Abstract

Fundo

Para avaliar o risco e locais de neoplasias primárias secundárias metacrônicos (SPMS) em pacientes com câncer de esôfago.

Métodos

pacientes com câncer de esôfago recentemente diagnosticados entre 1997 e 2011 foram recrutados. Para evitar viés de vigilância, SPMs que se desenvolveram dentro de um ano, foram excluídos. razões de incidência padronizadas (SIRS) de SPMs metacrônicos nestes pacientes foram calculados comparando a incidência de câncer na população em geral. Os fatores de risco para o desenvolvimento SPM, incluiu idade, sexo, comorbidades e tratamentos relacionados com o cancro, foram estimados por Cox modelos de riscos proporcionais.

Resultados

Durante o período de estudo de 15 anos, 870 SPMs desenvolvido entre os 18.026 pacientes com câncer de esôfago, com um follow-up de 27,056 pessoas-ano. O SIR para todos os cancros foi 3,53. O SIR de follow-up período ≥ 10 anos foi 3,56; 5-10 anos, 3,14; e de 1-5 anos, 3,06. Os SIRs de cancro da cabeça e pescoço (15,83), estômago (3,30), pulmão e mediastino (2,10), rim (2,24) e leucemia (2,72), foram significativamente aumentadas. A análise multivariada mostrou que a idade ≥ 60 anos (hazard ratio [HR] 0,74), ser do sexo masculino (HR 1,46) e cirrose hepática (HR 1,46) foram fatores independentes. De acordo com os tratamentos, uma grande cirurgia (HR 1,24) aumentou o risco, mas a quimioterapia foi quase significativo.

Conclusões

Os pacientes com câncer de esôfago estavam em risco aumentado de desenvolver SPMs metacrônicos. O SIR manteve-se elevada no follow-up 10 anos, de modo que um acompanhamento de perto pode ser necessário para a detecção precoce da SPM entre esses pacientes com câncer de esôfago

Citation:. Chen S-C, Teng C-J, Hu Y-W, Yeh C-M, Hung M-H, Hu L-Y, et al. (2015) Primário Secundário malignidade risco em pacientes com câncer de esôfago em Taiwan: um estudo nacional de Base Populacional. PLoS ONE 10 (1): e0116384. doi: 10.1371 /journal.pone.0116384

Editor do Academic: Anthony Federação das Índias Ocidentais Lo, Queen Mary Hospital, HONG KONG

Recebido: 22 de maio de 2014; Aceito: 05 de dezembro de 2014; Publicação: 30 de janeiro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo é apoiado por uma concessão do Taipei Veterans general Hospital (V103B-022 e V103E10-001) e é baseado em parte em dados do Instituto Nacional de Saúde Seguro banco de dados de investigação, sempre pelo Escritório de Seguro Nacional de Saúde, Ministério da Saúde, e gerido pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde. A interpretação e conclusões aqui contidas não representam os do Bureau de Seguro Nacional de Saúde, Departamento de Saúde ou Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer de esôfago, uma das mais graves doenças malignas com a sobrevivência pobre, tem uma alta incidência na África Austral e na Ásia do Leste [1]. O carcinoma espinocelular (CEC) é a forma histológico mais comum (mais de 80%) e Taiwan, um dos países mais prevalentes na Ásia Oriental, está aumentando em prevalência SCC [2]. Nos países ocidentais, os resultados epidemiológicos indicaram uma tendência crescente de adenocarcinoma do terceiro esôfago inferior [3], provavelmente devido a uma maior prevalência de o principal risco fatores-obesidade e esôfago de Barrett [4,5]. A maior despesa da saúde global é de se esperar, desenhando uma preocupação crescente em todo o mundo.

Com o planejamento de radiação melhorada e métodos de entrega e da introdução de quimioradioterapia neoadjuvante, a taxa de sobrevida global em 5 anos aumentou para 40% [ ,,,0],6]. A questão de neoplasias primárias secundárias (SPMs) na sequência de um câncer de esôfago primário surgiu posteriormente por causa de uma quimioterapia e radioterapia maior sobrevida de ciclo de vida e mais agressivo.

Dois grandes estudos de coorte têm demonstrado um aumento da taxa de incidência padronizada (SIR) de SPM em pacientes com câncer de esôfago [7,8], mas uma constituição heterogenously histológica [9] e tendências inconsistentes de tipos histológicos em diferentes regiões geográficas [10] são motivo de preocupação. Além disso, poucos estudos focados na relação entre o tratamento e SPM [11,12]. Até o momento, não houve nenhum estudo em grande escala para demonstrar o aumento de SPMs metacrônicos na Ásia. Por isso, vale a pena a execução de um estudo de base populacional em todo o país sobre esta questão.

O Taiwan Seguro Nacional de Saúde Research Dataset (NHIRD) é um conjunto de dados da população em todo o país fornecido para pesquisa em saúde. Todas as doenças malignas é registado de acordo com um protocolo rígido no NHIRD são adequados para a análise de SPM. NHIRD inclui não apenas a idade dos pacientes e sexo, mas também informações completas sobre comorbidades e terapias relacionadas com o cancro, tais como cirurgia, quimioterapia e radioterapia.

O objetivo deste estudo é explorar o risco de SPM metacrônica em pacientes com câncer de esôfago, comparando com a população em geral. Além disso, nós também investigar os efeitos do tratamento e comorbidades, que podem ser potenciais predisposições para o desenvolvimento de SPM.

Métodos

Fontes de Dados

Seguro Nacional de Saúde de Taiwan (NHI) sistema, que começou em 1995, é um programa de seguro de saúde universal obrigatório que presta assistência médica abrangente para todos os residentes de Taiwan, com uma taxa de cobertura de mais de 99% [13]. Ela fornece cuidados médicos para ambulatório, hospitalar, emergência, dental, e os serviços de medicina tradicional chinesa, incluindo medicamentos prescritos.

Este estudo atual dados recuperados do banco de dados NHIRD, que é gerido pelo Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde de Taiwan . Além disso, o banco de dados NHI da doença catastrófica (Secretaria catastrófica Doença) fornece informações sobre pacientes com doenças graves e integra vários bancos de dados do NHI, tais como créditos dados, arquivos de registro do NHI, e o registro de prescrições de medicamentos. Todas as neoplasias são consideradas doenças catastróficas, ea certificação de qualquer malignidade exige prova patológica de tecido para análise pelos pares. Todos NHI informações do paciente são criptografados. Por esta razão, o conselho de revisão institucional do Taipei Veterans Hospital Geral isentou nosso estudo da plena revisão (2013-10-002CE).

Estudo da População

Este estudo nacional coorte de base populacional, a partir de 01 de janeiro de 1997 a 31 de Dezembro de 2011, recuperados recentemente diagnosticados cânceres de esôfago (ICD-9-CM 150) da Secretaria de catastrófica doença. Foram excluídos pacientes com idade inferior a 20 anos no momento do diagnóstico ou com doenças malignas antecedentes. Estes pacientes foram seguidos até a ocorrência de SPM, morte ou abandono do programa de NHI antes do final do ano de 2011. As informações sobre co-morbidades e tratamentos de câncer de esôfago, tais como cirurgia de grande porte (incluindo total de esofagectomia, esofagogastrectomia), radioterapia e quimioterapia foram recolhidos para análise posterior.

análises estatísticas

a principal variável dependente foi a ocorrência de SPM. Usamos SIRs para determinar o risco de SPM nesta coorte estudo. SIRs são definidos como o número observado de desenvolvimento do cancro, dividido pelo número esperado, que é calculada multiplicando o número de doentes da nossa coorte de estudo da incidência do cancro na população em geral no grupo correspondente. Cada grupo foi estratificada de acordo com o sexo, ano civil, e idade, em intervalos de cinco anos pelo correspondente pessoa a tempo específico do estrato acumulados na população em geral. Adquirimos dados de incidência de câncer entre a população em geral a partir do Registro Nacional de Câncer Taiwan. Os intervalos de confiança de 95% (IC) dos SIRs foram estimados com base no pressuposto de os números observados de cancros que respeitam uma distribuição de probabilidade de Poisson. Além disso, definimos os SIRs para subgrupos de acordo com sexo e idade. Para evitar viés de vigilância, foi realizada uma análise de subgrupo estratificado por o período de desenvolvimento de SPM. Pelo mesmo motivo, foram excluídos aqueles SPMs que ocorreram dentro de um ano para calcular SIRs para diferentes tipos de cânceres. Foi realizada uma análise de incidência cumulativa para estimar o risco cumulativo de SPM. Os fatores de risco para o desenvolvimento da SPM entre pacientes com câncer de esôfago foram analisados ​​com o uso de modelos de risco proporcional uni e multivariada de Cox. Variáveis ​​como idade, sexo, comorbidades e terapias relacionadas com o cancro foram incluídos no modelo, e p 0,1 no modelo univariado foi então colocado em um modelo multivariada Cox

Os dados foram obtidos e calculados utilizando a linguagem de programação Perl (versão 5.12.2; Perl Foundation, Walnut, CA).. do Microsoft SQL Server 2012 (Microsoft Corp., Redmond, WA), foi utilizado para a ligação de dados, processamento e amostragem. Neste estudo, foram utilizados SAS 9.2 software (SAS Institute Inc., Cary, NC) e software estatístico STATA (versão 11.0; StataCorp, College Station, TX) para análises estatísticas. Um valor p 0,05 foi definido como significância estatística.

Resultados

Características da População do Estudo

Foram identificados 19.404 pacientes com câncer de esôfago no registro doença catastrófica NHIRD. Destes, 188 pacientes foram classificados erroneamente, quatro pacientes estavam abaixo de 20 anos de idade, 1.182 pacientes tiveram doenças malignas antecedentes antes de câncer de esôfago, e quatro pacientes foram perdidos para follow-up após o diagnóstico (Fig. 1). Portanto, a coorte de estudo final consistiu de 18.026 pacientes, incluindo 16.675 (92,5%) do sexo masculino e 1.351 (7,5%) do sexo feminino, com uma idade mediana de 59 anos no momento do diagnóstico (intervalo interquartil, 50-70 anos) e um follow-up de 27,056 pessoas-ano. As características desta coorte são apresentados na Tabela 1.

todos os cancros

Durante o período de observação, 870 SPMs desenvolvido. Para comparar com a população em geral, os pacientes com câncer de esôfago apresentaram um risco significativamente aumentado de SPMs globais (SIR 3,53, 95% CI 3,30-3,77,

p Art 0,001), tanto em homens (SIR 3,63, 95 CI%, 3,39-3,89,

p Art 0,001) e mulheres (SIR 2,52, 95% CI, 1,90-3,28,

p Art 0,001). A sub-análise mostra que os pacientes com idades entre 20-39 têm uma maior SIR de 36,56 (IC 95% 23,42-54,40). análise de subgrupo com base no período de acompanhamento mostraram SIRs significativamente mais elevados de período de 0-1 (SIR 4,17, 95% CI 3,78-4,60,

p Art 0,001), 1-5 (SIR 3,06, 95% CI 2,74-3,42,

p Art 0,001), 5-10 (SIR 3,14, 95% CI 2,59-3,77,

p Art 0,001) e ≥10 anos (SIR 3,56, IC 95% 2,26-5,34,

p Art 0,001). Os resultados são apresentados na Tabela 2.

tipos de câncer específicos

para focar o SPMs metacrônicos, foram excluídos aqueles SPMs desenvolvidas dentro de um ano após o diagnóstico de câncer de esôfago. SIRs foram significativamente maiores nos cancros da cabeça e pescoço (15,83, IC 95% 13,94-17,90), estômago (CI 3,30, 95% 2,24-4,69), pulmão e mediastino (2,10, 95% CI 1,56-2,77), rins ( 2,24, IC de 95% 1,03-4,26), bem como na leucemia (2,72, IC de 95% 1,00-5,92). SIRs para tipos específicos de cancros são mostrados em detalhes na Tabela 3. (Análise incluindo os SPMs desenvolvidas dentro de um ano é mostrada na Tabela S1) com um período de acompanhamento de 5-10 anos, foram observados aumento SIRs entre os cancros da cabeça e pescoço (17,25, 95% CI 13,10-22,29), pulmão e mediastino (1,96, 95% CI 1,01-3,42), e estômago (4,76, 95% CI 2,38-8,51). Com um tempo de seguimento de 10 anos, os SIRs permaneceu significativamente elevada em cancros da cabeça e pescoço (16,61, IC 95% 7,17-32,73), pulmão e mediastino (6,37, 95% CI 2,56-13,12). SIRs para tipos específicos de câncer por diferentes períodos de seguimento são apresentados na Tabela 4, eo enredo incidência cumulativa de SPMs de cabeça e pescoço, estômago, pulmão e mediastino são mostrados na Fig. 2.

fatores preditivos de malignidades primárias secundárias

Foi calculada a incidência cumulativa e taxa de risco (HR) com uma co-variável dependente do tempo na regressão Cox modelo. Univariada Cox análise de riscos proporcionais mostrou que a idade ≥ 60 anos, sexo masculino, e ter cirrose foram significativamente associados com o desenvolvimento do câncer. A análise multivariada mostrou que a idade ≥ 60 anos (HR 0,74, IC 95% 0,64-0,85,

p Art 0,001), ser do sexo masculino (HR 1,46, 95% CI 1,11-1,93,

p

= 0,007), e ser diagnosticado com cirrose (HR 1,46, 95% CI 1,21-1,76,

p Art 0,001) permaneceram como preditores independentes de desenvolvimento SPM. Na análise de tratamentos de câncer de esôfago, cirurgia de grande porte (HR 1,24; IC 95% 1,06-1,44,

p

= 0,006) foi o fator de risco independente da SPM subsequente; quimioterapia e radioterapia não foram. Estes resultados são apresentados na Tabela 5.

Discussão

Este é o maior estudo de coorte de base populacional em todo o país na Ásia para determinar o risco SPM entre pacientes com câncer de esôfago. Nossos principais resultados incluem: (1) o risco de SPM metacrônica foi significativamente aumentada, mesmo depois de dez anos de follow-up; (2) os SPMs com um aumento significativo da SIR incluídos os cancros da cabeça e pescoço, estômago, pulmão e mediastino, rins, e leucemia; (3) os fatores de risco independentes para SPM foram ser do sexo masculino, com cirrose e ter uma grande cirurgia sofrido.

O risco SPM na sequência de um câncer de esôfago primário tem sido raramente relatada em estudos de grande escala. Chuang et al. relatado um aumento do risco (SIR 1,34) da SPM entre pacientes com câncer de esôfago em 13 registros de câncer de base populacional de diferentes países [7]. Zhu et al. também relataram um resultado semelhante (SIR 1,34) por utilização do conjunto de dados vidente, embora com tipos histológicos desconhecidos [8]. Na Ásia, Matsubara et al. apresentou o SIR de 2,98 em pacientes com carcinoma de células escamosas do esôfago no Japão [14]. Que o SIR na coorte Japão foi mais do que o dobro da Ásia não-coorte pode ser atribuída à diferença do espectro histológico em diferentes regiões geográficas. No entanto, um pequeno número de indivíduos (apenas 679 pacientes), juntamente com uma única experiência instituto, pode limitar o poder de análise do estudo da coorte Japão. Ao utilizar o NHIRD em Taiwan, esta grande estudo de coorte, mostrando um SIR de 3,53 serve como um relatório mais convincente e solidária na região asiática. Além disso, com a vantagem de seguimento cabal, o nosso estudo fornece um SIR significativamente maior em um período ainda mais longo follow-up (o que significa, 10 anos) do que os estudos por Chung [7] e Zhu [8] et al ., em que o follow-up foi limitado a 5-10 anos.

os locais mais comuns de SPMs associados com câncer de esôfago são os órgãos do trato aerodigestivo, tais como a cabeça eo pescoço, pulmões e estômago [7,11,14,15], que foi explicada pelos efeitos cancerígenos do tabaco e do álcool sobre as outras partes do trato aerodigestivo simultaneamente [16]. Nosso estudo apóia este conceito, e descobrimos que os SIRs foram significativamente elevados em cancros da cabeça e pescoço, pulmão e mediastino, mesmo com acompanhamento de 10 anos. Acompanhado com a fig. 2, que mostra a crescente parcela incidência cumulativa destes cancros com longo prazo de seguimento, é sugerir que o efeito da cancerização de campo pode persistir por um longo tempo.

Tem sido relatado que o câncer de cabeça e pescoço é a SPM mais comum depois de um câncer de esôfago primário. Os SIRs são especialmente alta no Japão e na nossa população [14], em relação àqueles em estudos Ocidentais [7,8]. Isto pode ser devido a diferentes fatores de risco entre o Oriente eo Ocidente. Na Ásia, o carcinoma de células escamosas é o principal tipo de câncer de esôfago e está associado com a ingestão de álcool e tabaco. [17] câncer de cabeça e pescoço também compartilha o mesmo fator de risco. [18,19]

Em relação ao câncer de pulmão posterior, pode ser difícil de excluir absolutamente a possibilidade de metástase pulmonar de câncer de esôfago. Mas, com a exclusão daqueles câncer de pulmão desenvolvida dentro de um ano e o excesso de risco persistiu mesmo com mais de dez anos, nós consideramos a possibilidade de viés mínimo.

O câncer de estômago é também uma SPM comum. Chuang et al. demonstrou que adenocarcinoma de esôfago tem um SIR maior de câncer gástrico do que o carcinoma de células escamosas do esôfago [7]. No entanto, o carcinoma de células escamosas do esôfago ainda mostra um aumento significativo SIR de câncer de estômago em outros estudos [8,14]. Além do compartilhamento dos fatores de risco comuns entre esôfago e cancros gástricos, uma outra explicação é que o aumento de risco de câncer gástrico seguintes gastrectomia em pacientes com câncer de esôfago [20].

Os SIRs de câncer renal [7] e leucemia [21] foram também significativamente aumentado, como observado em estudos anteriores. O fator de risco comum entre o rim e cânceres de esôfago é o tabagismo [22]. Por outro lado, leucemia secundária pode estar relacionada com a quimioterapia e a radioterapia [23]. No entanto, os números de casos de ambos os cânceres são pequenos, por isso, é possível que as associações são devidos ao acaso.

Na análise multivariada, o nosso estudo demonstrou que a cirrose foi um fator de risco independente da SPM. Muito poucos dados mostrou um aumento do risco de câncer em pacientes com cirrose [24]. Além disso, a diabetes supostamente leva a um aumento do risco de cancro [25]. No entanto, diabetes não foi encontrado para ser um fator de risco para SPM nos pacientes com câncer de esôfago que compõem o nosso grupo.

O nosso estudo mostra também que grande cirurgia (HR 1,24) aumenta o risco de SPM, e quimioterapia ( HR 1,14, IC de 95% 0,91-1,32) é quase significativa. Os pacientes que receberam a cirurgia eram mais jovens e tinham fases anteriores. Eles eram esperados para viver mais tempo e pode ter maiores chances de desenvolver SPMs. Por outro lado, os médicos tendem a realizar mais investigação da doença intensiva em pacientes pós-operação, se eles são suspeitos de ter uma nova lesão, assim mais SPMs foram descobertos.

Geralmente, a quimioterapia ea radioterapia são considerados como tendo citotóxico efeitos sobre outros órgãos e, assim, aumentar o risco de câncer sequencial. Nosso estudo revela que a quimioterapia só é quase significativa, enquanto que a radioterapia não é. Os resultados foram controversos em estudos anteriores. Matsubara et al. apresentado que ambos os tratamentos não foram correlacionadas com SPM [14], mas Zhu et al. afirmou que estes tratamentos podem aumentar o risco [8].

Este estudo retrospectivo tem várias limitações. Em primeiro lugar, nós não sabemos os tipos histológicos de câncer de esôfago. Os factores de risco de cada tipo não são a mesma e estes elementos podem ser associados com SPMs. No entanto, as contas de carcinoma de células escamosas para cerca de 95% de todos os cânceres de esôfago em Taiwan [26], por isso é justo supor que nossa coorte é similar a este respeito. Em segundo lugar, a maior incidência de SPMs podem dizer respeito a fechar vigilância ou de erros de classificação. É sabido que o câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço e câncer de pulmão, muitas vezes desenvolvidas de forma síncrona [27]. Além disso, os tumores metastáticos recorrentes nos pulmões podem ser erroneamente classificada como carcinoma de células escamosas de pulmão primário. Assim, foram excluídos os SPMs diagnosticados dentro de um ano. Além disso, a incidência cumulativa de SPM foi aumentada depois de cinco anos. O resultado foi menos provável relacionadas a erros de classificação e perto de vigilância. Por último, vários potenciais fatores de confusão, incluindo a obesidade, uso de tabaco e álcool, alteração genética e história malignidade família não poderia ser analisado.

Em conclusão, demonstramos que o risco de SPM metacrônica é aumentado significativamente entre pacientes com câncer de esôfago. Com follow-ups com duração superior a 10 anos, o SIR ainda era alta. Portanto, após o primeiro padrão de cinco anos de vigilância, já monitoramento pode ser considerado para a detecção precoce da SPM, especialmente o câncer de cabeça e pescoço, pulmão e mediastino.

Informações de Apoio

Tabela S1. índices padronizados de incidência (SIRS) para tipos específicos de câncer entre os pacientes com câncer de esôfago pelo senhor, razão de incidência padronizada.; CI, intervalo de confiança; N /A, não aplicável

doi: 10.1371 /journal.pone.0116384.s001

(DOC)