Abstract
Fundo
Uma série de estudos de caso-controle foram conduzidos para investigar a associação de SULT1A1 R213H polimorfismos com câncer colorretal (CRC) em seres humanos. Mas os resultados não foram sempre consistentes. Foi realizada uma meta-análise para examinar a associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC
métodos e resultados
Os dados foram coletados a partir dos seguintes bancos de dados eletrônicos:. PubMed, Elsevier Science Direct, Excerpta Medica banco de dados, e chinês Biomedical Literatura banco de dados, com o último relatório até setembro de 2010. Um total de 12 estudos, incluindo 3.549 casos e 5.610 controles com base nos critérios de pesquisa foram envolvidos nesta meta-análise. No geral, não houve associação significativa desse polimorfismo com CRC foi encontrado (H versus R: OR = 1,04, 95% CI = 0,94-1,16,
P
= 0,46; HR + HH contra RR: OR = 1,01, 95 CI% = 0,92-1,11,
P
= 0,81; HH contra + HR RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,74-1,38,
P
= 0,95; HH contra RR: OR = 1,00, 95% CI = 0,77-1,31,
P
= 0,98; HR contra RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,92-1,11,
P
= 0,86). Na análise de subgrupo, também não encontrou qualquer associação significativa no Cauasians (H versus R: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,15,
P
= 0,68; HR + HH contra RR: OR = 0,99 , IC 95% = 0,91-1,09,
P
= 0,90; HH contra + HR RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,73-1,39,
P
= 0,97; HH contra RR : OR = 0,99, 95% CI = 0,75-1,31,
P
= 0,94; HR contra RR: OR = 0,99, 95% CI = 0,90-1,09,
P
= 0,85). Os resultados não foram significativamente alterados após os estudos que não tenha cumprido Hardy-Weinberg foram excluídos (H versus R: OR = 1,06, 95% CI = 0,95-1,19,
P
= 0,31; HR + HH contra RR: OR = 1,03, 95% CI = 0,93-1,13,
P
= 0,56; HH contra + HR RR: OR = 1,10, 95% CI = 0,78-1,56,
P
= 0,57; HH contra RR: OR = 1,09, 95% CI = 0,83-1,44,
P
= 0,53; HR contra RR: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,13,
P
= 0,75)
Conclusão
Esta meta-análise demonstra que não existe uma associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC
Citation:.. Zhang C, Li JP, Lv GQ, Yu XM, Gu YL, Zhou P (2011) Falta de Associação de SULT1A1 R213H polimorfismo com câncer colorretal: uma meta-análise. PLoS ONE 6 (6): e19127. doi: 10.1371 /journal.pone.0019127
editor: Jan-Hendrik Niess, Universidade de Ulm, Alemanha |
Recebido: 07 de janeiro de 2011; Aceito: 16 de março de 2011; Publicado: 13 Junho 2011 |
Direitos de autor: © 2011 Zhang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar
Conflito de interesses:. os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer colorretal (CRC) é o cancro do cólon. ou do recto, e que é igualmente comum em homens e mulheres. Com 655.000 mortes no mundo por ano, é a terceira principal causa de morte relacionada ao câncer no mundo [1], [2]. Em 2010, havia 142,570 novos casos CRC e 51,370 mortes por CRC nos Estados Unidos [2]. Atualmente, CRC é um importante problema de saúde pública em muitos países. Assim um entendimento das causas desta doença é uma área de grande interesse. A evidência atual suporta um papel importante para a genética na determinação do risco de CRC [3].
Sulfotransferases (sultados) desempenham um papel importante no processo fisiológico normal e transformação maligna [4]. Nos seres humanos, há três membros da família fenol sulfotransferase (SULT1A1, SULT1A2, e SULT1A3). SULT1A1 é expressa no fígado, bem como em muitos tecidos extra-hepáticos, incluindo mucosa do cólon, e é um componente na via de desintoxicação de numerosas xenobióticos [5], [6]. Ela desempenha um papel importante no metabolismo e na bio-activação de muitos agentes mutagénicos dietéticas e ambientais, incluindo aminas heterocíclicas implicados na carcinogénese do colo-rectal e de outros cancros [7], [8]. Assim, gene SULT1A1 pode ser um bom candidato para estudos de genética no CRC.
O gene SULT1A1 está localizado no cromossoma 16p12.1-p11.2 [9]. Um polimorfismo (R213H) no gene SULT1A1 foi identificado na região de codificação no nucleótido 638 (uma transição de G para A). A mudança de base resulta numa alteração na sequência de aminoácidos de arginina para histidina (Arg213His), levando a uma diminuição da actividade enzimática [10].
Desde a sua descoberta em 1997, este polimorfismo tem atraído a atenção geral, e uma série de estudos de caso-controle foram conduzidos para investigar a associação desse polimorfismo com CRC em seres humanos [11] – [24]. Mas os resultados nem sempre são consistentes. Há várias explicações possíveis para essa discordância, como o tamanho reduzido da amostra, etnia, testes de hipóteses múltiplas não corrigido, e viés de publicação. Meta-análise é um procedimento estatístico para combinar os resultados de vários estudos para produzir uma única estimativa do efeito principal com maior precisão [25]. Tornou-se importante na genética do câncer por causa do rápido aumento no número e tamanho dos conjuntos de dados. O objetivo do presente estudo é realizar uma meta-análise abrangente para avaliar a associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC.
Métodos
Estratégia de busca
Nesta meta -Análise, foi realizada uma busca exaustiva em estudos que examinaram a associação dos polimorfismos do gene SULT1A1 com CRC. Os dados foram coletados a partir dos seguintes bancos de dados eletrônicos: PubMed, Elsevier Science Direct, Excerpta Medica de banco de dados (Embase) e chinês Biomedical Literatura banco de dados (CBM). Foram pesquisados os artigos utilizando os termos de pesquisa “sulfotransferase”, “SULT”, “SULT1A1”, “colorectal”, “dois pontos”, “reto” e “colorectum”. Estudos adicionais foram identificados por uma busca de mão de referências de estudos originais e artigos de revisão sobre a associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC. Foram aplicados há restrições de linguagem. Um estudo foi incluído na meta-análise atual, se (1) que foi publicado até setembro de 2010; (2) foi um estudo do polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC caso-controle. Foram excluídos do estudo no qual foram estudados os membros da família. Quando havia vários estudos da mesma população, apenas o maior estudo foi incluído.
Além disso, dois investigadores procurou de forma independente as bases de dados electrónicas. Uma pesquisa independente PubMed foi feito (por Zhou P e Zhang C) com o mesmo método. Uma pesquisa independente Elsevier Science Direct foi feito (por Lv GQ e Yu XM) com o mesmo método. Uma pesquisa independente Embase foi feito (por Gu YL e Li JP) com o mesmo método. Uma pesquisa da CBM independente foi feito (por Lv GQ e Yu XM) com o mesmo método. Referências em estudos originais e artigos de revisão foram revistos (por Gu YL e Li JP) para identificar estudos adicionais.
Os dados de extração
Dois investigadores (Zhou P e Zhang C) dados extraídos de forma independente e alcançou consenso sobre as seguintes características dos estudos selecionados: o nome do primeiro autor, ano de publicação, fonte de publicação, etnia, número de casos e controles, e disponível freqüências alélicas e genotípicas informações. Se os dados originais não estava disponível em artigos, um pedido de dados original foi enviada ao autor correspondente.
A análise estatística
A força de associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC foi acessado por meio do cálculo odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI). Foram avaliados o contraste alelo (H versus R), o modelo codominante (HH contra FR, FC contra RR), o modelo dominante (HR + HH contra RR) eo modelo recessivo (HH contra RR + HR), respectivamente. A heterogeneidade entre os estudos foi avaliada pela Q-estatística de base quadrada-teste Chi [26]. A Q-estatisticamente significativa (
P Art 0,10) indicou heterogeneidade entre os estudos. Nós também mediram o efeito da heterogeneidade por outra medida,
I
2
= 100% x (Q-df) /Q [27]. O pool ou foi calculada por um modelo de efeito fixo (usando o método de Mantel-Haenszel) ou um modelo de efeito aleatório (usando o método DerSimonian-Laird) de acordo com a heterogeneidade entre os estudos [28], [29]. O viés de publicação potencial foi estimado pelo teste de regressão linear de Egger por inspeção visual do gráfico de funil [30]. Além disso, uma praça-teste Chi foi utilizado para determinar se a frequência observada do genótipo na população controle conformados com Hardy-Weinberg (HWE) expectativas. As análises foram realizadas utilizando o software Review Manager 4.2 (Cochrane Collaboration, https://www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) e Stata versão 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, EUA). A
P
valor menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo, e todo o
P
valores eram dois lados.
Resultados
Características dos estudos elegíveis
Características dos estudos incluídos na meta-análise atual são apresentados na Tabela 1 [11] – [22]. Havia 2619 papéis relevantes para os termos de pesquisa (Pubmed: 139; Elsevier Science Direct: 2220; Embase: 230; CBM: 30). O processo de seleção do estudo é mostrado na Figura 1. Um total de 14 estudos examinaram a associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC [11] – [24]. Destes, 2 foram excluídos (os dados de um estudo não estava disponível, 1 foi o relatório duplicado) [23], [24]. Assim, 12 estudos foram incluídos na meta-análise atual [11] – [22]
12 estudos consistiu em 10 Caucasiano, 1 da Ásia e 1 brasileiro.. O alelo e as freqüências genotípicas do polimorfismo SULT1A1 R213H foram extraídos de 11 estudos. Mas só frequência alélica foi extraída a partir do estudo realizado por Gaustadnes et ai. [14]. Portanto, examinando o contraste do HH contra FR, FC contra RR, HR + HH contra RR, e HH contra RR + RH, a meta-análise foi realizada com 11 estudos globais e 9 estudos caucasianos. Examinando o contraste do alelo H versus R alelo, meta-análise foi realizada com 12 estudos Em geral, e 10 estudos caucasianos.
Os resultados do teste de HWE para a distribuição do genótipo na população de controlo estão apresentados na Tabela 1 . Dois estudos não estavam em HWE em estudos elegíveis [16], [17]. Ele não estava disponível para um estudo para realizar o teste de HWE [14].
Meta-análise
Os principais resultados desta meta-análise e teste de heterogeneidade são apresentados na Tabela 2.
Análise da população geral
a associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC foi investigada em 12 estudos com um total de 3.549 casos e 5.610 controles. Detectamos significativa heterogeneidade entre estudo nos contrastes de H contra R, HH contra RR + RH, e HH contra RR. Nós não encontramos nenhuma associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC na população em geral (H versus R: OR = 1,04, 95% CI = 0,94-1,16,
P
= 0,46; HR + HH contra RR: OR = 1,01 , IC 95% = 0,92-1,11,
P
= 0,81; HH contra + HR RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,74-1,38,
P
= 0,95; HH contra RR : OR = 1,00, 95% CI = 0,77-1,31,
P
= 0,98; HR contra RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,92-1,11,
P
= 0,86).
análise da população HWE
Meta-análise foi realizada nos estudos que preencham HWE. A meta-análise incluiu 9 estudos (2.858 casos e 4.550 controles). O Q-teste de heterogeneidade foi significativa nos contrastes de H contra R, HH contra RR + RH, e HH contra RR. Não detectamos uma associação do polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC na população HWE (H versus R: OR = 1,06, 95% CI = 0,95-1,19,
P
= 0,31; HR + HH contra RR: OR = 1,03, 95% CI = 0,93-1,13,
P
= 0,56; HH contra + HR RR: OR = 1,10, 95% CI = 0,78-1,56,
P
= 0,57; HH contra RR: OR = 1,09, 95% CI = 0,83-1,44,
P
= 0,53; HR contra RR: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,13,
P = 0,75
).
análise na população caucasiana
A meta-análise incluiu 10 estudos (3.367 casos e 5.167 controles) na população caucasiana. O Q-teste de heterogeneidade foi significativa nos contrastes de H contra R, HH contra RR + RH, e HH contra RR. Não houve associação estatisticamente significativa foi estabelecida para o polimorfismo SULT1A1 R213H na população caucasiana (H versus R: OR = 1,02, 95% CI = 0,92-1,15,
P
= 0,68; HR + HH contra RR: OR = 0,99 , IC 95% = 0,91-1,09,
P
= 0,90; HH contra + HR RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,73-1,39,
P
= 0,97; HH contra RR : OR = 0,99, 95% CI = 0,75-1,31,
P
= 0,94; HR contra RR: OR = 0,99, 95% CI = 0,90-1,09,
P
= 0,85).
Avaliação de viés de publicação
as formas das parcelas de funil não revelou qualquer evidência de assimetria óbvia (parcelas de funil não mostrados). Enquanto isso, avaliamos funil trama assimetria pelo método de teste de regressão linear de Egger. A intercepção
a
fornece uma medida da assimetria, e quanto maior o seu desvio de zero a mais pronunciada a assimetria. Os resultados do teste de regressão linear de Egger são apresentados na Tabela 3. Foi demonstrado que não houve viés de publicação para todas as comparações.
Discussão
Várias linhas de evidência apoiar um papel importante para a genética na determinação do risco de câncer, e estudos de associação são apropriados para pesquisar genes de susceptibilidade envolvidos no câncer [31]. No entanto, pequenos estudos de associação tamanho da amostra não têm poder estatístico e resultaram em achados aparentemente contraditórias [32]. Meta-análise é um meio de aumentar o tamanho efetivo da amostra sob investigação através da partilha de dados de estudos de associação individuais, aumentando assim o poder estatístico da análise para a estimativa dos efeitos genéticos [25]. Na meta-análise atual, com base em 12 estudos de caso-controle que fornecem dados sobre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC envolvendo 3.549 casos e 5.610 controles, não encontramos qualquer associação significativa entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC entre global e caucasianos populações. Além disso, os resultados não foram materialmente alterado após os estudos que não tenha cumprido HWE foram excluídos. A nossa meta-análise sugere que o polimorfismo SULT1A1 R213H não está associada com o desenvolvimento de CRC. Tanto quanto sabemos, esta é a primeira meta-análise realizada até o momento teve como objetivo investigar a associação do polimorfismo SULT1A1 R213H com CRC.
SULT1A1 estão associados com a desintoxicação e ativação de diferentes substâncias cancerígenas, eo regulação de muitas hormonas [7], [8]. Tem sido observado que uma transição de G para A no nucleótido 638 do gene em causa um SULT1A1 Arg à sua substituição associada com uma actividade enzimática baixa [10]. Recentemente, estudos têm sugerido que SULT1A1 HH genótipo foi associada com um risco aumentado para o desenvolvimento de alguns cancros, tais como esófago, da mama, cancro do pulmão e [33] – [35]. Estes resultados parecem apoiar essa baixa atividade de SULT1A1 * H allozyme carece de uma proteção contra produtos químicos alimentares e /ou ambientais envolvidos na carcinogênese do câncer. No entanto, a nossa meta-análise sugere que o polimorfismo SULT1A1 R213H não está associada com o risco de CRC. O estudo de Raftogianis et al. [10] sugere que este polimorfismo está associada com uma actividade enzimática baixa. A actividade da enzima foi medida usando preparações de plaquetas neste estudo. No entanto, a utilização de plaquetas para determinar a actividade de uma enzima específica pode ser mal interpretados, devido à incapacidade de o método para distinguir qual a enzima é responsável pela actividade observada [21]. Além disso, os estudos preliminares de modelação indicam que este polimorfismo parece não afectar directamente o local de ligação do substrato ou do dador universal sulfonato 3’phosphoadenosine-5′-phosphosulphate (PAPS) [36]. Entretanto, no estudo realizado por Ozawa et ai. [37], embora uma enzima recombinante foi usada, as diferenças nas capacidades de sulfonao foram apenas ligeira, o que pode ser explicado pelo compromisso na termoestabilidade a alteração de aminoácidos causa. Além disso, evdiences sugerem que o polimorfismo SULT1A1 R213H está em desequilíbrio de ligação com SULT1A2 N235T [38], [39]. Assim, é possível que a actividade medida no seu estudo é atribuível a SULT1A2 e SULT1A1. Mais estudos sobre as implicações funcionais desta polimorfismo ainda são necessários no futuro.
Vários detalhes específicos merecem consideração na meta-análise atual. Em primeiro lugar, uma recente meta-análise mostrou que o polimorfismo SULT1A1 R213H não teve efeito exato para aumentar o risco de câncer de mama, mas fez aumentar o risco de câncer de mama entre as mulheres pós-menopausa [40]. Portanto, este polimorfismo só pode desempenhar um papel em conjunto com as exposições ambientais. Uma análise mais precisa estratificada por exposições ambientais poderia ser realizada se estavam disponíveis dados individuais. Em segundo lugar, vale a pena mencionar que apenas 2 dos 12 estudos foram realizados em população não-cauasian em nossa meta-análise. Assim, os resultados da nossa meta-análise indicam que não há associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC, principalmente na população cauasian. Em terceiro lugar, significativa heterogeneidade entre os estudos foi detectado em algumas comparações, e pode ser distorcendo a meta-análise. Fouthly, apenas estudos publicados foram incluídos nesta meta-análise e viés de publicação pode ocorrer. Em quinto lugar, nossos resultados devem ser interpretados com cautela, porque a prevalência do polimorfismo SULT1A1 R213H pode ser diferente em vários subtipos de CRC. A análise estratificada por diferentes subtipos de CRC pode fornecer um resultado mais preciso. Finalmente, embora minimizada a probabilidade de viés através do desenvolvimento de um protocolo detalhado antes de iniciar o estudo, meta-análise permanece à investigação retrospectiva que está sujeito às deficiências metodológicas dos estudos incluídos.
Em conclusão, a nossa meta-análise demonstra que não existe uma associação entre o polimorfismo SULT1A1 R213H e CRC, principalmente na população cauasian. Para chegar a uma conclusão definitiva, mais estudos gene-gene e gene-ambiente interações com base no tamanho de amostra maior ainda são necessários, especialmente na população não-cauasian.
Informações de Apoio
Checklist S1.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0019127.s001
(DOC)
Reconhecimentos
Agradecemos a todos que ajudaram com este estudo