95% regiões credíveis. taxas de risco (HR) expressa como experimental vs. controle. L, gemcitabina; GF, gemcitabina + fluorouracil; GCap, gemcitabina + capecitabina; GOx, gemcitabina + oxaliplatina; GCIS, gencitabina + cisplatina; folfirinox; GE, gemcitabina + erlotinib; GS, gemcitabina + S1; PNB, gemcitabina + nab-paclitaxel

G, gemcitabina.; GF, gemcitabina + fluorouracil; GCap, gemcitabina + capecitabina; GOx, gemcitabina + oxaliplatina; GCIS, gencitabina + cisplatina; folfirinox; GE, gemcitabina + erlotinib; GS, gemcitabina + S1; PNB, gemcitabina + nab-paclitaxel.

As próximas melhores regimes de acordo com as probabilidades calculadas são PNB, GE, e GS. O HR OS para folfirinox contra GS foi de 0,72 [0,48-1,11], folfirinox contra PIB foi de 0,79 [0,50-1,24], e folfirinox contra o GE foi de 0,70 [0,44-1,10], onde RHs são dadas com 95% CRs. O HR PFS para folfirinox contra GS foi 0,78 [0,47-1,40], folfirinox contra PIB foi de 0,68 [0,37-1,27], e folfirinox contra o GE foi de 0,61 [0,33-1,15].

sobrevivências projectadas foram estimadas comparando cada regime de G. O projetada OS mediana variou de 5,8 meses para GCIS e 9,9 meses para folfirinox (ver Tabela 1). O número necessário para tratar (NNT) aos 6 meses e 1 ano em relação a G foram mostrados na Tabela 1. O NNT em 1 ano a partir de gamas de 5 a 146 por folfirinox para GCIS. Estas estimativas serão úteis na tomada de decisão clínica e fornecimento de informações aos pacientes.

A razão de chances (OR) foram feitas comparações de ObRR (Apêndice S7) para comparar todos os regimes simultaneamente. A Bayesian MTC encontrou uma probabilidade de 58% que folfirinox é o melhor regime em termos de ObRR, enquanto ele foi de 33% e 8% para PIB e GS respectivamente. O ObRR HR [95% CR] para folfirinox contra o PNB é 1,59 [0,74-2,94]. As probabilidades de que cada regime de tratamento é o melhor em termos de ObRR são mostrados no apêndice S8.

Os eventos adversos toxicidade relacionada avaliados neste estudo foram neutropenia febril e de grau 3/4 fadiga, neuropatia e diarreia, como estas são as relacionadas com o tratamento toxicidades mais clinicamente relevantes. RUP com 95% de CRs foram relatados para cada comparação com evidência direta disponível suficiente para fazer estimativas de rede (Apêndices S10, S11, S12 e S13). Com base em comparações entre ensaios, não houve diferença óbvia em toxicidade para folfirinox e PNB. Os números brutos de toxicidades de cada estudo incluído pode ser encontrada no Apêndice S3.

Ao comparar as comparações de pares directos para os resultados gerados a partir da MTC, descobrimos que os resultados são consistentes (Apêndice S9).

Discussão

Principais conclusões e implicações

com base na análise de ambos os elementos de prova directa e MTC, folfirinox teve a maior probabilidade de ser o melhor regime em termos de oS (83 %) e PFS (80%). Em nosso estudo, as comparações de folfirinox selecionado com os regimes que tinham também foram realizados os próximos maiores probabilidades. Estes resultados fornecem evidências adicionais, ainda que indireta, que folfirinox pode ser o regime mais eficaz no tratamento de câncer pancreático avançado. Embora esta meta-análise permite comparações de rede de folfirinox com outros regimes de quimioterapia, outros grandes estudos prospectivos com folfirinox e os outros regimes, especialmente PIB, seria idealmente ser realizados para confirmar estes resultados.

Para mais de 15 passado anos, gemcitabina monoterapia tem sido o padrão de cuidados em muitos países para o tratamento de cancro metastático do pâncreas com base na sua eficácia clínica modesta. Embora a taxa de resposta do tumor e a sobrevivência benefício de gemcitabina é modesto, o seu perfil de toxicidade favorável e facilidade de administração levou à sua vasta disseminação e utilização continuada. Muitos estudos têm tentado melhorar a eficácia de gemcitabina através da adição de um outro agente quimioterapêutico ou um agente alvo. No entanto, a grande maioria dos estudos de fase III conduzidos nesta configuração têm sido notavelmente negativa com a excepção de a adição de erlotinib e, mais recentemente, nab-paclitaxel [38], [39]. Embora o estudo gemcitabina e erlotinib demonstrado um benefício de sobrevida global estatisticamente significativa em favor da combinação, a modesta melhoria na sobrevivência e alta toxicidade provavelmente influenciado a mais ampla adoção deste regime.

Além disso, uma base populacional estudo realizado em 2012 analisou a tolerância e eficácia da folfirinox em três instituições [40]. A PFS mediana e OS relatado neste estudo foram de 7,5 e 13,5 meses, respectivamente [40]. O PFS e OS a partir deste estudo foram realmente superiores aos do estudo randomizado pivotal por Conroy et al [12]. No entanto, isto pode ser atribuído ao facto de o estudo populacional incluiu doentes com todas as fases do cancro do pâncreas, enquanto o estudo Conroy inscritos somente aqueles com doença metastática [12], [40]. Com relação a eventos adversos, a taxa observada de neutropenia febril no estudo populacional foi de 4,9%, o que é semelhante à taxa observada no estudo Conroy (5,4%), o que sugere que os resultados do ensaio clínico pode ser generalizado para um ambiente não controlada. Este estudo de base populacional concluiu que folfirinox foi clinicamente eficaz no tratamento do adenocarcinoma do pâncreas avançado e que o perfil de toxicidade do regime não superam os benefícios em termos de ObRR e sobrevivência [12], [40]. Embora folfirinox demonstra a melhor sobrevivência global, sobrevivência livre de progressão e taxa de resposta objectiva de acordo com a grande ensaio clínico de fase III [12], é importante notar que este regime tem um perfil de toxicidade mais elevada. Ao comparar os perfis de segurança de folfirinox e PNB de dois estudos clínicos separados, a taxa de neutropenia febril em doentes tratados com folfirinox foi de 5,4% [12], enquanto ele foi de 3% no grupo PIB [11]. G-CSF foi administrado em 42,5% dos pacientes que receberam folfirinox [11] e em 26% dos pacientes que receberam PIB [12]. Além disso, é importante notar que o estudo folfirinox excluídos os pacientes com mais de 75 anos de idade e que tenham um estatuto de 2. Portanto desempenho ECOG, folfirinox pode ser mais difícil para prescrever em pacientes idosos ou debilitados e cuidado deve ser tomado em nestes casos. estudos populacionais prospectivos em curso estão a ser realizados para avaliar a eficácia e segurança de folfirinox fora de ensaios clínicos, o que proporcionará uma maior experiência da vida real de o regime. Além disso, há estudos de base populacional realizado para avaliar o benefício de sobrevivência e toxicidade do PIB de modo mais pesquisas devem ser feitas de modo a comparar folfirinox com PNB na prática clínica.

pontos fortes e limitações

há uma série de pontos fortes do MTC atual. Por exemplo, foi utilizada uma estratégia de pesquisa exaustiva e robusta, com os dados sendo extraída por duas autores, independentemente, para assegurar a precisão. Embora MTC permitir comparações indiretas a serem feitas, estas estimativas indiretas pode ser influenciado por vieses potenciais e incertezas. comparação de tratamento de múltiplos meta-análise devem ser interpretados com cautela e, especificamente, os pressupostos subjacentes da homogeneidade e consistência de estudos em toda a rede deve ser cuidadosamente analisados. Em nosso estudo, a heterogeneidade entre os estudos foi de fato avaliada e comunicada usando I

2 valores. Embora alguma heterogeneidade foi observado nas comparações de GCIS contra G e GF contra G, todos os estudos no incluídos na meta-análise foram comparáveis ​​em termos de características do paciente e os resultados no braço de referência G (PFS mediana = 3-4 meses, mediana OS = 6-7 meses). As horas de comparações de pares diretos e o MTC também foram comparados e verificou-se ser consistente (Apêndice S9). Uma limitação da nossa análise foi o pequeno número de estudos incluídos que é um reflexo da paisagem da prova médica. Para muitas das comparações, os dados foram extraídos de apenas um julgamento para quaisquer preconceitos ou limitações desse estudo eram mais propensos a afectar as conclusões tiradas a partir do MTC. Uma outra limitação deste método é que ele se baseia em dados grupo publicou, em vez de informação individual do paciente. dados de pacientes individuais pode permitir mais padrões para ser visto em termos de factores de risco, no entanto, ainda permaneceria difícil fazer inferências fortes em uma rede tão complexa de tratamentos.

Tanto o folfirinox e nab-paclitaxel ensaios incluídos apenas os pacientes com câncer pancreático metastático em contraste com os outros estudos de associação gemcitabina, que matriculados tanto metastático e os doentes do pâncreas localmente avançado. Uma das razões por trás dessa mudança no perfil do paciente de estudos pancreático avançado foram as recomendações de um grupo de peritos convocado em 2009 pelo Instituto Nacional do Câncer nos Estados Unidos com base nas diferenças bem descritos na sobrevivência entre aqueles com doença localmente avançada e metastática . Infelizmente, esta diferença na população de pacientes entre os estudos incluídos em nosso estudo não puderam ser contabilizados. No entanto, dado que a inclusão de pacientes localmente avançados tende a ampliar a sobrevida livre global e progressão, não esperamos que essa diferença nos pacientes incluídos nos estudos de influenciar significativamente os nossos resultados observados.

Como ECR comparando diretamente folfirinox e do PNB, ou outros regimes existentes não são susceptíveis de ser realizado em câncer pancreático avançado no futuro devido a razões comerciais e científicos, comparações indiretas como a nossa pode representar o melhor nível possível de evidências a respeito de qual esquema é o melhor. Tal evidência indireta ainda pode na verdade ser informativo em termos de tomada de decisão clínica e política.

Conclusões

A nossa meta-análise revistos e analisados ​​a evidência de alta qualidade existentes para o tratamento de pâncreas avançado câncer em um MTC, que ajudam a sintetizar a evidência e pode informar a tomada de decisão na ausência de comparações de pares diretos. Com base em nossa MTC, folfirinox parece ser o regime mais eficaz, no entanto, comparações de pares diretos são necessários para resolver definitivamente. incertezas existentes sobre a eficácia relativa de folfirinox, bem como os potenciais efeitos tóxicos e os efeitos a longo prazo sugerem que novos estudos clínicos e estudos longitudinais são necessários.

Informações de Apoio

Apêndice S1. Tabela resumo

de características dos estudos incluídos na revisão sistemática e síntese quantitativa

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s001

(TIFF)

Apêndice S2.

Estudos identificados através da pesquisa bibliográfica. A localização geográfica da instituição do investigador principal é descrito no caso em que nenhum local de estudo foi especificado

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s002

(DOCX)

Apêndice S3.

dados extraídos para PFS, OS, ObRR e efeitos colaterais (neutropenia febril, neuropatia, fadiga, diarreia) para cada braços de referência relevantes dos estudos incluídos na revisão

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749 .s003

(DOCX)

Apêndice S4. comparações relação gráfico que mostra perigo

florestais com IC 95% para PFS de meta-análises de comparações directas entre vários regimes sistémicos para o câncer de pâncreas avançado

doi: 10.1371. /journal.pone.0108749.s004

(TIFF )

Apêndice S5.

perigo comparações relação de PFS de rede de meta-análise. Os valores medianos dada com 95% regiões credíveis. HR expressa como experimental vs. controlo

doi:. 10.1371 /journal.pone.0108749.s005

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Apêndice S6.