diabetes tipo 1, ou Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM), é uma doença caracterizada por? Auto-destruição? das células beta pancreáticas que produzem insulina. As horas extraordinárias, o seu corpo em silêncio destrói essas células criando uma deficiência de insulina. IDDM parece resultar de um defeito herdado no sistema imune, desencadeada por alguns estímulos ambientais. A causa exacta da doença ainda é desconhecida; no entanto, os cientistas isolaram alguns fatores que podem estar relacionados com o desenvolvimento da doença. O objetivo desta revisão é fornecer uma visão sobre onde a investigação é dirigida e que já sabemos sobre a progressão da IDDM.

Genética

mapeamento recente do genoma humano abriu muitas áreas para explorar no campo de pesquisa da diabetes. modelos animais e grandes estudos populacionais têm levado a algumas possíveis ligações genéticas. O complexo de histocompatibilidade principal (MHC) no cromossoma 6 é um regulador da resposta imune porque reconhece ‘auto? e? não-eu? coisas no corpo. Se algo é visto como estrangeiro, o MHC irá estimular a produção de anticorpos. Os genes codificados no MHC estão associados com a IDDM, particularmente o antigénio de leucócitos humanos (HLA) da classe II de alelos DR e DQ, (1). Embora o locus HLA-DQ parece ser o melhor marcador único para susceptibilidade entre os caucasianos, pelo menos 40% dos casos de diabetes relacionadas com a família têm combinações de ambos DQ e alelos DR (2,3). DQ e DR alelos são quase sempre encontrados juntos em um cromossomo e o risco está associado com eles não estar em equilíbrio. Muitas combinações foram documentados, alguns mostrando tanto o aumento e diminuição de sensibilidade, no entanto, tem sido difícil de determinar a contribuição de HLA-DQ independente de DR. A região do gene da insulina no cromossomo 11 também está associada com o risco de IDDM.

Estudos realizados na década de 1970 estabeleceu uma associação HLA e contribuição de IDDM ao comparar os irmãos com a doença (4,5,6). Ao comparar a relação entre os membros da família, os resultados são inconsistentes. As estimativas atuais sugerem que o HLA é de 40-50% em relação ao genes transmitidos pelos membros da família (7,5). O risco de desenvolver IDDM para uma dupla de alguém que já tem a doença é de cerca de 70%, e isso aumenta dependendo do HLA específica alelos que a quota de gêmeos (8). Ao comparar o risco de desenvolver a doença em parentes de primeiro grau contra a população dos EUA, o risco é de 1/20 e 1/300, respectivamente (1). A pesquisa na área de HLA tem sido extremamente difícil. respostas definitivas não podem ser tiradas porque nem todo mundo segurando estes “suscetíveis? genes desenvolve IDDM. Na verdade, a menos de 10% de indivíduos geneticamente susceptíveis progredir para diabetes, o que implica que outros factores são responsáveis ​​pela progressão da doença. Os investigadores têm explorado estes outros fatores, particularmente os fatores ambientais, tais como a introdução precoce do leite de vaca, desregulação do sistema imune do intestino, infecções virais, água potável e uma série de outros.

O leite de vaca

vários estudos populacionais encontraram uma ligação entre a exposição ao leite de vaca e aumento do risco de IDDM em indivíduos geneticamente susceptíveis. Alguns estudos também mostraram um aumento do risco para os lactentes expostos ao leite de vaca ou fórmulas à base de leite de vaca, dentro dos primeiros 3 meses, e também mais tarde na vida. Verificou-se que os bebés alimentados com leite de vaca tinham aumentado os níveis de insulina bovina anti-corpos em comparação com aqueles que foram (9,10,11) alimentados com leite materno. insulina bovina é encontrado no leite de vacas. Os anticorpos que se ligam a insulina de bovino parecem reagir de forma cruzada com a insulina humana (9,10). insulina bovina é considerado imunogénico porque ela difere da insulina humana em 3 aminoácidos.

os anticorpos específicos de insulina (ISA), aquelas específicas para a IDDM, e o aumento dos níveis de células T de exposição ao leite de vaca foram encontrados naqueles realização de diabetes associado alelos de risco HLA. De todos os estudos até à data no entanto, os níveis de anticorpos de ligação de insulina parecem diminuir à medida que a criança se aproxima 9-18 meses. Isto sugere que a criança está a construir uma tolerância a antigénios alimentares (12). No entanto, Vaarala et ai. descobriu que as crianças que desenvolveram ISA, também tiveram aumento dos níveis de anticorpos de insulina bovina, o que sugere que a insulina respostas imunológicas específicas em crianças propensas a desenvolver a auto-imunidade não pode ser impedida (12). Outros estudos revelaram níveis de anticorpos da insulina bovina a diminuir quando a insulina humana foi apresentada no corpo.

O desmame precoce (2-3 meses) a partir de leite materno foi demonstrado que o aumento do risco de IDDM. O leite materno contém o colostro, um líquido luz que contém uma variedade de fatores de proteção para a criança. Os bebês têm um sistema de intestino imaturo e facilmente penetráveis ​​permitindo que o alimento, no leite neste caso de vaca, atravessar facilmente na corrente sanguínea. O sistema gut trabalha em uma de duas maneiras: ele vai aceitar (construir tolerância a) ou rejeitar (desenvolver imunidade a) alimentos e seus componentes da dieta (13). Várias proteínas do leite de vaca foram mostrados para ser relacionada com a IDDM, tais como a albumina bovina, beta-lactoglobulina, caseína e beta (14,15,16)

Um estudo realizado por Karjalainen et ai. em 1992 foi realizado para avaliar se albumina de soro bovino (BSA) foi um gatilho para IDDM (14). Os investigadores mediram os níveis de anticorpos anti-BSA e (parte específica da proteína albumina) anti-Abbos no soro de crianças com IDDM diagnosticada recentemente, crianças sem IDDM, e dadores de sangue? (14). Os anticorpos que reagem com os Abbos também reage com uma proteína da superfície das células beta, que pode representar um alvo para o ataque auto-imune (14). Todas as crianças no estudo com IDDM teve a maior quantidade de ambos os anticorpos, especialmente Abbos, em comparação com as crianças sem IDDM e de sangue doadores? (14). Os níveis de anticorpos diminuíram após um ou dois anos de exposição ao leite de vaca (14). Isto sugere que a albumina possui uma secção que é capaz de reagir com? Proteínas de superfície específicos das células beta ?, o que poderia contribuir para a disfunção das células dos ilhéus porque de mimetismo molecular (14). O que é mimetismo molecular?

Quando um antigénio está presente no organismo, as células T trancar um curto segmento, que consiste de cerca de 10 aminoácidos. As células T, em seguida, apresentar o antígeno para os macrófagos que engolir-lo e dividi-la em fragmentos de proteína mais pequenos. Os macrófagos trazer os fragmentos para a superfície celular, onde as células T capazes podem ligar-se a ele. Isto activa as células T, conduzindo à estimulação em outras áreas para atacar todos os segmentos de proteínas com aminoácidos semelhantes. albumina de soro bovino possui uma sequência de amino ácido curta semelhante a um receptor da superfície celular ICA69 beta (17) e partes da beta-caseína uma sequência semelhante com um transportador da glucose. Se mimetismo molecular ocorre aqui, em seguida, a apresentação de BSA ou da beta-caseína no corpo iria levar à destruição auto-imune.

Contrariamente ao estudo de Karjalainen et al., Vaarala et ai. não encontraram nenhuma associação com a BSA, mas havia um risco aumentado para IDDM diagnosticada recentemente com beta-lactoglobulina, proteína do leite de uma vaca (15). Um estudo conduzido por Cavallo et al. encontrada uma associação com um risco aumentado de IDDM recentemente diagnosticada com beta-caseína, uma outra proteína do leite (16). No entanto, não foram observadas diferenças com BSA e outras proteínas avaliadas (16). Apesar destes resultados conflitantes, parece que alguma forma de? Reatividade cruzada? pode ocorrer com proteínas do leite e os antigénios de células das ilhotas de vaca, conduzindo a? auto-ataque? das células beta.

O papel do leite de vaca relacionada com IDDM não é clara. A hipótese de mimetismo molecular tem sido questionada. Poucos estudos têm encontrado uma ligação entre a imunidade celular para BSA e IDDM. Um estudo recente descobriu que reactivities a beta caseína foram semelhantes entre os indivíduos recém-diagnosticados com IDDM, seus parentes imediatos sem a doença, e não relacionados com indivíduos saudáveis. Um fator de confusão do estudo anterior foi a falta de assuntos adequadamente combinados, porque os pesquisadores não conseguiram usar HLA idêntico parentes. Além disso, ao comparar a amamentar vs fórmula do leite de vaca, não é claro até que ponto existe um risco aumentado, bem como a quantidade real necessária para induzir uma resposta imune. Apesar de todas as evidências apresentadas aqui, a exposição ao leite de vaca e de risco para a IDDM é apenas sugestivos porque a causa exata é desconhecida (18).

Infecções virais

infecções virais foram considerados ‘Mais? responsável pelo desenvolvimento de diabetes, de proteínas do leite. Identificar o vírus exato responsável tem sido extremamente difícil por várias razões. Os indivíduos são expostos a muitas infecções virais dentro de sua vida. Embora a IDDM é primariamente uma doença juvenil, no momento em que a doença é diagnosticada, as crianças têm sido expostos a diversos vírus. Assim, identificar o exato seria cada difícil, se não impossível link. Outro problema é que o dano imunológico muitas vezes ocorre depois que o vírus se foi, não deixando nenhum vestígio do vírus responsável. No entanto, grandes estudos populacionais, bem como estudos em humanos e ratos, levaram a algumas possíveis vírus responsáveis.

Coxsackie B Virus

vírus Coxsackie B é um enterovírus, uma parte do vírus de um grupo de picornavírus, relacionados com aqueles que causam a poliomielite. Vários estudos descobriram que, depois de ou com a exposição a Coxsackie B que os indivíduos desenvolveram IDDM. Além disso, grandes estudos populacionais descobriram anticorpos contra o vírus em crianças com IDDM recentemente diagnosticada. vírus Coxsackie B foram isoladas do pâncreas em crianças que desenvolveram IDDM muito rapidamente. Além disso, induzindo determinadas linhagens de camundongos com o vírus tem causado esses ratos de desenvolver a doença.

mimetismo molecular tem sido postulada no caso de vírus Coxsackie B. O vírus aumenta a expressão de uma enzima GAD no pâncreas. O GAD é um auto-antigénio altamente potente da resposta auto-imune em humanos e em modelos de ratos. Coxsackie B e GAD partilham uma sequência similar que pode levar a reactividade cruzada.

Outros, mas não se limitando a, factores que podem ser responsáveis ​​para Coxsackie B e IDDM são alteradas regulação do sistema imunitário devido a uma infecção virai, a memória alterada das células T levando-os a esquecer que são ‘self? e? não eu? na presença de uma infecção virai, e infecção persistente das células beta por causa de antigénios virais expressos dentro deles.

Apesar de tudo isso parece promissora, vários outros estudos não encontraram resultados contraditórios, como nenhuma diferença nos anticorpos Coxsackie B entre aqueles com IDDM e aqueles sem ele, juntamente com nenhuma diferença na prevalência e quantidade de anticorpos responsáveis.

rubéola Virus Tudo Sobre 12-20% dos indivíduos infectados fetais com rubéola irá desenvolver diabetes dentro 5-20 anos (19,20). Em alguns adultos, o desenvolvimento de diabetes ocorreu após infecção com rubéola. Embora isso represente uma ameaça para indivíduos geneticamente susceptíveis, programas de vacinação diminuíram a quantidade de casos de rubéola.

O citomegalovírus (CMV)

Houve casos isolados de crianças em desenvolvimento IDDM após a exposição ao CMV . Tem havido estudos recentes realizados mostrando que os indivíduos recém-diagnosticados com IDDM recentemente foram expostos a CMV. Tem sido sugerido que mimetismo molecular pode ser parcialmente responsável por proteínas CMV partilham uma semelhança com uma proteína nas células dos ilhéus do pâncreas. Pak et ai. descobriu que cerca de 20% dos indivíduos com IDDM têm DNA de CMV nas células das ilhotas (21). Apesar de todas essas evidências no entanto, um grande estudo sueco encontrou nenhuma correlação entre a infecção por CMV e risco de IDDM (22). Além de tudo isso, a vacinação contra o vírus ter reduzido a prevalência de infecções por CMV.

Epstein-Barr (EBV)

casos individuais foram anotados em que as pessoas infectadas com EBV desenvolver diabetes. No entanto, o desenvolvimento IDDM, como resultado de infecção por EBV não é provavelmente responsável pela doença na maioria dos indivíduos. Pouco de pesquisa e casos isolados não são suficientes para considerar esta uma das principais causas.

Outros vírus

Há relatos de indivíduos em desenvolvimento IDDM após a exposição à gripe, hepatite A, varicela zoster, caxumba sarampo, rotavírus, poliomielite, e Coxsackie um vírus.

Outros fatores ambientais

estudos recentes têm encontrado uma associação positiva entre os níveis de zinco em água e proteção de beber contra a diabetes. os níveis de magnésio na água da torneira foram mostrados para ser relacionado com a protecção de diabetes, bem como, no entanto, evidências conflitantes reside com este. As proteções que o zinco pode fornecer não é clara. Apesar das possíveis relações com metais pesados ​​e diabetes, mais pesquisas devem ser feitas para determinar a relação real.

De toda a evidência apresentada aqui, os investigadores têm sido incapazes de encontrar a causa exata para o desenvolvimento de IDDM. O que sabemos é que os indivíduos geneticamente susceptíveis têm um risco aumentado de desenvolver diabetes. Como exibido aqui, os investigadores localizaram genes que parecem predispor indivíduos a diabetes. Os genes não são o suficiente no entanto, porque nem todo mundo que tem esses genes desenvolve diabetes. Os fatores ambientais são outra parte da imagem. Quer se trate de proteínas do leite, infecções virais ou com uma função intestinal comprometida, aqueles com susceptibilidade genética tendem a desenvolver a doença após a exposição a estes. Identificar qual fator é responsável tem sido difícil porque os mecanismos exatos do corpo ainda não são claros e testes para determinar estas coisas podem não ser específicos ou ainda não foram desenvolvidos. Além disso, isolando um factor que não é razoável porque há uma série de sobreposições de funções imunes e genética. Ao todo, a pesquisa está indo na direção certa, mas por enquanto ainda não há uma causa conhecida para IDDM.

Referências

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