Abstract

Fundo

Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e segurança, e explorar eficácia e biomarcadores de vandetanib com cetuximab e irinotecano no tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático.

Métodos

Vandetanib (a biodisponibilidade oral quinases VEGFR-2 e EGFR de tirosina inibidor) foi combinado com 100 mg, 200 mg ou 300 mg por dia com a norma doseados cetuximab e irinotecano (dose 3 + 3 design de escalada). Dez pacientes foram tratados com a MTD de plasma e biomarcadores de angiogénese (de VEGF, PIGF, bFGF, sVEGFR1, sVEGFR2, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, SDF1α) foram medidos antes e depois do tratamento.

resultados

Vinte e sete pacientes foram inscritos em 4 níveis de dose e do MTD. Dois toxicidades limitativas da dose (grau 3 prolongamento do intervalo QTc e diarreia) foram detectados a 300 mg de vandetanibe com cetuximab e irinotecano, resultando em 200 mg sendo a MTD. Sete por cento dos pacientes tiveram uma resposta parcial, doença estável de 59% e 34% evoluíram. sobrevida livre de progressão mediana foi de 3,6 meses (IC 95%, 3.2-5.6) e sobrevida global mediana foi de 10,5 meses (IC 95%, 5,1-20,7). Toxicidades foram bastante administrável com grau 3 ou 4 diarreia sendo mais proeminente (30%). Vandetanib e cetuximab tratamento induziu um aumento sustentado da PlGF plasma e uma diminuição transitória no plasma sVEGFR1, mas não há mudanças na VEGF plasma e sVEGFR2.

Conclusões

vandetanib podem ser combinados de forma segura com cetuximab e irinotecano para câncer colorretal metastático. biomarcador análises exploratórias sugerem efeitos diferenciais sobre determinados biomarcadores de plasma para a inibição VEGFR quando combinado com o bloqueio EGFR e uma correlação potencial entre baseline sVEGFR1 e resposta. No entanto, enquanto o endpoint primário foi a segurança, a eficácia observada é preocupante para avançar com esta combinação

Registro de Estudos

Clinicaltrials.gov NCT00436072

Citation:.. Meyerhardt JA , Ancukiewicz M, Abrams TA, Schrag D, Enzinger PC, Chan JA, et al. (2012) Fase I Estudo da Cetuximab, irinotecano, e Vandetanib (ZD6474) como terapia para pacientes com Previamente Tratados câncer colorretal metastático. PLoS ONE 7 (6): e38231. doi: 10.1371 /journal.pone.0038231

editor: Sujit Basu, Universidade do Estado de Ohio, Estados Unidos da América

Recebido: 24 de fevereiro de 2012; Aceite: 28 de abril de 2012; Publicação: 12 de junho de 2012

Direitos de autor: © 2012 Meyerhardt et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por Astra-Zeneca e em parte por P01-CA080124 (a RKJ), Federal Share /Instituto Nacional do Câncer de protões feixe programa de subsídios de rendimento (para RKJ e DGD), e P50CA127003 concessão GI SPORE. RKJ é financiado pela Fundação Nacional para Pesquisa do Câncer (NFCR) como Diretor NFCR Project. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Este estudo foi apoiado pela Astra Zeneca-e em parte por P01-CA080124 (para RKJ), Federal Share /Instituto Nacional do Câncer de protões feixe programa de subsídios de rendimento (para RKJ e DGD), e P50CA127003 concessão GI SPORE. RKJ é financiado pela Fundação Nacional para Pesquisa do Câncer (NFCR) como Diretor NFCR Project. No entanto, toda a colecção de dados, interpretação e escrita e aprovação deste manuscrito foi de responsabilidade exclusiva dos autores. Os autores declaram que não aderir a todas as PLoS ONE políticas em dados e materiais de compartilhamento.

Introdução

O câncer colorretal é a quarta neoplasia maligna mais comum e causa segunda mais frequente de morte relacionada ao câncer em dos Estados Unidos, com novos casos e 141,210 49,380 mortes antecipadas em 2011 [1] Dezanove por cento dos pacientes com cancro colorrectal têm doença metastática no momento do diagnóstico [2] e cerca de 50% de pacientes que são inicialmente diagnosticado com doença localizada em última análise desenvolver metástases. [3] Embora tenha havido avanços substanciais no tratamento de câncer colorretal metastático ao longo da última década, [4] sobrevida média para estes pacientes permanece com menos de 2 anos na maioria dos ensaios [5] e menos de 10% sobrevivem mais de 5 anos . Novas estratégias de tratamento precisam ser exploradas.

O “biológica” dois estratégias terapêuticas que têm demonstrado actividade em câncer colorretal metastático alvo o receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), tanto no primeiro e de segunda linha da terapia. [6], [7], [8] No entanto, enquanto que os anticorpos monoclonais contra o EGFR provaram modesta eficácia tanto como monoterapia e em combinação com quimioterapia, em pacientes com doença metastática [9], [10], [11], do receptor tirosina cinase inibidores (TKI) do EGFR, tais como erlotinib e gefitinib, não parecem ter uma actividade significativa contra o câncer colorretal metastático como agentes únicos ou em combinação com quimioterapia citotóxica. [12], [13], [14], [15], [16] Dupla (anticorpo + TKI) segmentação de EGFR tem sido demonstrado para superar uma mutação de resistência droga importante em modelos de ratinho de cancro de pulmão de EGFR mutante. [17] No entanto, se combinado segmentação dos domínios extracelulares e intracelulares de EGFR seria mais eficaz em cancro colo-rectal metastático permanece desconhecida. Além disso, enquanto o potencial actividade sinérgica foi levantada a hipótese de a combinação de inibidores de EGFR e VEGFR [18], [19], [20], [21], os ensaios anteriores foram inconclusivos devido à falta de sinergia entre anticorpos monoclonais contra o VEGF e o EGFR e toxicidades observadas com estas combinações de medicamentos e quimioterapias. [22], [23], [24].

Vandetanib é um antagonista multi-alvo oral de VEGFR2 e EGFR. [25] No cancro do pulmão, vandetanibe foi o primeiro inibidor da tirosina quinase com actividade anti-VEGFR2 que prolongou significativamente a sobrevivência livre de progressão quando combinado com quimioterapia no cancro do pulmão. [26] Assim, combinando vandetanibe com cetuximab fornece uma oportunidade para explorar os efeitos de inibição de ambos os domínios extracelulares e intracelulares de EGFR em células cancerosas, em conjugação com os efeitos anti-angiogénicos /antivascular de inibição de VEGFR2. Até à data, estado de mutação KRAS permanece a única biomarcador utilizado para tratamento com cetuximab, e não existem biomarcadores validados de terapias anti-VEGF. [27] Aqui, realizamos uma fase de multi-centro Eu estudo para avaliar a segurança da combinação cetuximab, irinotecan e vandetanib e explorar eficácia e biomarcadores para o tratamento de pacientes com câncer colorretal metastático previamente tratados.

Métodos

Os pacientes

Os doentes eram elegíveis se eles tinham adenocarcinoma colorretal metastático e tinha recebido 1-2 regimes de quimioterapia prévia para a doença metastática (terapia adjuvante antes concluída dentro de 12 meses de inscrição foi considerado um esquema prévio). No estudo início (fevereiro de 2007), os dados sobre a interação de tratamento entre estado de mutação KRAS e cetuximab não era conhecido e, portanto, os primeiros 7 pacientes não foram selecionados por estado KRAS; o protocolo foi alterado em 17 de Julho de 2008 para restringir apenas a doentes com tumores KRAS tipo selvagem. Os pacientes tinham que ter doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em Sólido Grupo Tumores (RECIST), [28] um estado de desempenho 0-2, e hematológica adequada, hepática e renal função Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Os pacientes não podem ter sido previamente tratados com inibidor de EGFR antes (irinotecano anteriores foi permitida). Os critérios de exclusão incluíram doença não controlada grave médica ou psiquiátrica, outra malignidade dentro últimos 3 anos (exceto celular limitada basais ou carcinoma de células escamosas da pele ou

in situ

carcinoma colo do útero), hipertensão inadequadamente controlada (pressão arterial 160 /100 mmHg em uso de medicações anti-hipertensivas), clinicamente significativo de eventos cardíacos, como infarto do miocárdio ou classificação da New York heart Association de doença cardíaca 2 dentro de 3 meses da entrada no estudo, história de arritmia ventricular que era ou o tratamento sintomático ou exigido, potássio 4,0 mEq /L, apesar de suplementação, o cálcio sérico (ionizado ou ajustado para a albumina) ou magnésio fora da faixa normal apesar de suplementação, história prévia de prolongamento do QTc como resultado de outra medicação que necessária a suspensão dessa medicação, síndrome do QT longo congênita, de primeiro grau relação com a morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade, presença de bloqueio de ramo esquerdo, QTc com correção de Bazett que é imensurável ou ≥480 ms no ECG, medicação concomitante que possa causar induzida QTc torsades de pointes ou induzir função CYP3A4, a falta de integridade física do trato gastrointestinal superior ou síndrome de má absorção, diarréia ativa no momento que podem afectar a capacidade de absorver vandetanib ou tolerar diarreia potencial dos medicamentos do estudo, a gravidez ou a lactação ativa, e incisões cirúrgicas incompletamente curado.

os pacientes foram acumulados a partir de Hospital Brigham and Women, Massachusetts general Hospital e Beth Israel Deaconess Medical Center, em Boston. O estudo foi aprovado pela Dana-Farber /Harvard Cancer Center Institutional Review Board, que supervisiona estudos em todos os três hospitais. Todos os pacientes assinaram o consentimento informado

O protocolo para este ensaio e apoiando lista de verificação CONSORT estão disponíveis como informação de apoio.; veja Checklist S1 e Protocolo S1.

Tratamento

Este foi um ensaio de fase I com uma dose tolerada (MTD) coorte máxima expandida. Ao longo do estudo, a dose padrão de cetuximab foi utilizada (400 mg /m

2 de dose de carga seguida por semanal de 250 mg /m

2 doses). O nível de dosagem 1 foi sem irinotecan (vandetanib e cetuximab apenas); todas as doses subsequentes incluídos partida irinotecan no dia 15 da terapia a 180 mg /m

2 por via intravenosa a cada duas semanas. Os níveis de dose 2, 3 e 4, incluindo vandetanibe oral diária de 100 mg, 200 mg e 300 mg, respectivamente, com cetuximab e irinotecano. Os pacientes foram inscritos em cada nível de dose inicialmente em coortes de 3. foi permitida qualquer aumento da dose intrapacientes. Se todos os 3 pacientes tratados com uma dose foram observados durante o ciclo 1 sem toxicidade limitante da dose, em seguida, um novo grupo de 3 pacientes receberam a dose seguinte. Se 2 dos 3 pacientes iniciais experimentaram uma toxicidade limitante da dose (DLT), em seguida, a dose anterior foi considerado a MTD. Se uma DLT foi observada em um dos 3 doentes iniciais, em seguida, 3 doentes adicionais foram tratados com essa dose. Se nenhum destes 3 doentes adicionais experimentaram uma DLT, em seguida, o nível de dose seguinte foi administrado; caso contrário, a dose anterior foi considerado a MTD. Dez pacientes adicionais foram tratados no MTD. DLTs foram definidos como toxicidades específicas observadas nos primeiros 28 dias de dose 1 e os primeiros 35 dias de doses 2-4 (devido à introdução tardia de irinotecano). Os DLTs incluídos grau IV toxicidade hematológica 7 dias, febre e neutropenia, grau III diarreia, que levam à hospitalização ou duradouro 48 horas, apesar de medicação anti-diarreico agressivo, diarreia de grau IV, apesar de medicação anti-diarreico agressivo, IV vômitos grau apesar ideal antieméticos, grau III ou superior toxicidade nonhematological (excluindo náuseas, vómitos, diarreia, ou alopecia) duradouras . 1 semana, toxicidade de grau 4 pele, grau 3 ou superior de toxicidade cardíaca ou morte por qualquer causa

Todos os toxicidades foram graduadas de acordo com o Instituto Nacional do Câncer Criteria (NCI) toxicidade comum (CTC) versão 3.0. As reduções das doses para vandetanibe dependia iniciar a dosagem, sendo inicialmente 100 mg por dia e, finalmente, redução de redução de 100 mg por dia para todos os outros dias. Se novas reduções eram necessários, a paciente foi retirado do estudo. Devido a preocupações sobre o prolongamento QTc com vandetanib, inicialmente EKGs frequentes foram realizados e vandetanib foi realizada para pacientes com um único valor QTc de 550 ms ou maior único aumento, QTc de 100 ms ou mais da linha de base, ou duas medições de ECG consecutivos dentro de 48 horas um do outro, em que o intervalo QTc média de 3 ECG é superior a 500 mas inferior a 550 ms ou a aumentar o intervalo QTc média da linha de base é maior que 60, mas menor do que 100. Após a preensão tratamento, foram feitos esforços para repletar electrólitos apropriados e tratamento retomada quando QTc resolvido no prazo de 60 ms de linha de base a uma redução da dose. Outros aumentos de QTc necessária a remoção do paciente a partir do estudo. Vandetanib foi realizada para grau 3 ou 4 reacções cutâneas, bem como outros grau 3 ou 4 toxicidades consideradas associada com a medicação do estudo, uma vez resolvido com retomada para grau 1 ou menos toxicidade com uma redução da dose. Vandetanib poderia ser realizada por até 3 semanas.

Cetuximab e modificações da dose de irinotecano foram consistentes com outros protocolos [9], [29] e seus rótulos das embalagens individuais.

O tratamento foi mantido até o desenvolvimento de doença progressiva por RECIST, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, doenças intercorrentes que impediu a continuação da terapia, ou alterações na condição do paciente de que ele ou ela prestados incapaz de continuar medicamentos do estudo (como julgado pelo médico assistente).

Response Evaluation

medições do tumor linha de base por tomografia computadorizada foram obtidas no prazo de 28 dias antes do tratamento foi iniciado. Os ciclos de tratamento foram definidos a cada 8 semanas. As visitas de estudo incluiu a avaliação de toxicidade, exame físico e estudos laboratoriais foram realizados semanalmente durante o ciclo 1 e depois a cada duas semanas para os ciclos subsequentes. Os pacientes foram orientados a manter um diário de sua auto-administração de vandetanib, bem como efeitos colaterais Daily Record; estes diários foram revisados ​​a cada visita de estudo. Eletrocardiogramas foram obtidos no início do estudo, semanas 1, 2, 4, 8 e, em seguida, dia 1 de cada ciclo subsequente.

Repetir imagem foi exigido antes do início de cada ciclo. Avaliação da resposta, a progressão da doença e doença estável foi baseado em RECIST. [28] exames de confirmação para respondedores foram realizadas pelo menos 4 semanas após a verificação inicial documentar a redução.

Biomarcador Estudos

estudos de biomarcadores exploratórios foram realizados em 10 pacientes atendidos no MTD. Amostras de sangue foram coletadas antes da primeira dose de qualquer terapia no dia 1, em seguida, nos dias 8, 15, 22 do ciclo 1, em seguida, no dia 1 de cada ciclo subsequente. Circulantes biomarcadores angiogénicos e inflamatórios foram medidos no plasma. A análise foi levada a cabo para fazer circular o VEGF, factor de crescimento da placenta (PlGF), receptor de VEGF solúvel 1 (sVEGFR1), factor de crescimento de fibroblastos básico (bFGF), interleucina -1β (IL), IL-6, IL-8, factor de necrose tumoral α (TNFa) utilizando o ensaio imunoabsorvente (ELISA) placas ligados a enzima multiplex de Meso-Scale Discovery (Gaithersburg, MD). Derivado de células do estroma e sVEGFR2 fator 1α (SDF1α) foram igualmente analisados ​​utilizando placas de ELISA de R D System (Minneapolis, MN). Cada amostra foi executado em duplicado.

Análise Estatística

O objectivo primário do estudo foi determinar a dose tolerabilidade e máxima tolerada de combinar vandetanib, cetuximab e irinotecano em pacientes com metastático refratário câncer colorretal à quimioterapia citotóxica anterior. Os desfechos secundários foram determinações da taxa de resposta, sobrevida livre de progressão ea sobrevida global desta combinação. As respostas foram determinadas por RECIST com uma análise de intenção de tratar. [28] a sobrevivência livre de progressão (SLP) foi definido como o tempo entre o início do estudo e a progressão da doença ou morte. A sobrevivência global (OS) foi definido como o tempo entre o início do estudo, a morte e estimada pelo método de Kaplan-Meier. [30].

Para biomarcadores circulantes, os dados foram relatados como mediana e intervalo interquartil e os valores P foram determinados usando o teste exato emparelhado Wilcoxon. Nós ajustado valores de p para as comparações múltiplas ao longo do tempo, usando o método de taxa falsa descoberta de controlo Genovese e colaboradores [31], com pesos proporcional à raiz quadrada do número de dados. coeficientes não paramétricos de Kendall de τ correlação

β eo teste de Kendall de dois lados foram usadas para quantificar a correlação de biomarcadores com os critérios de tumor relativa alterar o tamanho e RECIST e testar τ

β = 0.

melhor análise da resposta depois de vandetanib com cetuximab e irinotecano limitada a pacientes com confirmada KRAS do tipo selvagem câncer colorretal metastático e pelo menos 1 reestadiamento de digitalização de imagem.

a, distribuição de PFS para todos os pacientes (n = 27) . B, distribuição PFS para pacientes com tumores do tipo selvagem KRAS confirmada (n = 20). C, distribuição PFS para todos os pacientes (n = 27). D, distribuição PFS para pacientes com tumores do tipo selvagem confirmados KRAS (n = 20).

Resultados

características do paciente

Vinte e sete pacientes inscritos neste estudo de fase I vandetanib em combinação com irinotecan e cetuximab de março de 2007 a março de 2010 (Figura 1). As características basais desses pacientes estão resumidos na Tabela 1. A idade média dos pacientes foi de 53, 52% eram do sexo masculino e 11% eram de raça diferente da cor branca. Mais da metade de todos os pacientes tinham um status de linha de base desempenho ECOG de 1 ou 2 e 44% tinham recebido 2 ou mais terapias prévias para câncer colorretal metastático.

Determinação da Dose Máxima Tolerada

Quatro pacientes foram recrutados ao nível de dose 1 (vandetanibe 100 mg por dia com cetuximab) sem uma DLT (um paciente foi adicionado devido à progressão da doença sintomática antes de 28 dias do período necessário para a detecção de DLT num dos primeiros 3 pacientes). Os níveis de dosagem 2 e 3 adicionou irinotecano ao cetuximab e vandetanibe (100 mg por dia e 200 mg por dia, respectivamente) e não há DLTs foram detectados. Três pacientes foram inscritos em dose 2 e 5 foram inscritos em dose 3, porque um paciente teve progressão sintomática dentro do período de monitoramento DLT e 2 pacientes foram consentido simultaneamente. No nível de dose de 4 (isto é, Vandetanib 300 mg por dia com cetuximab e irinotecano), um dos 3 doentes experimentaram um iniciais DLT (grau 3 prolongamento do intervalo QTc). O nível de dose 4 coorte foi expandido para um adicional de 3 pacientes no entanto, o segundo paciente experimentaram uma DLT (diarreia de grau 3). Portanto, o nível de dose de 4 foi considerado muito tóxico e MTD foi determinado para ser Vandetanib 200 mg por dia, o irinotecano 180 mg /m

2 por via intravenosa a cada duas semanas e cetuximab 400 mg /m

2 de dose de carga seguida de cetuximab semanal 250 mg /m

2. Dez pacientes adicionais foram tratados no MTD.

Toxicidade

Vinte e sete pacientes foram avaliados para toxicidades associadas ao tratamento, por nível de dose de tratamento (Tabela 2). Enquanto dose 4 foi interrompido devido a dois doentes com protocolo definido DLTs, toxicidades gerais apareceu maior em porcentagem em comparação com as outras doses bem. Ao considerar toda a coorte, todos os pacientes desenvolveram algum nível de uma erupção, com 11% sendo classificados como grau 3. alterações eletrolíticas também foram muito frequentes (85% dos pacientes), embora apenas 5 pacientes (19%) apresentaram grau 3 ou 4 anormalidades , 4 com hypomagnesium e 1 com hipocalemia. Fadiga foi observada em 78% dos pacientes, apesar de tudo foram classificadas como sendo de grau 1 ou 2.

Qualquer grau 3 ou 4 toxicidade foi observada em 59% dos pacientes, com todos os pacientes na dosagem de 4 experimentar, pelo menos, uma . Além de alterações eletrolíticas e erupção cutânea, 8 pacientes (30%) apresentaram grau 3 ou 4 diarreia, 3 pacientes (11%) tiveram neutropenia grau 3, 1 paciente teve de grau 3 e 1 paciente teve grau 4 alterações da função hepática. Outros grau 3 toxicidades experimentados por um único paciente incluído prurido, dor abdominal, falta de ar, elevação da creatinina, irritação ocular, prolongamento do QT, hipertensão e alopecia.

Eficácia e duração do tratamento

Entre os 27 pacientes incluídos neste estudo de fase I de vandetanib, cetuximab e irinotecano, 24 pacientes foram avaliáveis ​​para resposta radiográfica (3 foram retirados do estudo devido à toxicidade antes scans reestadiamento). Entre os 24 pacientes, 12,5% tiveram uma resposta parcial, 62,5% tinham doença estável e 25% tinham doença progressiva como melhor resposta (Figura 2). A PFS mediana para toda a coorte de 27 pacientes foi de 3,6 meses (95% intervalo de confiança [IC], 2.2-5.6) e OS mediana foi de 9,2 meses (IC 95%, 4,8-17,4) (Figura 3). Ao considerar apenas os 20 pacientes que se sabe serem KRAS tipo selvagem, PFS mediana foi de 3,7 meses (IC 95%, 2,2-5,7) e OS mediana de 9,8 meses (IC 95%, 4,0-21,0). Quando as análises estão limitados a apenas os 15 pacientes tratados no MTD (incluindo aqueles tratados naquelas doses durante a fase de determinação da dose), a PFS mediana foi de 5,6 meses (IC 95%, 1,8-6,4) e mediana OS 15.5 meses (IC 95% , 3,2-27,3).

Usando a intenção de tratar análise, 15 pacientes (56%) saíram do estudo devido à progressão da doença. Dez pacientes (37%) interrompido a terapia devido à toxicidade. Um paciente que sofreu doença estável como melhor resposta foi submetido à cirurgia curativa-intenção de metástases hepáticas. Finalmente, um paciente retirou o consentimento devido à necessidade de cirurgia no tendão de Aquiles

As análises exploratórias de plasma Biomarkers

Vandetanib e tratamento cetuximab aumentou a concentração plasmática de PlGF no plasma e diminuiu sVEGFR1 (p 0,05). (Tabela 3). O aumento no plasma PlGF foi mantida após irinotecano foi adicionado a vandetanibe e cetuximab. Em contraste, o plasma sVEGFR2, VEGF, bFGF, SDF1α, IL-1β, IL-6, IL-8 e TNF-α não foram significativamente alterados nesta coorte após vandetanibe e cetuximab, nem depois da adição de irinotecano nestes pacientes. De todos os biomarcadores, linha de base (pré-tratamento) sVEGFR1 correlação inversa com a resposta avaliada pelo RECIST (p 0,05).

Discussão

Neste estudo de fase I em pacientes com câncer colorretal metastático previamente tratados , determinamos que vandetanib oral a 200 mg por dia poderia ser combinada com segurança com cetuximab semanal e todos os outros irinotecan semana. Conforme definido pelo protocolo a priori, diarreia e prolongamento do intervalo QT foram DLTs a uma dose mais elevada de vandetanib. No entanto, a atividade do regime na MTD foi bastante modesto e não sensivelmente diferente a partir de dados históricos para cetuximab e irinotecano em pacientes do tipo selvagem KRAS.

A paisagem do tratamento para o cancro colorectal tinha mudado em um ritmo rápido desde 1998 e 2006. Antes de 1998, a única droga aprovada foi de 5-fluorouracil. eficácia No entanto, no espaço de menos de uma década, duas quimioterapias citotóxicas adicionais (oxaliplatina irinotecano e), dois inibidores de EGFR (cetuximab e panitunumab) e um anticorpo monoclonal contra VEGF (bevacizumab) demonstraram em ensaios randomizados de fase III e estão sendo rotineiramente incorporadas em regimes para tratar o câncer colorretal metastático. Apesar de melhorias na sobrevida média de menos de 1 ano para mais de 2 anos neste período de tempo, a maioria dos pacientes com câncer colorretal metastático ainda acabarão por morrer de sua doença. Muitos esforços estão em andamento para atingir novos caminhos importantes para o crescimento e potencial metastático do câncer colorretal.

Outra estratégia potencial para melhorar a sobrevivência de cancro colorectal é capitalizar ainda mais sobre os caminhos que tiveram algum potencial terapêutico nessa doença, EGFR e VEGFR. Cetuximab e panitumumab segmentar o domínio extracelular do EGFR, bloqueando a ligação do ligando. experiências pré-clínicas suportam combinando anticorpos monoclonais EGFR com oral de inibidores da tirosina-cinase EGFR, com efeitos sinergéticos sobre a proliferação e indução da apoptose, bem como o aumento da inibição da fosforilação de moléculas efectoras a jusante (por exemplo, AKT e MAPK). [32], [33] é Vandetanib receptor inibidor de tirosina-quinase com actividade inibidora contra o EGFR (IC

50 = 500 nM) de tirosina-quinase. [34], [35] Além disso, vandetanibe inibe o factor de crescimento endotelial vascular receptor-2 (VEGFR-2) (VEGFR-2: IC

50 = 40 nM) e reorganizados durante a transfecção (RET: IC

50 = 100 nM) a actividade da tirosina quinase. [36], [37] Vandetanib foi recentemente aprovado para o cancro medular da tiróide avançado, uma doença impulsionado por mutações activadoras no proto-oncogene RET [38], mas também demonstrou actividade com quimioterapia no cancro do pulmão, o mais provável devido ao EGFR e potencialmente inibição de VEGFR2. [26] Esta apoiou a lógica para testar vandetanib com cetuximab como uma estratégia única de duplo direcionamento de EGFR domínios extracelulares e intracelulares, bem como EGFR combinados e inibição VEGFR2.

Este ensaio clínico de fase I do vandetanib, cetuximab e irinotecano foi iniciado antes da descoberta de KRAS como marcador da actividade cetuximab. [39] O protocolo foi alterado após os primeiros sete pacientes para limitar aos mais susceptíveis de beneficiar de cetuximab e irinotecano. O benefício esperado de cetuximab e irinotecano em segunda linha de câncer colorretal metastático é PFS mediana de 5-5,5 meses e OS mediana de 11 meses, com base em dados retrospectivos a partir de uma grande coorte de 448 pacientes com previamente tratado, KRAS tipo selvagem, câncer colorretal metastático tratados com cetuximab mais quimioterapia. [40] Embora o tamanho da amostra Isto limita actual julgamento intervalos de confiança apertados em torno dos objectivos de eficácia, não parece ser sensível melhora no PFS ou OS com esta combinação.

A falta de eficácia para esta estratégia raises duas questões que se tornaram cada vez mais evidente em outros estudos de inibidores de VEGF e de EGFR. Em primeiro lugar, ao contrário de anticorpos, utilizando TKI para segmentar EGFR (por exemplo, gefitinib ou erlotinib) ou VEGFR (por exemplo, vatalanib, sunitinib, sorafenib e cediranib) tem mostrado resultados decepcionantes em ensaios de TKI combinado com quimioterapia para câncer colorretal metastático; [12], [13], [14], [23], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47] Da mesma forma, III de ensaios toda a fase de único agente TKI falharam com exceção de um ensaio utilizando regorafenib em linha terapêutica último. [15], [16], [45], [48] A lógica biológica da actividade limitada destes pequenos inibidores moleculares, em comparação com anticorpos monoclonais contra o mesmo receptor não é clara. Em segundo lugar, ensaios clínicos de combinação de cetuximab ou panitumumab com bevacizumab também levaram a resultados decepcionantes e relativas, pelo menos quando testados no tratamento de primeira linha. [22], [24] Os nossos resultados utilizando um anticorpo e um TKI de inibição de EGFR e VEGF suporta a falta de eficácia do duplo direcionamento destas vias em KRAS do tipo selvagem do cancro colo-rectal metastático, em oposição a uma interacção desconhecido entre anticorpos monoclonais.

Estes dados underwhelming, não obstante, há uma percepção crescente de que terapias direcionadas, assim como tratamentos citotóxicos, provavelmente, só beneficiar subgrupos de pacientes com um determinado câncer. Os marcadores moleculares são esperava para proporcionar um meio para avaliar melhor inicial para escolher uma terapia para um doente em particular ou para permitir uma avaliação muito precoce de se o tratamento tem potencial para beneficiar. Até à data,

KRAS

estatuto é o único biomarcador preditivo que define a utilidade de escolha no tratamento do cancro colo-rectal: mutante

KRAS

pacientes são excluídos do tratamento com cetuximab. [39] Neste estudo, nós exploramos marcadores plasmáticos de angiogênese e inflamação como marcadores de atividade, bem como avaliações de se a terapia foi impactado sobre o processo molecular assumido. Consistente com a actividade anti-VEGF de vandetanib-e de acordo com dados de estudos de outros inibidores de VEGF em pacientes com carcinoma colorrectal (por exemplo, o bevacizumab) -Tratamento aumento da concentração plasmática de plasma PlGF e diminuição sVEGFR1. [27], [49] A probabilidade de uma resposta aumentou significativamente com baixos níveis plasmáticos de sVEGFR1 no início do estudo. De notar que este correlação inversa entre o pré-tratamento sVEGFR1 (um inibidor endógeno de VEGF e PlGF) e o resultado foi anteriormente observada em pacientes com câncer retal após bevacizumab e chemoradiation [27], [50], bem como após bevacizumab com quimioterapia no cancro da mama e cediranib no carcinoma hepatocelular (Sara Tolaney e Andrew Zhu, comunicação pessoal). Concentração plasmática sVEGFR-2 tem sido previamente proposto como um “biomarcador farmacodinâmico” para vários agentes com actividade anti-VEGFR-2 TKI quando utilizada como monoterapia. [27] Surpreendentemente, vandetanib não diminuiu plasma sVEGFR2 nesta coorte. Este resultado pode ser explicado pela relativamente fraca actividade anti-VEGFR-2 TKI de vandetanibe [51], [52] ou por sua utilização em combinação com cetuximab e quimioterapia. Da mesma forma, a maioria dos agentes anti-VEGF aumentar os níveis de VEGF no plasma, [27] incluindo vandetanib em doentes com cancro do pulmão, [51] enquanto que a inibição EGFR é pensado para diminuir a expressão de VEGF por células cancerosas. [53] Neste estudo, verificou-se uma tendência para a diminuição do VEGF no plasma após vandetanib, cetuximab e tratamento irinotecan. Enquanto exploratória, estes resultados sugerem que circula sVEGR1 devem ser ainda testados como um candidato biomarcador preditivo e PlGF devem ser ainda testados como um candidato biomarcador farmacodinâmico selectivo e específico para outras terapias anti-VEGF. Por outro lado, o nível de citoquinas inflamatórias circulantes não se alterou após o tratamento. Tomados em conjunto, a cinética de biomarcadores sugerem que, apesar de a atividade anti-tumoral mínima, vandetanib e cetuximab pode suprimir adequadamente alvo (EGFR e VEGFR2) atividade no câncer colorretal metastático.

Em conclusão, vandetanib podem ser combinados de forma segura com cetuximab e irinotecan. No entanto, enquanto que o objectivo principal do estudo foi avaliar a segurança da combinação, não há um aumento aparente na eficácia desta combinação em comparação com dados históricos em doentes com cancro colorrectal metastático previamente tratados. [6], [54] Não obstante a aparente falta de eficácia melhorada, os nossos dados de biomarcadores de plasma sugerem que os alvos antecipados podem ter sido impactados, e poderia potencialmente beneficiar um subconjunto de pacientes. Isto sugere que estudos futuros devem examinar fuga mecanismo específico para EGFR e inibição VEGFR para projetar abordagens baseadas na biologia para terapia melhorada em câncer colorretal metastático.

Informações de Apoio

Checklist S1.

CONSORT Checklist.

doi: 10.1371 /journal.pone.0038231.s001

(DOC)

Protocolo S1.

Julgamento protocolo.

doi: 10.1371 /journal.pone.0038231.s002

(PDF)

Reconhecimentos

Os autores agradecem aos pacientes e famílias que concordaram com a participação neste ensaio clínico bem como a equipe do estudo do Instituto de Câncer Dana-Farber, Massachusetts general Hospital e Beth Israel Medical Center Deaconness.