Abstract

Fundo

Tem havido um número crescente de estudos com evidências que sugerem que a N-acetiltransferase 1 (NAT1) e N-acetiltransferase 2 (NAT2) genótipos podem estar implicados no o desenvolvimento de cancro colorectal (CRC) e adenoma colorretal (CRA). Até agora, os dados publicados sobre esta associação manteve-se controversa, no entanto. Foi realizada uma meta-análise de caso-coorte e caso-controle estudos usando um subconjunto dos dados publicados, com o objetivo de obter uma melhor compreensão da relação subjacente.

Métodos /principais conclusões

a pesquisa bibliográfica foi realizada por meio do banco de dados Medline para estudos relevantes publicados até 31 de outubro de 2011. Um total de 39 publicações foram selecionados para esta meta-análise, incluindo 11.724 casos e 16.215 controles para CRC, e 3.701 casos e 5.149 controles para CRA . Em nossa análise conjunta de todos esses estudos, os resultados da nossa meta-análise sugeriu que o genótipo NAT1 não foi significativamente associada com um risco elevado CRC (OR 0,99, 95% CI 0,91-1,07). Nós também descobrimos que indivíduos com o genótipo NAT2 rápida tinha um elevado risco de CRC (OR 1,07, IC 95% 1,01-1,13). Não havia nenhuma evidência de uma associação entre a NAT1 e 2 rápida genótipo e um risco CRA elevada (NAT1: OR CI 1,14, 95% 0,99-1,29; NAT2: OR 0,94, 95% CI 0,86-1,03)

Conclusão

Esta meta-análise sugere que os indivíduos com genótipo NAT2 tiveram um risco elevado de CRC. Não havia nenhuma evidência para a associação entre NAT1 e 2 rápida genótipo eo risco CRA

Citation:. Liu J, Ding D, Wang X, Y Chen, Li R, Zhang Y, et al. (2012) N-acetiltransferase Polimorfismo e Risco de Colorectal Adenoma e Câncer: uma análise agrupada de Variações de 59 estudos. PLoS ONE 7 (8): e42797. doi: 10.1371 /journal.pone.0042797

editor: Georgina L. Segure, University of Aberdeen, Reino Unido

Recebido: 11 Janeiro, 2012; Aceito: 11 de julho de 2012; Publicação: 14 de agosto de 2012

Direitos de autor: © Liu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por Guangdong Natural Science Foundation (Grant No. S2011040003028). O financiador concebido e desenhado os experimentos, mas não teve nenhum papel na recolha de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

Conflito de interesses:. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

.

Introdução

o consumo de carne tem sido associada a um risco aumentado de cancro colorectal (CRC) em muitos estudos epidemiológicos [1], [2]. mutagénicos potentes tais como aminas heterocíclicas (HCAs) e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP) são formados durante o cozimento de alta temperatura da carne. A estrutura química do HCA pode ser desintoxicada por a fase II enzimas N-acetiltransferase 1 e 2 (NAT1 e NAT2). A alteração de NAT1 e NAT2 estado de acetilação pode diminuir a actividade enzimática e, assim, conduzir a uma diminuição da eficiência na desintoxicação no corpo, ainda resultando num risco elevado de cancro

.

Até agora, 36 NAT2 variantes genéticas foram identificados em humanos, dos quais NAT2 * 4 é o alelo mais comum associado com acetilação rápida [3]. Enquanto isso, NAT2 * 11A, NAT2 * 12A-C, NAT2 * 13A e NAT2 * 18 são também classificados como alelos rápidas, enquanto que o resto dos alelos são considerados como alelos lentos. Existem quatro alelos polimórficos relativamente comuns para NAT1: designado como NAT1 * 3, 4 * NAT1, NAT1 * 10 e * 11 NAT1, com NAT1 * 4 sendo o alelo mais comum e NAT1 * 10 o alelo putativo rápida. Indivíduos com mais de um alelo rápida foram classificadas sob NAT1 acetilação rápida, enquanto outros estavam sob NAT1 acetilação lenta

Estudos anteriores investigaram a relação entre a NAT1 e NAT2 genótipo e predisposição para CRC e CRA [4]. – [43]. Os resultados foram, no entanto, inconsistentes e até mesmo contraditórias. Cada estudo individual pode ter sido fraca potência para detectar o efeito de NAT1 e NAT2 genótipo sobre a susceptibilidade de CRC e CRA. Nós, portanto, realizada esta meta-análise de todos os estudos elegíveis para derivar uma associação mais cientificamente convincente do genótipo NAT1 e NAT2 com CRC e CRA.

Métodos

elegibilidade estudo, critérios e pesquisas bibliográficas

pesquisas informatizadas em MEDLINE foram realizadas utilizando os seguintes termos de pesquisa “NAT1”, “NAT2”, “genótipo” e “câncer colorretal” ou “adenoma colorretal” (a última actualização de busca foi 31 de outubro de 2011) . Como foram encontrados estudos com a mesma população por diferentes investigadores ou dados sobrepostos dos mesmos autores, foram incluídos os artigos mais recentes ou completas com o maior número de assuntos. Os resumos escritos em linguagem não-Inglês não foram consideradas. A nossa busca inicial e o processo de seleção do estudo estão resumidos na Figura 1.

Os critérios de inclusão

Todos os estudos associados humanos foram incluídos-se cumpridos os seguintes critérios: (1) avaliar a associação entre NAT1 e NAT2 genótipo eo risco de CRC e CRA; (2) casos de CRC e CRA deve ter sido diagnosticada por exame histológico; (3) estudos com artigo de texto completo.

Avaliação da qualidade

A qualidade dos estudos foi avaliada usando o Avaliação da Qualidade de Estudos precisão diagnóstica (QUADAS) lista (mostrado na Figura 2). Dos quatorze itens na lista de verificação, dez itens foram relevantes para esta revisão e foram utilizados [44].

Dados extração

Os dados foram extraídos de cada estudo por dois revisores de acordo de forma independente para os critérios de selecção pré-especificados (mostrada na Tabela 1). informação complementar foi obtido, quando necessário, entrando em contato com o autor principal do estudo. O contato foi feito pelo correio. No total, os principais autores de quatro estudos [45] – [48] foram contactados, mas nenhum respondeu. As seguintes características foram coletadas para cada estudo: primeiro autor do nome, etnia, fonte de grupos caso e controle (paciente hospital, indivíduo saudável, controle de população, e individuais aleatório)

Métodos estatísticos

.

As análises estatísticas foram realizadas com o Stata, versão 11.0. Heterogeneidade entre os estudos foi verificada pelo modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) se houve heterogeneidade significativa. A

valor P

de mais do que o nível nominal de 0,05 para a estatística Q indicaram a falta de heterogeneidade entre os estudos, permitindo a utilização do modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel). Análises de subgrupo foram realizadas por tipo de estudo, o genótipo (NAT1 e NAT2), etnia e fonte de controle. assimetria gráfico de funil foi avaliada pelo método de teste de regressão linear de Egger. O significado da intercepção foi determinada pelo

t

teste sugerido por Egger (

P Art 0,05 foi considerado representativo de viés de publicação estatisticamente significativo).

Resultados

Como resumido na Tabela 1, 39 publicações foram selecionados h3> estudos elegíveis e meta-análise de banco de dados

para esta meta-análise, incluindo 48 estudos sobre o câncer colorretal (11.724 casos CRC e 16.215 controles) e 11 estudos do adenoma colorretal (3.701 casos CRA e 5.149 controles). casos de CRC e CRA foram recrutados em 15 países entre 1995 e 2010. E temas de controles foram pareados por idade ou sexo.

síntese quantitativa

A Tabela 2 apresenta os principais resultados da meta-análise para o cancro colorectal. No total, a frequência da portadora do genótipo rápida NAT1 foi de 47,1% nos casos com CRC e 45,9% nos controlos. E para NAT2 genótipo, a frequência portadora do genótipo rápida foi de 53,1% nos casos com CRC e 51,1% nos controles. No geral, não foram encontradas associações significativas entre NAT1 genótipo rápida e risco de CRC quando todos os estudos agrupados em meta-análise (OR 0,99, 95% CI 0,91-1,07). E não houve heterogeneidade estatística entre estes estudos em comparações globais (

P

= 0,31,

I

2

= 13,5%). Nas análises de subgrupo por etnia, há associações significativas foram encontradas em todas as comparações (OR 1,01, 95% CI 0,92-1,12 para caucasiana; OR 1,10, 95% CI 0,91-1,34 para Asian; OR 0,85, IC 95% para 0,85-1,07 Africano).

com base na meta-análise de 34 estudos, observou-se aumento significativo do risco de câncer colorretal para aqueles indivíduos com polimorfismos de acetilação rápidas na NAT2 (OR 1,07, 95% CI 1,01-1,13) . Quando estratificado por etnia, também foi observado elevado risco de CRC entre populações caucasianas (OR 1,09, 95% CI 1,02-1,16). Não havia nenhuma evidência para a associação entre o rápido genótipo e risco de CRC na Ásia e Africano. E, em uma análise estratificada por fonte de controle, os indivíduos portadores do genótipo rápida NAT2 não foram significativamente associados com risco aumentado CRC. Não houve heterogeneidade estatística entre estes estudos em comparações globais (

P

= 0,06,

I

2

= 29,3%).

As associações de CRA riscos com NAT1 e NAT2 genótipo também são apresentados na Tabela 2. não houve evidência para a associação entre NAT1 e 2 rápida genótipo eo risco CRA (NAT1: OR 1,14, IC 95% 0,99-1,29; NAT2: OR 0,94, 95% CI 0.86- 1,03). Da mesma forma, não foram encontradas associações para a análise estratificada por etnia.

O viés de publicação

Realizamos gráfico de funil de Begg e teste de Egger para avaliar o viés de publicação de literaturas. Como mostrado na Figura 3, a forma das parcelas funil não revelou qualquer evidência de assimetria evidente. E os resultados do teste de Egger não sugerem qualquer evidência de viés de publicação (

P

= 0,353 para NAT1 genótipo com CRC,

P

= 0,931 para NAT2 genótipo com CRC,

P

= 0,183 para NAT1 genótipo com CRA,

P

= 0,802 para NAT2 genótipo com CRA). Embora o tamanho da amostra para casos e controles em 39 publicações variou de 66 a 1963, os correspondentes RUP pool não foram qualitativamente alterada com ou sem o estudo de pequena amostra.

Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada . Log (OR), logaritmo natural de OR. linha horizontal: média de tamanho do efeito. A: análise de gráfico de funil para odds ratio para NAT1 genótipo em estudos globais CRC; análise de gráfico de funil para odds ratio para NAT 2 genótipo em estudos globais CRC;: B análise de gráfico de funil para odds ratio para NAT1 e NAT2 genótipo em estudos CRA globais

Discussão

Allelic polimorfismo da enzima NAT2 foi estudado por um longo tempo, detectado pela primeira vez: C. fenotipicamente, com base na distribuição da actividade enzimática em indivíduos saudáveis, e posteriormente estas diferenças de actividade foram ligados a um polimorfismo alélico [49]. NAT1 foi inicialmente acreditava ser monomórfica, por causa da distribuição unimodal da sua actividade nas populações estudadas. Numerosos estudos têm investigado a relação entre NAT1 e genótipos NAT2 e CRC ou susceptibilidade CRA. Os resultados variam muito e muitas vezes são propensos discordantes por causa das diferenças étnicas e geográficas de doentes incluídos no estudo. A fim de resolver este conflito, esta meta-análise foi realizada para obter uma estimativa mais precisa da associação.

As variações na frequência de NAT1 e NAT2 genótipo entre os diferentes grupos étnicos têm sido relatados. Os nossos resultados mostraram que a frequência da NAT1 fenótipo de acetilação rápida foi de 65,4% em populações asiáticas, que foi significativamente maior do que nas populações Europeias (35,8%). E para NAT2 fenótipo, a frequência acetilação fenótipo rápida foi de 79,8% em asiáticos e 42,4% nos europeus. Na análise estratificada por etnia, risco elevado foi encontrado para caucasiana. Mas não havia nenhuma evidência para a associação entre NAT1 e NAT2 genótipo eo risco CRC entre as populações asiáticas.

Há evidência epidemiológica para efeitos diferenciais de acetilação com risco CRA por etnia. Por exemplo, Probst-Hensch et ai. relatado uma associação inversa entre NAT2 genótipos rápidas e adenomas colo-retal entre afro-americanos, mas um aumento do risco entre os brancos [50]. Tem sido sugerido que os polimorfismos de nucleotídeo único individuais podem ocorrer exclusivamente dentro populações étnicas específicas, resultando em freqüências alélicas e poderia explicar as diferenças raciais na susceptibilidade à doença [51]. Durante muito tempo, a susceptibilidade genética para o cancro tem sido atribuída à exposição xenobiótico. No entanto, esta visão tem mudado com os avanços na biologia molecular. Sabe-se agora que a exposição a xenobióticos e o desenvolvimento de cancro variam entre indivíduos devido às variações que ocorrem no nível molecular que, por sua vez, estão sob o controle genético [52]. Em estudos recentes, hábitos de vida, incluindo uso de álcool e tabaco e hábitos alimentares (ingestão de carne) têm sido associados com mutações genéticas, em uma tentativa de obter resultados mais consistentes em relação aos fatores de risco de câncer e prognóstico [53]. Embora os dados actualmente disponíveis são controversos devido às diferenças étnicas e diferenças no estilo de vida, esta tem sido a melhor abordagem para entender melhor carcinogênese no nível molecular.

Vários estudos têm também investigou a associação entre NAT1 e genótipos NAT2 e CRC risco, revisto em 2000 [4]. Ao contrário do que o resultado negativo da maioria dos artigos, alguns resultados sugerem que variantes do gene NAT2 associados com mais atividade de acetilação rápida pode estar relacionado ao aumento do risco de cancro colorectal [20]. Isto poderia ser explicado pela reacção de consumo de carne e tabagismo em indivíduos com elevada susceptibilidade genética. Foi relatado que NAT2 genótipos rápida acetilação pode contribuir para CRC risco de indivíduos com alto consumo de carnes vermelhas, e não ao de fumantes ativos [28]. No entanto, uma meta-análise com 20 publicações citou que NAT2 estatuto rápida acetilação não tem efeito específico sobre o risco de desenvolver câncer de cólon [54]. A discrepância pode ser atribuída ao problema potencial de má classificação para a ingestão de carne e tabagismo. Havia alguns outros estudos sobre o efeito combinado de NAT1 ou NAT2 e consumo de carne. No entanto, eles não categorizar sobre a forma como a carne era consumida [38], e apresentar informações para o consumo de carne em um padrão uniforme [28], [35], [39]. Possível erro de classificação na medição da exposição e heterogeneidade na definição de consumo de carne ou o uso do tabaco pode explicar em parte a alta inconsistência dos resultados.

O presente estudo tem várias limitações que precisam de consideração. Em primeiro lugar, só consideramos duas enzimas metabólicas (NAT1 e NAT2). Porque as enzimas adicionais estão envolvidas na bio-activação e a desintoxicação de amina heterocíclico, podem também desempenhar um papel na modificação de CRC ou risco CRA, isto pode aumentar o erro de classificação de variáveis ​​medidas. associações Em segundo lugar, apenas três estudos avaliados entre NAT1 ou NAT2 genótipo e risco de CRC em subgrupo histológico, tais como associações entre os casos na fase de Duke [5], [14], [28]. Em terceiro lugar, a nossa meta-análise foi baseada em ORbruto estimativas porque nem todos os estudos publicados foram apresentados com OR ajustadas [15], [42] ou quando o fizeram, as RUP não foram ajustadas pelos mesmos fatores de confusão potenciais [16], [22 ], [27]. A magnitude da associação observada para NAT2 com risco de CRC é modesto, possivelmente devido à estimativa não ajustada por idade e sexo na análise ajustada reunidas. Tendo em conta estes resultados, nossas conclusões devem ser interpretadas com cautela.

Em conclusão, a nossa meta-análise sugere que indivíduos com o genótipo NAT2 rápida havia elevado risco de CRC. Não havia nenhuma evidência para a associação entre NAT1 e 2 rápida genótipo eo risco CRA. Nosso estudo aumentou significativamente o poder estatístico da análise com base nos estudos para CRC e CRA risco. Outros estudos sobre a estimativa do efeito das interações gene-gene e gene-ambiente pode eventualmente levar a uma melhor e mais abrangente entendimento da associação entre o genótipo NAT1 e NAT2 e CRC e CRA risco.