Abstract

ADAM 17 (TNF-α enzima conversora, TACE) é um alvo potencial para terapia de câncer, mas as pequenas moléculas inibidoras notificados até à data não são específicos para esse membro da família ADAM. Este metaloproteinase ligada à membrana é responsável pelo derramamento ectodomínio de substratos patologicamente relevantes, incluindo o TNF-α e ligandos de EGFR. O objectivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética, a farmacodinâmica e eficácia anti-tumoral do primeiro inibidor específico, um anticorpo anti-IgG de ADAM17 humana, clone D1 (A12). Foram utilizados xenoenxertos intraperitoneais de linha celular de cancro do ovário humano IGROV1-Luc em ratinhos nus Balb /c, escolhida porque foi anteriormente relatado que o crescimento destes xenoenxertos é inibida por knock-down de TNF-α.

In vitro

, 200 nM D1 (A12) inibiu derramamento de ADAM17 substratos TNF-α, TNFR1-α, TGF-α, anfirregulina (AREG), HB-EGF e IL-6Ra, a partir de células IGROV1-Luc , (4,7 nM IC

50 por derramamento de TNF-α). Em xenotransplantes IGROV1-Luc

in vivo

, D1 (A12) IgG mostrou propriedades farmacocinéticas adequadas para estudos de eficácia, com uma única i.p. dose de 10 mg /kg D1 (A12) suficiente para manter a IgG do plasma e concentrações de ascites de fluido acima de 100 nM para a mais do que 7 dias. A meia-vida plasmática foi de 8,6 dias. Em seguida, um estudo de eficácia foi realizada, a dosagem D1 (A12) ou de anticorpo para o TNF infliximab-α anti-humano a 10 mg /kg q7d, quantificar a carga tumoral IGROV1-Luc por bioluminescência. D1 (A12) IgG apresentaram uma redução significativa no crescimento do tumor (p = 0,005), 56% de controlo de veículo. Surpreendentemente, D1 (A12) não reduziu a concentração de TNF circulante-α humano, o que sugere que uma outra enzima pode compensar para a inibição da ADAM17

In vivo

(mas não

In vitro

). No entanto, D1 (A12) mostrou efeitos farmacodinâmicos claras nos ratos, com a inibição significativa de derramamento a partir de tumor de ADAM17 substratos TNFR1-α, AREG, e TGF-α (redução de 4-15 vezes, p 0,0001 para todos os três) . Assim, D1 (A12) tem actividade anti-ADAM17

in vivo

, inibe o derramamento de ligantes de EGFR e tem potencial para uso em tumores dependentes de ligando EGF

Citation:. Richards FM, CJ Tape , Jodrell DI, Murphy G (2012) Anti-tumorais Efeitos de uma específica Anti-ADAM17 anticorpo num Modelo do cancro do ovário

In Vivo

. PLoS ONE 7 (7): e40597. doi: 10.1371 /journal.pone.0040597

editor: Olivier Gires, Universidade Ludwig-Maximilians, Alemanha