Multiscale
Abstract
O desenvolvimento de modelos computacionais para simular o crescimento do tumor ea resposta ao tratamento ganhou impulso significativo durante as últimas décadas. Na aurora da era da medicina personalizada, fornecendo informações sobre os mecanismos complexos envolvidos no câncer e contribuindo para a otimização da terapia específica para cada paciente constituem perseguições particularmente inspirador. O
in silico Comunidade oncologia está enfrentando o grande desafio de traduzir eficazmente modelos de simulação para a prática clínica, o que pressupõe um processo de análise de sensibilidade, adaptação e validação completa com base em dados clínicos reais. Neste trabalho, o comportamento de um modelo clinicamente orientada, multiscale de resposta do tumor sólido para a quimioterapia é investigado, utilizando o paradigma de resposta nephroblastoma à quimioterapia pré-operatória no contexto do ensaio clínico, o SIOP /GPOH. A triagem dos parâmetros do modelo de acordo com a magnitude do seu efeito sobre a saída revelou a importância relativa dos mecanismos biológicos correspondentes; grande impacto sobre o resultado da terapia é creditado com a oxigenação e nutrientes estado de disponibilidade do tumor e o equilíbrio entre os modos simétrico e assimétrico de divisão de células estaminais. O efeito de um número de combinações de parâmetros sobre o grau de encolhimento do tumor induzida por quimioterapia e sobre a taxa de crescimento do tumor são discutidos. Um caso clínico real do nephroblastoma serviu como uma prova de estudo de caso princípio, demonstrando os princípios básicos de um processo de adaptação e validação clínica em curso. Ao utilizar os dados clínicos em conjugação com valores plausíveis dos parâmetros do modelo, uma excelente ajuste do modelo aos dados médica disponível do processo nefroblastoma seleccionada foi alcançado, tanto em termos de redução de volume e constituição histológica do tumor. Neste contexto, a exploração dos dados clínicos multiscale reduz drasticamente a janela de possíveis soluções para o problema de adaptação clínica
Citation:. Stamatakos GS, Georgiadi CE, Graf N, Kolokotroni EA, Dionysiou DD (2011) Explorando Clinical julgamento de dados drasticamente Diminui a janela de possíveis soluções para o problema da adaptação clínica de um Modelo Cancer Multiscale. PLoS ONE 6 (3): e17594. doi: 10.1371 /journal.pone.0017594
editor: Lin Zhang, da Universidade da Pensilvânia, Estados Unidos da América
Recebido: 22 de novembro de 2010; Aceito: 28 de janeiro de 2011; Publicação: 03 de março de 2011
Direitos de autor: © 2011 Stamatakos et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi apoiado em parte pela Comissão Europeia no âmbito dos projectos “ACGT: Avançando Trials Clinicogenomic on Cancer” (FP6-2005-IST-026996, https://eu-acgt.org/) e “ContraCancrum: Clinicamente OrientedTranslationalCancerMultilevel Modeling” (FP7 -ICT-2007-2-223979, https://contracancrum.eu/?q=node/1). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
as últimas décadas têm testemunhado um interesse crescente da comunidade científica para o desenvolvimento de modelos computacionais para simular o crescimento do tumor ea resposta ao tratamento [1] – [3]. No início da era da medicina personalizada, modelos multiescala sofisticados produzir insights quantitativos valiosos em complexos mecanismos envolvidos no câncer e pode vir a contribuir para paciente específico otimização terapia.
As principais abordagens de modelagem podem ser distinguidos em predominantemente contínua e modelos predominantemente discretas. Predominantemente modelos contínuos dependem principalmente de equações diferenciais para descrever os processos tais como a difusão de moléculas, as alterações na densidade de células tumorais e invasão de células tumorais para o tecido circundante [4] – [9]. Predominantemente modelagem discreta considera vários estados discretos em que as células podem ser encontradas e possíveis transições entre eles, governadas por “calculadoras de decisão”, como diagramas cytokinetic e técnicas baseadas em agentes [10] – [18]. modelos discretos são geralmente representados por autômatos celulares de diversas formas e complexidade variável (grades de células ou grupos de células, em que um número finito de estados e um conjunto de regras de evolução e interação são definidos). Devido à hipercomplexidade de tópicos relacionados com o cancro, cada abordagem de modelagem é intrinsecamente capaz de resolver de forma satisfatória apenas alguns dos aspectos deste problema multifacetado. objectivo final de modelos de simulação cancro orientados clinicamente é a sua eventual tradução para a prática clínica, o que implica a) análise de sensibilidade profunda, a fim de, tanto compreender e validar o seu comportamento, e ao mesmo tempo obter mais conhecimentos sobre os mecanismos simulados, numa mais forma quantitativa, e b) um processo de validação com base em dados clínicos reais.
adaptação e
Este artigo investiga o comportamento de um modelo baseado em ensaio clínico real simulando a resposta de tumores nephroblastoma à quimioterapia pré-operatória. Nefroblastoma (também denominado tumor de Wilms), é a malignidade mais comum renais em crianças [19], [20]. resultados indicativos de uma análise de sensibilidade em profundidade do modelo em relação ao efeito dos mecanismos críticos envolvidos na dinâmica do sistema biológico são apresentados, juntamente com uma prova de princípio, estudo de adaptação de sucesso para um caso clínico real tumor de Wilms, elaborado a partir /GPOH julgamento do SIOP de 2001 [21], [22]. O modelo está em processo de adaptação clínica e de validação no âmbito do EC-financiado projeto “ACGT: Avançando Trials Clinicogenomic do Cancro (FP6-2005-IST-026996)”
Métodos
Ética declaração
Esta pesquisa é aprovado pelo Comitê de Ética da Aerztekammer des Saarlandes (104/10 de 20 de Julho de 2010). consentimento informado por escrito foi dado pelos pais da criança cujos dados clínicos foram utilizados neste trabalho.
Características gerais do modelo de simulação
O modelo é um predominantemente discreto, orientada clinicamente câncer multiscale modelo de resposta do tumor sólido à quimioterapia [23], [24], decorrente do trabalho anterior do
In Silico
Oncology Group (ISOG), Universidade Técnica Nacional de Atenas (NTUA). A abordagem de simulação “top-down” é formulado [25], [26]; o método começa a partir dos dados macroscópicos de imagem (um alto nível biocomplexidade) e prossegue para níveis biocomplexidade inferiores. Quando existe uma necessidade de um movimento para cima nas escalas biocomplexidade, um resumo da informação disponível sobre o nível inferior for utilizado. A orientação clínica do modelo tem sido um princípio fundamental guiando ao longo do seu desenvolvimento. dados médicos disponíveis podem ser exploradas, a fim de fortalecer a modelagem individualizada-paciente. O modelo está sob refinamento contínuo no âmbito dos ensaios clínicos
noções básicas de algoritmos
As cinco categorias seguintes (ou “classes de equivalência”) de células cancerosas são considerados no modelo:. Células-tronco (células de potencial mitótico ilimitada), células Limp (células progenitoras potencial ou cometeram LImited mitóticas, que pode executar um número limitado de mitoses antes diferenciação terminal), células terminalmente diferenciadas, apoptóticos e células necróticas. As várias fases do ciclo celular (G1, S, G2, M) e a fase dormente (G0) constituem subclasses em que decorrem ou células Limp podem residir. A Figura 1 mostra o modelo cytokinetic desenvolvido, que incorpora vários fenômenos biológicos que ocorrem no nível celular:
Ciclismo de proliferação de células através das fases do ciclo celular sucessivas
Symmetric e modos assimétricos de tronco. divisão celular.
diferenciação terminal de células progenitoras comprometidas após um número de divisões mitóticas.
Transição de proliferação de células para a fase dormente devido ao suprimento inadequado de oxigênio e nutrientes.
reentrando de células dormentes no ciclo de célula ativa devido à restauração local do suprimento de oxigênio e nutrientes.
a morte celular por apoptose espontânea.
a morte celular por necrose (devido à prolongada de oxigênio e nutrientes ‘ escassez).
a morte celular por apoptose induzida por quimioterapia.
O modelo cytokinetic genérico usado. LIMP: LIMITED mitóticas células potencial. DIFF: células terminalmente diferenciadas. G1: Gap 1 fase. S: ADN fase de síntese. G2: Gap fase 2. M: A mitose. G0: fase dormente. Hit: células letalmente atingidos pela quimioterapia. A seta que indica a morte induzida pela quimioterapia é uma seta deslizante, com dependentes de drogas farmacodinâmica posição. Para uma definição dos parâmetros do modelo retratado ver Tabela 1.
A Tabela 1 apresenta os correspondentes tumor parâmetros dinâmica do modelo.
A fim de simular a morte celular induzida por quimioterapia, letalmente células atingidas são assumidos para introduzir um ciclo celular rudimentar, levando à morte por apoptose. -Ciclo específico de célula, célula específica do ciclo de non, do ciclo celular drogas específicos de fase do não específica de uma fase do ciclo celular e podem ser simuladas, conforme detalhado na [23]. “Marcação” de uma célula como atingido por o medicamento é assumida para ter lugar no instante da administração da droga. No entanto, o seu tempo real da morte é ditada pela farmacocinética e farmacodinâmica da droga específica. Os números de células atingidas pela droga são calculadas por meio da utilização do parâmetro relação entre a morte de células (CKR) (fracção de sobrevivência = CKR-1 célula), definida como a percentagem de células letalmente atingidas após cada administração do medicamento. A diversificação das quimioterapêutico resistência entre a haste do tumor e as células não estaminais pode ser facilmente conseguido através da utilização de diferentes valores dos parâmetros correspondentes CKR.
Para um intervalo de tempo relativamente curto em comparação com o tempo de vida do tumor (tal como a duração de um cronograma quimioterápico simulado) as várias taxas de transição categoria células /fase são considerados aproximadamente constante e refletem as médias das taxas de transição de categoria de célula real /fASE ao longo do intervalo.
tumor Virtual inicialização spatiotemporal
Uma malha cúbica tridimensional discretização da região de interesse é considerado. O volume elementar da malha é chamada célula geométrica (GC). Cada GC do tumor acomoda inicialmente um número de células biológicas (NBC), que é definido com base em densidades celulares de tumores sólidos típicos (por exemplo, 10
9 células /cm
3) [27], a menos que a informação mais específica para um tumor em particular está disponível. As células que residem dentro de cada inicialmente GC da malha são distribuídos para as cinco classes e subclasses mencionadas acima. A técnica utilizada para a inicialização constituição do tumor é crítica, a fim de evitar comportamentos de crescimento tumoral artificiais latentes, como previamente descrito em [23], [24].
O modelo é compatível com a divisão da área do tumor para dentro metabólico diferente regiões (por exemplo necrótica e proliferativo) com base em dados de imagem pertinentes e a manipulação de cada região separadamente. Neste caso, diferentes valores de parâmetros do modelo específicos podem ser atribuídos a cada região.
tumor Virtual evolução espaço-temporal
Em cada momento o passo da malha discretização é digitalizado ea cytokinetic básico, metabólica, farmacocinética /regras farmacodinâmicos e mecânicas que governam a evolução espaço-temporal do tumor são aplicados. Praticamente, cada verificação completa pode ser vista como consistindo de dois exames de malha, tal como descrito em [23]. Resumidamente falando, a primeira verificação tem por objectivo actualizar o estado de cada GC, aplicando as regras do modelo cytokinetic da Figura 1. A segunda verificação serve para simular expansão ou retracção do tumor, com base no princípio de que, ao longo de uma simulação, o total população de um GC é permitido flutuar entre um valor mínimo e máximo, definido em relação ao conteúdo da célula GC típico inicial. Em cada passo de tempo, verificações de cada população total GC designar se o número total de células está acima /abaixo dos predefinidos max /min limiares e, se necessário conteúdo da célula, especialmente projetado mudando algoritmos de “criar” ou “delete” GCs e, assim, levar a expansão do tumor ou encolhimento, respectivamente.
Um fluxograma simplificado de todo o procedimento de simulação é fornecido como material de apoio (Figura S1). Uma descrição pormenorizada das questões técnicas envolvidas na construção de um instalações integradas de execução de processamento de imagem plataforma de simulação incorporando, visualização e da grade será o tema de um artigo separado. apresentações iniciais podem ser encontrados em [26], [28], [29].
Nefroblastoma quimioterapia pré-operatória no contexto do SIOP /GPOH ensaio clínico
Um estudo aprofundado da literatura nephroblastoma precedida as simulações, de modo a definir conjuntamente com -in ciência básica e experiência acumulada-plausível valores de referência e os intervalos de valores dos diferentes parâmetros do modelo clínicos (Tabela 1).
um protocolo de quimioterapia pré-operatório com uma combinação de actinomicina -D e vincristina para a fase unilateral I-III tumores nephroblastoma, tratados de acordo com a 2001 o julgamento de SIOP /GPOH clínica (Figura 2), no âmbito do projecto ACGT, foi especificamente simulado no presente trabalho.
o protocolo de tratamento pré-operatório quimioterapia do tumor de Wilms simulado de ensaio clínico o SIOP /GPOH.
efeito antineoplásico de Vincristina é basicamente atribuída à sua capacidade para se ligar à tubulina proteína, destruindo assim a funcionalidade dos microtúbulos da célula , que formam o fuso mitótico, e, finalmente, resultando em morte celular por apoptose, na mitose (uma droga específica fase M) [30] – [32]. Portanto, no modelo de simulação vincristina é assumida para se ligar a células em todas as fases de ciclismo e levar à apoptose no final da fase M. toxicidade de vincristina é conhecido por diminuir com o aumento da densidade de células de tumor ( “efeito de inoculo”) [33].
actinomicina-D é um antibiótico anti-tumoral-ciclo celular não específica que se liga a ADN de cadeia dupla através de intercalação entre guanina adjacente pares de bases -citosina [34]. Ele também atua para formar radicais livres de oxigênio tóxicos, que criam rupturas dos filamentos de DNA, inibindo a síntese e função do ADN. Com base no acima exposto, no modelo de actinomicina-D é considerado para se ligar a células em todas as fases, incluindo (G0), e levar a apoptose no final da fase S.
O método utilizado para a estimativa inicial de os valores típicos dos rácios de mortos células de vincristina e actinomysin-D é baseada na farmacocinética e farmacodinâmica relevantes da literatura [35] – [38]. (ver texto S1)
de acordo com o SIOP 2001 /GPOH protocolo de ensaio clínico , iv vincristina injecção de bolus é directamente seguida por uma V.I. injeção em bolus de actinomicina-D, com nenhum atraso no meio. Como uma primeira aproximação, uma droga efeito aditivo de vincristina e actinomicina-D foi assumido para todas as fases activas do ciclo celular. Para as células dormentes única actinomicina-D exerce um efeito citotóxico.
Resultados
nível Mecanismos celulares com grande impacto sobre a resposta à quimioterapia nephroblastoma
Os resultados da análise de sensibilidade realizada permitida a ordenação dos parâmetros do modelo -e, por conseguinte, do mecanismos- biológica correspondente de acordo com a magnitude do seu efeito sobre as saídas seleccionados. Estes são mecanismos biológicos em nível celular, mas são regidos por-e, portanto, resumir-vários determinantes genéticos que podem diversificar o fenótipo tumoral, prognóstico e resposta terapêutica para cada caso clínico particular. Mais especificamente, todos os parâmetros do modelo relativos à dinâmica de tumor têm sido estudadas (doze parâmetros no total, ver Tabela 1). Os restantes alguns parâmetros do modelo (ver Tabela S1) são parâmetros diversos não relacionados com a dinâmica do tumor. O resultado de simulação considerada foi a redução do volume do tumor após o tratamento de quimioterapia, uma vez que esta é uma medida comum da resposta ao tratamento pré-operatório quimioterapia no ambiente clínico [19], [20]. Os detalhes do método de análise de sensibilidade adoptadas são apresentados como material (Texto S2) de apoio
Como se mostra na Figura 3, os dois mecanismos biológicos principalmente implicada no resultado de terapia são as seguintes:.
A oxigénio e nutrientes estado de disponibilidade do tumor (tal como expresso, principalmente, por a fracção de células que entram na fase dormente seguinte mitose – P
sono), e
o equilíbrio entre os modos simétrico e assimétrico de divisão de células estaminais , refletindo as propriedades intrínsecas das células-tronco e /ou controles extrínsecos do seu microambiente (representada pela fração de células-tronco que divide simetricamente – P
sym)
Classificação dos parâmetros do modelo de acordo com sua efeito sobre a redução do tumor induzida por quimioterapia. Para uma definição dos parâmetros do modelo retratado ver Tabela 1. SC:. Classificando Criterion (veja S2 texto)
Outros parâmetros que completam o quadro da resposta do tumor à terapia, mas com impacto reduzido significativamente no selecionado resultado em comparação com os dois anteriores, são:
a citotoxicidade dos agentes quimioterápicos (reflectida pela sua razão total da morte celular – CKR
total)
a duração do ciclo celular – T
c
a taxa de apoptose de células-tronco vivo e células tumorais comprometido progenitor (LIMP) – R
a
a fração das células dormentes tendo acabado de sair do compartimento G0 que re-. entrar no ciclo celular -P
G0toG1 (que constitui uma outra forma através da qual a oxigenação e nutrientes ‘estado de disponibilidade do tumor desempenha um papel no modelo).
uma análise adicional é paramétrico apresentada na Figura 4, envolvendo o anteriormente definido seis parâmetros mais críticos que completam em grande parte, a imagem da resposta do tumor ao tratamento em termos de redução de volume (isto é, P
sono, P
sym, CKR
total, a T
c, R
A, P
G0toG1). Os efeitos combinados de uma série de díades parâmetro na percentagem de redução de um tumor quimioterapeuticamente tratada e da constante da taxa de crescimento caracterizar o seu crescimento livre ou re-crescimento após a conclusão da terapia têm sido estudados. As duplas de parâmetros considerados são: i) P
sym e P
sono, ii) T
C e R
A, e iii) CKR
total e P
G0toG1
efeitos combinados de combinações de parâmetros selecionados na taxa de tumor livre de crescimento (primeira coluna) e redução de volume após a terapia (segunda coluna). Diferentes cores correspondem às distintas
varia
do valor constante da taxa de crescimento ou a percentagem de redução do volume do tumor. Painéis A, B: efeito combinado de Psym e PLatência. Painéis C, D: efeito combinado de Tc e R
A. Painéis E, F: Efeito combinado de CKR
total e P
G0toG1. Para uma definição dos parâmetros do modelo retratado ver Tabela 1.
Para rebrota tumor após estudos de terapia, um padrão de crescimento exponencial livre tem sido considerado, que na verdade se aproxima de um segmento da curva Gompertziano, como explicado em [23]. As áreas que aparecem nos gráficos da Figura 4 mostram apenas as combinações de valores de parâmetros biologicamente relevantes que conduzem a tumores que exibem um comportamento monótona para o caso de crescimento livre [23] [24], e tumores que apresentam redução de volume após a terapia para o caso do tratamento .
Figura 4A mostra o efeito combinado de P
sym e P
sono na taxa de crescimento do tumor. Uma observação intuitiva é que um tumor é mais agressivo (com uma constante maior taxa de crescimento) para valores mais elevados de P
sym e valores mais baixos de P
sono, o que chama a atenção para o efeito neutralizante dos dois mecanismos. A taxa de crescimento “isosuperfícies” (aqui definidos como distinto
varia
dos valores constantes das taxas de crescimento e indicados por cores distintas) formam listras paralelas, o que implica que o efeito da combinação dos dois parâmetros mantém o mesmo carácter todo o espaço valor considerado.
Figura 4C mostra a influência combinada de T
C e R
a. tumores virtuais com duração do ciclo celular prolongada são menos agressivos (com uma constante taxa de crescimento mais baixa) do que os tumores com durações do ciclo celular curta. Esta diferença se acentua para valores mais elevados da taxa de apoptose espontânea. A taxa de crescimento tumoral “isosuperfícies” aparecem quase paralela ao eixo de R
A para baixos valores de T
C: a influência da apoptose espontânea sobre a taxa de crescimento do tumor é muito menos pronunciado do que o efeito do duração do ciclo celular (que está de acordo com os resultados apresentados na Figura 3).
na Figura 4E um achado biologicamente esperado é que os tumores com maior P
valores G0toG1 ter constantes maior taxa de crescimento. Além disso, como esperado, a razão da morte celular das drogas não tem efeito sobre a taxa de crescimento do tumor livre; Portanto, “isosuperfícies” paralela ao eixo do parâmetro CKR aparecer neste caso.
Na Figura 4B uma isolinha de redução de volume máximo é discernível. Uma diminuição acentuada na saída é observada quando se muda os valores dos parâmetros daqueles que levam a que a redução máxima, que é característica da sensibilidade acentuada da saída sobre os valores destes dois parâmetros, de acordo com os resultados da Figura 3. paralela “isosuperfícies” são outra característica da saída, também neste caso.
Figura 4D indica maiores reduções de volume para tumores com altos valores de T
C e elevados valores de R
a. Finalmente, como mostrado na Figura 4F, um aumento CKR da combinação dos agentes quimioterapêuticos (isto é, aumento da citotoxicidade) leva intuitivamente a maiores reduções de volume do tumor. As reduções de volume são ligeiramente superiores para maiores valores de P
G0toG1
Adaptação Clínica do modelo:. Caso clínico de uma prova de princípio simulado
Um caso clínico de nephroblastoma do SIOP 2001 /julgamento GPOH foi selecionada e os dados de imagem e clínicos anônimos correspondentes foram recolhidas. O limite exterior do tumor com base em dois conjuntos de imagens de ressonância magnética tem sido fornecida por dois instantes de tempo, a primeira correspondente ao tempo de diagnóstico (4 dias antes do início do tratamento de quimioterapia) e o segundo 3 dias após a última administração de Drogas. Neste primeiro passo de adaptação clínica, a distribuição espacial da sub-regiões tumorais macroscopicamente distintas não estava disponível para o caso clínico particular e, por conseguinte, um tumor equivalente da mesma constituição em termos do número de populações de células Categorias tem sido considerada. Com base nos dados de imagem, a quimioterapia tem conseguido o encolhimento do tumor igual a 73%. dados histológicos pós-cirúrgica indicado um tipo altamente maligno, blastemais de tumor, com um componente de regressão /necrose após a quimioterapia, aproximadamente, igual a 60% e um componente blastemais 100% para o tumor viável restante. A informação histológica disponível para o tumor particular, tem sido utilizada no modelo de modo a proporcionar um meio de ajustar de forma apropriada as correspondentes populações percentagens nos tumores virtual homogénea equivalente considerada.
Resultados das análises de sensibilidade, tais como aqueles apresentados em a secção anterior, forneceram orientações para a selecção dos valores dos parâmetros do modelo, de modo a ter sucesso na implementação de um tumor Virtual consistente com os dados clínicos reais, tanto em termos de medições do volume do tumor e constituição histológica do tumor. Quatro cenários tumorais virtuais em concordância com as medições de dados de imagem de volume de tumor foram especificados. Os valores atribuídos aos parâmetros do modelo para a implementação dos quatro cenários tumorais virtuais são apresentados na Tabela 1. Características tumor derivado (tempo de duplicação, fração de crescimento etc.) e contrações induzidas por terapia resultantes são apresentadas nos quadros 2 e 3. Tendo em conta todas as incertezas nos dados médica e da literatura que têm sido utilizados, a Tabela 2 deve ser interpretada como indicando valores aproximados para várias propriedades tumorais.
a redução de volume para estes tumores simulados é igual a 72% para T1, T2 e T3, e 73% para T4. Estes resultados estão em boa concordância com a imagem encolhimento do volume especificado a dados de 73%. Depois de ter inicialmente atribuída a valores de referência para todos os parâmetros do modelo, perturbações de exploração foram realizados a fim de alcançar um acordo com dados clínicos. Tumor T1 foi derivado perturbando adequadamente P
sym e P
sono, e tumor T2, ajustando T
C e R
A. O terceiro cenário (T3) foi especificado, por análise de um tumor inicial com todos os parâmetros mantidos nos seus valores de referência, com excepção de a proporção total de morte celular, que tem sido adequadamente perturbado, a fim de encaixar as medições de volume de tumor. Como será posteriormente descrito, o cenário virtual final (T4) incorpora todas as perturbações de parâmetros necessários para alcançar a plena conformidade com todos os dados médicos e literatura.
Uma vez que todos os quatro tumores virtuais estão em boa concordância com os dados em termos de redução do volume do tumor, eles seriam vistos como bastante boas soluções do problema de simulação se nenhuma informação adicional foi divulgada. No entanto, como revelado pelas características do tumor detalhadas destas soluções, constituição subpopulação ea taxa de crescimento características dos tumores correspondentes poderia ser altamente variável. Para o melhor de nosso conhecimento, todas as adaptações tentativas de modelos de simulação para os dados clínicos relatados até agora na literatura envolvem acordo em termos de volume de tumor ou uma população total de células, com excepção dos esforços de modelagem que incluem uma distinção entre proliferação e células quiescentes [14] ou óxica e subpopulações hipóxicas [15]. Em contraste, o modelo apresentado, oferece a possibilidade de uma adaptação clínico completo de todas as informações disponíveis: dois imagem e dados histológicos. Sua estrutura permite formulação de hipóteses quantitativos relativos ainda dados não disponíveis (por exemplo, subpopulações tumor inicial), mas que, muito importante, cumprir as restrições da informação clínica na mão.
Tumor T4 é um cenário que satisfaça plenamente a disponível restrições histológicas do caso clínico considerado, com uma população de pós-quimioterapia de células mortas perto de 60% (≈57%) e uma população bastante insignificante de células diferenciadas (≈1%) desde um tipo blastemais de tumor está sendo estudado. Ao mesmo tempo, este cenário é uma vez em boa concordância com a literatura nefroblastoma sobre essas características do tumor para as quais não estava disponível entrada clínica: volume de tempo de duplicação de 21 dias (intervalo de 11-40 dias é relatado na literatura [44] – [48]), fracções de crescimento pré-quimioterapia e pós-quimioterapia aproximadamente igual a 37% e 30%, respectivamente, (percentagens reportadas na literatura para nefroblastomas de tipo blastemais [49] correspondente: 31-80% e 11-40%, respectivamente). Não obstante a) que os valores dos parâmetros gamas fora especificados na literatura poderia certamente não ser excluído, devido tanto à variabilidade inter-paciente e questões metodológicas relacionadas com os procedimentos utilizados para a sua estimativa, e b) que as características quantitativas estimada dos tumores são apenas de um carácter aproximado, as observações anteriores demonstram a filosofia básica de um processo possível para a selecção de cenários virtuais prevalecente, baseado no uso combinado do disponível para cada paciente dados de casos clínicos e de literatura. Como a informação disponível sobre características aumenta de um tumor particular, ainda mais estreitamento da janela de soluções possíveis é de se esperar. Muito importante, virtuais T4 tumor satisfaz simultaneamente um número considerável de restrições que limitam drasticamente a faixa de valores dos parâmetros do modelo críticos implicados na resposta do tumor ao tratamento (por exemplo, P
sym, P
sono). A nossa análise de sensibilidade indicam que, sob todas as restrições simultâneas considerado, grandes desvios dos valores especificados desses parâmetros críticos, e, por conseguinte, radicalmente diferentes características da solução, não seria de esperar que, se uma “exaustiva” busca solução para o problema de adaptação particular, foi tentada . Em vez disso, as soluções diferentes que resultam principalmente de valores alternativos em parâmetros que se mantêm em grande parte não especificada com base nos dados disponíveis. Um tal exemplo é o N
parâmetro mole, que permanece actualmente não especificado com base nos dados disponíveis; uma indicação sobre as percentagens relativas de células progenitoras comprometidas caule e iria restringir a gama de perturbações autorizadas em seu valor.
Tendo tudo isso em mente, na Figura 5A o curso de tempo dos quatro tumores virtuais é apresentada. Como discutido, o volume final do tumor é aproximadamente a mesma para todos os tumores. No entanto, diferenças na evolução ao longo do tempo são discerníveis entre os casos estudados (Figura 5B, C, D, E), uma vez que os valores dos parâmetros diferentes dinâmicas tumorais levar a diferentes subpopulações de células iniciais e têm implicações para a sua evolução ao longo do tempo e o efeito da terapia . Numerosas observações teóricas interessantes poderia ser feita com base na Figura 5 (ver também Figura S2); A seguir, porém, destacam-se:
Uma vez que P
sym e P
sono são os dois parâmetros com o grande impacto sobre a evolução do tumor, o uso de valores semelhantes para esses parâmetros em diferentes virtuais resultados tumores em padrões muito semelhantes de evolução ao longo do tempo para todas as subpopulações de células. Isto é particularmente evidente no caso de tumores T2 e T3 (que têm exatamente os mesmos valores de P
sym e P
sono).
T1 e, em particular, T4 são caracterizadas pela maior -tronco conteúdo da célula, como eles têm os mais altos valores da fração de divisão simétricas. É interessante que o conteúdo da célula de alta estaminais actualmente derivados de T4 se correlaciona com a alta malignidade e mau prognóstico de nefroblastomas do tipo blastemais, particularmente assim no contexto de recentes relatos na literatura que sugerem que os tumores individuais que são, ao nível histopatológico, relativamente indiferenciada pode conter proporções mais elevadas de células-tronco do que os seus homólogos mais diferenciadas [50]. Além disso, evidências recentes sugerem que dentro de algum câncer tumores de células-tronco pode ser tão numerosos quanto as células não estaminais com que co-existir [50].
valor de sono de T1 alta P e alto T
G0 valor vantagem de uma percentagem inicial significativamente mais elevada de células dormentes em comparação com o resto dos tumores virtuais.
T2 e T3 devido a sua menor P
sym, têm fracções mais elevadas de células diferenciadas em relação à T1