Abstract

disseminação pleural é difícil de tratar em tumores malignos, especialmente no cancro do pulmão e timoma. Monoterapia com a cirurgia deixa de ter uma melhor benefício de sobrevivência do que a quimioterapia paliativa, o tratamento actualmente aceite. A terapia fotodinâmica utiliza um fotossensibilizador para atingir o local do tumor, eo tumor é exposto à luz depois de realizar uma pleurectomy e ressecção tumoral. No entanto, os benefícios deste procedimento para pacientes com câncer de pulmão ou timoma são desconhecidos. Foram analisados ​​retrospectivamente as características clínicas e os resultados do tratamento de pacientes com câncer de pulmão ou timoma com semeadura pleural que foram submetidos a terapia fotodinâmica pleural e cirurgia entre 2005 e 2013. Dezoito pacientes envolvidos neste estudo. A idade média dos pacientes foi de 52,9 ± 12,2 anos. O câncer de pulmão foi o câncer de incitar de disseminação pleural em 10 pacientes (55,6%), e timoma em 8 (44,4%). Não houve mortalidade relacionada ao procedimento. Usando análise de sobrevivência de Kaplan-Meier, a taxa de sobrevivência de 3 anos ea taxa de sobrevida em 5 anos foram 68,9% e 57,4%, respectivamente. Foram comparados os pacientes com câncer de pulmão PDT com aqueles que receberam quimioterapia ou terapia-alvo (n = 51) e descobriram que o grupo PDT tiveram melhor sobrevida do que pacientes não-PDT (média de tempo de sobrevivência: 39,0 contra 17,6 meses;

P

= 0,047). Com seleção adequada do paciente, a ressecção cirúrgica radical combinada com a terapia fotodinâmica intrapleural de disseminação pleural em pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células ou timoma é viável e pode fornecer um benefício de sobrevivência

Citation:. Chen KC, Hsieh YS, Tseng YF, Shieh MJ, Chen JS, Lai HS, et al. (2015) pleural Terapia Fotodinâmica e Cirurgia em câncer de pulmão e Timoma Pacientes com propagação pleural. PLoS ONE 10 (7): e0133230. doi: 10.1371 /journal.pone.0133230

editor: Sai Yendamuri, Roswell Park Cancer Institute, United States |

Recebido: 20 de outubro de 2014; Aceito: 01 de junho de 2015; Publicação: 20 de julho de 2015

Direitos de autor: © 2015 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão incluídas nos arquivos de informações de apoio

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo Conselho Nacional de Ciência (NSC MY3 101-2314-B002-020-), Instituto de Pesquisa Nacional de Saúde (INDH-EX102-10032BI), Ministério da Saúde e Bem-Estar (DOH101-TD-I-111- NSC003), Excelentes Translational Medicine Projetos de pesquisa do National Taiwan University (102C101-51) e Taiwan University Hospital Nacional (NTUH.102-S2140, NTUH 102-N2253, NTUH 104-M2914) da República da China

Conflito de interesses:.. os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

disseminação pleural, sem metástases à distância em malignidade torácica é difícil de gerir. No cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), foi IIIb estágio no Sistema Internacional anterior para o estadiamento do cancro do pulmão [1]. A Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão (IASLC) publicou a sétima edição da classificação TNM de NSCLC em 2009 e mudou a sexta edição deste documento. O comitê de projeto estadiamento do câncer de pulmão atual IASLC recomendado que os spreads pleural, podendo ser derrames pleurais malignos ou nódulos pleurais, ser actualizado a partir do T4 para M1d. Em pacientes com carcinomatose pleural, o tempo médio de sobrevida variou de 6 a 9 meses [2-8]. Atualmente, as opções de gerenciamento para disseminação pleural incluem quimioterapia, cirurgia com pleurectomy e terapia fotodinâmica. Timoma é neoplasia resultantes a partir de células epiteliais tímicas. metástases à distância é raro, mas mais frequentemente mostra o implante pleural após o diagnóstico ou após o tratamento primário. Thymoma com spread pleural é uma situação clínica difícil de gerir, eo tratamento é controverso [9-11].

A terapia fotodinâmica (PDT) é uma forma de fototerapia usando compostos sensíveis à luz não tóxicos que são expostos seletivamente para luz, quando então eles se tornam tóxicos para células doentes malignos e outros direcionados. PDT efeito anticancerígeno ocorre quando o fotossensibilizador capta a energia da luz e transfere essa energia ao oxigênio. As espécies de oxigénio excitadas são importantes para o efeito e pode causar a destruição directa de células, danos dos vasos tumorais, ou de ambos [10]. Em nosso estudo, foram utilizados Porfímero de sódio (Photofrin; Axcan Pharma Inc, Birmingham, AL, EUA), um fotossensibilizador de primeira geração. 630 luz vermelha nm pode activar o fotossensibilizador. O sucesso do tratamento do mesotelioma maligno por terapia fotodinâmica tem sido relatada como uma nova abordagem para a disseminação de malignidade pleural [12]. Além disso, como o mesotelioma, PDT poderia ser um do tratamento multimodalidade para NSCLC com disseminações pleurais. Um ensaio clínico de fase II para disseminação pleural, os pacientes foram submetidos à cirurgia com ressecção completa ou debulking tumor, seguido por intrapleural PDT ou PDT sozinho. A sobrevida global foi significativamente melhor do que os pacientes semelhantes de controles históricos [13].

No entanto, a eficácia da terapia PDT, quando comparados com um grupo controle localizado no mesmo instituto é desconhecida. Além disso, a utilidade de TFD para o tratamento de timoma com propagação pleural é também desconhecido. Portanto, analisamos os resultados clínicos em pacientes submetidos à PDT para disseminação pleural devido a cancro do pulmão ou timoma em nosso instituto, durante um período de 8 anos.

Materiais e Métodos

Características demográficas e clínicas dos pacientes

A elegibilidade critérios são os seguintes: diagnóstico patológico de câncer de pulmão ou timoma com spread pleural, a viabilidade médica para a operação. Os critérios de exclusão são as seguintes: menores de 18 anos de idade, leucopenia, trombocitopenia ou; insuficiência renal crônica com creatinina sérica 2,5 mg /dL; significativamente prejudicada função hepática; gravidez ou lactação.

Além de anamnese e exame físico, avaliação pré-operatória incluiu a tomografia computadorizada de tórax, teste de função pulmonar e exames laboratoriais. Além disso, a varredura do abdômen, pelve e cérebro CT e osso foram realizadas para identificar metástases à distância. Os participantes fornecer seu consentimento informado por escrito para participar neste estudo. O Comité das National Taiwan University Hospital de Ética em Pesquisa aprovou este estudo.

Os procedimentos operatórios

Foi realizada toracotomia em todos os pacientes, participando de cirurgiões de tórax. Os critérios para a escolha de uma ressecção pulmonar em particular eram o mesmos que os utilizados para a realização de ressecções de cura em pacientes com cancro do pulmão precoce. Os pacientes foram submetidos ressecções anatômicas nos quais foi possível remover todo o tumor bruta. Depois de terminar o procedimento, a pleura parietal foram retirados do hemitórax óssea como pleurectomy parietal radical. Debulking de tudo tumor bruta foi realizada no mediastino, também. Para os pacientes timoma, o thymothymectomy radical foi realizada em simultâneo com pleurectomy pleural radical. O objetivo era remover todo o tumor detectável no campo de operação antes de prosseguir para a terapia fotodinâmica [14]

Nós costurar fotodiodos planas em sete regiões do hemotórax:. O ápice, parede torácica anterior, parede torácica posterior, posterior do sulco costofrênico, sulco costofrênico anterior, mediastino posterior e pericárdio. Tanto a luminescência em tempo real e a dose cumulativa para cada PDT região foram fornecidos por um sistema de dosimetria. Depois de costurar os fotodiodos, solução diluída de Intralipid (0,01%) foi utilizado como agente de dispersão, dando a terapia de luz mais homogénea. Nós entregamos a luz com uma fibra óptica revestida dentro de um tubo endotraqueal. Além disso, a manga do balão foi preenchido com uma solução de Intralipid (0,1%). Nós nos movemos em torno deste dispositivo no hemitórax até que uma dose de luz de 30 J /cm

2 foi alcançado em todas as regiões. Durante a parte de entrega de luz do procedimento, removemos os afastadores no peito para evitar a blindagem. Usamos cerca de 20 L de solução de Intralipid para manter uma área intratorácica clara e minimizar a absorção de luz pela hemoglobina. Após a conclusão da administração de luz, os fotodiodos estéreis foram todas removidas. A terapia PDT intrapleural levou cerca de 1 hora. Dr. Steve Hahn na Universidade da Pennsylvania School of Medicine gentilmente forneceu o sistema de dosimetria [13]. Durante o mesmo período de tempo, 51 pacientes com NSCLC com disseminação pleural foram submetidos a quimioterapia tradicional, radioterapia ou terapia-alvo como um grupo de controle.

Análise estatística

O desfecho primário avaliado neste estudo foi a sobrevida . As variáveis ​​categóricas foram comparadas utilizando-se χ

2 ou teste exato de Fisher, e as variáveis ​​contínuas foram avaliadas pelo teste t de Student. Os valores de P inferiores a 0,05 foram considerados significativos. As análises estatísticas foram realizadas utilizando liberação SPSS 18 (SPSS Inc., Chicago, Illinois), e todos os testes estatísticos foram em frente e verso.

Resultados

Tratamentos e Resultados

Há foram 10 mulheres e 8 homens em nosso estudo (Tabela 1). A idade média dos pacientes foi de 52,9 ± 12,2 anos. O câncer de incitar de disseminação pleural foi câncer de pulmão em 10 pacientes (55,6%) e timoma em 8 (44,4%) pacientes. O tempo médio de internação foi de 13,5 ± 4,4 dias. A duração média da operação foi de 305,1 ± 63,3 minutos. Não houve mortalidade relacionada ao procedimento. O tempo médio de acompanhamento foi de 38,1 meses. Usando análise de sobrevivência de Kaplan-Meier, a taxa de sobrevivência de 3 anos e taxa de sobrevida em 5 anos foram 68,9% e 57,4%, respectivamente. Seis dos 10 pacientes com NSCLC tratados com PDT morreram, enquanto um tinha uma recorrência local e um teve uma metástase distante. Uma em cada 8 pacientes timoma tratados com PDT morreram devido à progressão tumoral por metástases à distância de 32 meses após o tratamento inicial, um tinha uma recorrência local e 2 tinham metástases distantes. Quando comparado com pacientes com câncer de pulmão tratados com quimioterapia, terapia de alvo ou radioterapia sem ressecção cirúrgica e PDT, a diferença de sobrevivência foi significativa (P = 0,047) (Fig 1). O perfil neoadjuvante e adjuvante tratamento para os dois grupos de pacientes com câncer de pulmão com propagação pleural está listada na Tabela 2. Houve complicações pós-operatórias SDRA em um de nossos pacientes PDT. Ela é uma senhora de 57 anos de idade que tinha adenocarcinoma de pulmão com propagação pleural. Ela foi submetida a quimioradioterapia concomitante antes PDT e cirurgia. Os ARDS ocorreu imediatamente após o procedimento. Depois de tratamento médico, a condição melhorou gradualmente. Outras complicações menores incluídos ar-escapamento prolongado (um paciente) e vermelhidão da pele (dois pacientes). As complicações foram tratadas com sucesso usando medicação. Sete pacientes morreram durante o período de acompanhamento. Um paciente morreu devido a pneumonia e as outras mortes foram o cancro-relacionada. Em relação ao padrão de falha relacionada ao câncer (n = 6), um era uma recorrência local e os outros 5 foram metástases à distância.

Discussão

O pleural disseminação de malignidade torácica é difícil de gerir. Ele é geralmente tratada com quimioterapia paliativa, mas é mal curada. Porque tumor invisível residual permanece no espaço pleural, após o que parece ser uma ressecção curativa, a cirurgia por si só tem sido de pouco benefício no tratamento de câncer com spread pleural [2-8]. Várias vantagens potenciais foi oferecido pelo PDT no tratamento da malignidade torácica. Em primeiro lugar, especificado direccionamento tumoral causado por uma maior retenção de fotossensibilizadores em células de cancro em comparação com células normais foi demonstrada por estudos pré-clínicos [15]. Em segundo lugar, apenas alguns milímetros no tecido foi penetrado pela luz visível. Isso resulta em morte celular superficial, enquanto poupando os tecidos subjacentes, deixando PDT adequados no tratamento de cancros com espalhamento superficial, como pleura difusão [16, 17]. Além disso, é um tratamento localizado, que pode ser realizada após a ressecção primária. É usado como parte do tratamento multimodal para doentes com disseminação pleural. Nossa hipótese era que, após a ressecção completa de toda a doença grave, a irradiação imediata pode melhorar a sobrevivência por um controle adicional do tumor microscópico residual. Para o câncer de pulmão, o ensaio clínico de fase II da Universidade da Pensilvânia provou nosso ponto de vista. Ele mostrou 73,3% do semestre o controle da doença localizada para o grupo de PDT e uma sobrevida global mediana de 21,7 meses, o que é significativamente prolongada em comparação com aqueles para os doentes (6-9 meses) tratados com o padrão não-operatório de cuidados e com base mediante controles históricos [13]. A sobrevida global mediana dos nossos pacientes com câncer de pulmão era de 39,0 meses. Em comparação com a cirurgia sem PDT para pacientes de câncer de pulmão com propagação pleural na literatura, o resultado dos pacientes que receberam a cirurgia mais PDT é melhor [18, 19]. A comparação destes resultados é apresentado na Tabela 3. O tempo médio de sobrevivência (17,6 meses) dos pacientes não-TFD no nosso coorte foi comparável com a sobrevivência relatado anteriormente (média de 6 a 9 meses) [2-8]. O nosso resultado é melhor do que foi relatado anteriormente, e a diferença pode ser devido a um número de factores, tais como o fundo genético, população de pacientes, e uma fase diferente de tratamento, bem como mais escolhas de multidisciplinar de tratamento, incluindo quimioterapia , alvo de terapia e radioterapia. Além disso, o tratamento ideal para timoma com pleural propagação é ainda mais controversa [11, 20]. Murakawa relatou 13 casos de timoma com spread pleural tratados por ressecção cirúrgica, incluindo os nódulos pleurais visíveis, 9 deles (69%) sofriam de recidiva pleural após a cirurgia [21]. Um estudo anterior mostrou que a quimioterapia com pneumonectomia extrapleural pode ser uma forma de curar esta doença; no entanto, pneumonectomia carrega um alto risco e alto índice de complicações [11]. Um melhor controlo local da doença (88%) nos pacientes timoma pode estar associada com o tratamento PDT. Portanto, PDT pode ser uma alternativa benéfica para o tratamento de pacientes com timoma com spread pleural no diagnóstico.

Limitações

Porque este é um julgamento único braço prospectivo comparando com o tratamento convencional, o viés invevitably existe. Além disso, as características do paciente heterogéneos e a variedade de terapias aplicadas em casos complicar a leitura dos dados. Por último, mas não menos importante, o regime de quimioterapia poderia ter evoluído ao longo do período de estudo. Assim, prospectivo multicêntrico ensaios clínicos randomizados são necessários para comprovar os benefícios do PDT no câncer de pulmão e os pacientes timoma com disseminação pleural.

Conclusões

pleural disseminação representa um desafio clínico devido à extensa metástase dos tumores. Os resultados desta análise são promissores. Com a seleção dos pacientes adequado, a cirurgia com PDT intralpleural para disseminação pleural em pacientes com câncer de pulmão ou timoma é viável e pode melhorar a sobrevivência.

Informações de Apoio

S1 Dataset. As características dos pacientes submetidos a cirurgia e terapia fotodinâmica

doi: 10.1371. /Journal.pone.0133230.s001

(XLSX)

S2 conjunto de dados. As características dos pacientes submetidos à terapia convencional

doi: 10.1371. /Journal.pone.0133230.s002

(XLSX)

Reconhecimentos

Este estudo foi apoiado pela National Science Conselho (NSC MY3 101-2314-B002-020-), Instituto de Pesquisa Nacional de Saúde (INDH-EX102-10032BI), Ministério da Saúde e Bem-Estar (DOH101-TD-I-111- NSC003), Excelente Translational Medicine Projetos de Pesquisa do National Taiwan University (102C101-51) e National Taiwan University Hospital (NTUH.102-S2140, NTUH 102-N2253, NTUH 104-M2914) da República da China.