Sumário

O p53 e das vias de NF-kB desempenham papéis importantes em diversas funções celulares, incluindo crescimento celular, apoptose, e a tumorigénese. As mutações que inativam o gene p53 e constitutiva ativação da via NF-kB são ocorrências comuns em cancros humanos. Embora muitas drogas estão sendo desenvolvidas que ativar seletivamente p53 ou inibir NF-kB, há poucos candidatos a fármacos que podem fazer ambos. ativação simultânea de p53 e inibição da via NF-kB é, portanto, um alvo privilegiado para o desenvolvimento de nova droga contra o câncer. Este estudo é o primeiro relatório de uma abordagem de alto rendimento com os compostos de massa que simultaneamente têm como alvo ambas as vias. Utilizando um ensaio de rastreio baseado em células e uma biblioteca de compostos sintéticos 200.000, foram identificados 9 pequenas moléculas que inibem simultaneamente NF-kB e activam p53. Um destes compostos, N-2, aumentou a expressão de genes alvo p53, incluindo p21 e GADD45a. Além disso, a N-2 inibiu a actividade transcricional de NF-kB, concomitantemente, reprimindo a expressão de interleucina-6 e proteína quimiotáctica de monócitos-1 (MCP-1). Quando as linhas de células derivadas de uma variada gama de tipos de câncer foram tratados

in vitro

com N-2, observamos aumento da morte celular. N-2 também inibiu significativamente o crescimento do enxerto em modelos murinos de melanoma e carcinoma do pulmão. Nossos resultados sugerem que a N-2 pode atuar como um agente anti-câncer bivalente através da modulação simultânea de atividades p53 NF-kB e

Citation:. Hwang SG, Parque J, Parque JY, Parque CH, Lee KH, cho JW, et ai. (2012) Anti-Cancer Actividade de um novo composto de molécula pequena que activa simultaneamente o p53 e inibe a sinalização de NF-kB. PLoS ONE 7 (9): e44259. doi: 10.1371 /journal.pone.0044259

editor: Aamir Ahmad, Faculdade de Medicina da Wayne State University, Estados Unidos da América

Recebido: 23 Abril de 2012; Aceito: 31 de julho de 2012; Publicado: September 13, 2012