Abstract

Purpose

Vários pesquisadores sugeriram que o polimorfismo rs4779584 (15q13.3) está associada com um risco aumentado de desenvolver cancro colorectal (CRC). No entanto, os resultados do passado permanecem inconclusivos. Abordámos esta controvérsia através da realização de uma meta-análise da relação entre rs4779584 de

GREM1-SCG5

e cancro colorectal.

Métodos

Nós selecionados 12 estudos de caso-controle, envolvendo 11.769 casos de CRC e 14,328 controles saudáveis. A associação entre o polimorfismo rs4779584 e CRC foi examinado pelo odds ratio geral (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI). Usamos analisa modelo genético diferente, análises de sensibilidade, e as avaliações de viés em nossa meta-análise.

Resultados

GREM1-SCG5

polimorfismos rs4779584 foram associados com CRC em todos dos modelos genéticos que foram examinados neste meta-análise de 12 estudos de caso-controle.

Conclusão

GREM1-SCG5

polimorfismos rs4779584 pode aumentar o risco de desenvolver colorectal cancer

Citation:. Yang H, Gao Y, Feng T, Jin TB, Kang LL, Chen C (2014) Meta-Análise do polimorfismo rs4779584 e colorectal cancer Risk. PLoS ONE 9 (2): e89736. doi: 10.1371 /journal.pone.0089736

editor: Qing-Yi Wei, Cancer Institute, Duke, Estados Unidos da América

Recebido: 23 de novembro de 2013; Aceito: 22 de janeiro de 2014; Publicação: 24 de fevereiro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Yang et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. Este trabalho foi apoiada pelo 863 Programa de Pesquisa e Desenvolvimento de alta tecnologia nacional (No. 2012AA02A519). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comum e a quarta causa mais comum de morte por câncer no mundo [1]. A incidência de CRC está aumentando a cada ano [2], [3]. Embora CRC é uma doença heterogênea, os pacientes com estágios avançados da doença geralmente têm um prognóstico pobre [4]. O desenvolvimento de CRC é influenciado pelo estilo de vida e factores dietéticos. Além disso, o prognóstico de pacientes com CRC é largamente afectadas pelos componentes genéticos [5] – [7]. os dados actuais sugerem que o polimorfismo rs4779584 dentro da região cromossomal 15q13.3 a está associada com um risco aumentado de desenvolvimento de cancro colorrectal [8] – [16]. Rs4779584 situa-se entre os

GREM1 Comprar e

SCG5

genes.

GREM1

codifica Gremlin 1, que é uma molécula de sinalização no fator de crescimento transformador-β (TGF-β) via. sinalização de TGF-β tem sido implicada na invasão tumoral e metástase [17].

SCG5

codifica V secretogranin, que é uma importante molécula neuroendócrino sinalizando que parece influenciar a proliferação celular no intestino grosso com base na disponibilidade de nutrientes ou efeitos hormonais sistêmicos [18].

Vários grupos de pesquisa têm associações relatadas entre este polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) e o risco de CRC. No entanto, porque os estudos individuais são muitas vezes fraca potência devido ao tamanho das amostras inadequadas, os resultados de estudos anteriores são inconclusivos. Assim, foi realizada uma meta-análise para caracterizar mais precisamente a associação entre o polimorfismo rs4779584 e cancro colorectal.

Materiais e Métodos

2.1 Estratégia de busca e seleção Critérios

pesquisado cinco bases de dados eletrônicas (PubMed, Medline, web of Knowledge, CNKI e Google Scholar) para identificar estudos elegíveis que foram publicadas antes de setembro de 2013. os artigos foram procurados com as seguintes palavras-chave: “o câncer colorretal”, o polimorfismo “rs4779584″, ” “, e” SCG5 ou GREM1 “. Nós também complementada esta busca por uma revisão das listas de referência de todas as publicações recuperadas e identificar artigos relevantes adicionais.

Os seguintes critérios de inclusão foram utilizados para identificar artigos para a nossa meta-análise. (1) O estudo envolveu indivíduos não aparentados. (2) Os dados de genótipos suficientes foram apresentados para permitir o cálculo dos odds ratio (OR). (3) O estudo descreveu claramente o diagnóstico de CRC e as fontes dos casos e controles. (4) A distribuição dos genótipos cumpriu com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (HWE). Além disso, foram excluídos os comentários e estudos redundantes. Finalmente, foram selecionados 11 estudos disponíveis, que envolveu 11.769 casos de CRC e 14,328 controles saudáveis.

2.2 Extração de dados

Dois investigadores usaram um formulário padronizado para extrair de forma independente dados para melhorar a confiabilidade do nosso resultados. As informações a seguir foi extraído de cada estudo:. Primeiro autor, ano de publicação, etnia (país), fonte de controles, o número de casos e controles, e as freqüências genotípicas dos casos e controles

2.3 Análises Estatísticas

Todas as análises foram realizadas com o software STATA versão 11.0 (Stata Corp, College Station, TX). Todos os valores P neste estudo foram em frente e verso, e P = 0,05 como o valor limite para significância estatística. Para avaliar a associação entre polimorfismos rs4779584 e risco de CRC, foram calculados o odds ratio (OR) e associada 95% de intervalo de confiança (IC). Foram utilizados os seguintes modelos para calcular diferentes RUP: o modelo alelo (A vs. a), o modelo genético aditivo (AA vs. aa), o modelo genético dominante (AA + Aa vs. aa), eo modelo genética recessiva ( AA vs. + aa). Se o valor de P foi maior que 0,100 de acordo com o Q-teste, indicando uma falta de heterogeneidade entre os estudos, o resumo ou a estimativa de cada estudo foi calculado por um modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel). Caso contrário, foi realizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian-Laird). A heterogeneidade foi estimado com Q-estatística do Cochran, e P 0,05 foi considerado como uma indicação de heterogeneidade estatisticamente significativa [19]. Nós também quantificou o efeito da heterogeneidade com o teste de I

2 [20]. Como um guia, I

2 valores variaram de 0 a 100%, e os valores de 25%, 50%, e 75% foram considerados como representando níveis baixos, moderados e altos de heterogeneidade, respectivamente. O gráfico de funil foi elaborado para avaliar o viés de publicação. O teste sugerido foi usado para testar a simetria funil-enredo. Este teste envolveu a construção de um modelo de regressão, em que a estimativa normalizada do tamanho do efeito foi a variável dependente, e o inverso do erro padrão foi a variável independente. Se a intercepção era significativamente diferente de zero, a estimativa do efeito foi considerado tendenciosa. O significado da OU reunidas foi determinada com o teste Z. Cada estudo foi removido por sua vez, para análises de sensibilidade, e os estudos restantes foram novamente analisadas para avaliar a estabilidade dos resultados.

Resultados

3.1 Características dos estudos incluídos

De acordo com pesquisa, foram identificados 92 artigos potencialmente relevantes. Na base do resumo, 32 estudos foram revistos na sua totalidade. Durante a extracção de dados, 21 artigos foram removidos, por causa desses artigos não continha os estudos caso-controle. Entre os 11 papéis, quatro papéis sem dados suficientes e um artigo que não se encaixava no HWE durante os cálculos. Finalmente, foram selecionados 6 pesquisas elegíveis. Após a nossa meta-análise constatou que a população asiática selecionado foi extremamente heterogêneo. Finalmente foram selecionados 12 estudos de caso-controle independentes de 4 artigos envolveu 11.769 casos de CRC e 14,328 controles saudáveis ​​em nossa meta-análise. As características dos estudos estão listadas na Tabela 1. Fluxograma de seleção do estudo na Figura 1.

Databases

3.2 Meta-análise

Diferentes modelos genéticos foram utilizados em nosso análise (Tabela 2). Depois de reunir os dos estudos selecionados para a meta-análise, descobrimos que o polimorfismo rs4779584 foi significativamente associada com um risco aumentado de CRC em indivíduos caucasianos. Foram obtidos os seguintes dados: no modelo aditivo (TT vs. CC; OR = 1,44, 95% CI: 1,28-1,61; TT vs. CT; OR = 1,29, 95% CI: 1,15-1,45); no modelo dominante (TT /TC vs. CC; OR = 1,15, 95% CI: 1,07-1,24); no modelo recessivo (TT vs. CC /CT; OR = 1,38, 95% CI: 1,24-1,55). parcelas florestais para rs4779584 nos modelos genéticos aditivos são mostrados na Figura 2.

3.3 Teste de heterogeneidade

heterogeneidade significativa existiu em todos os modelos genéticos (Tabela 3) . A população asiática selecionado foi extremamente heterogêneo. Assim, não incluímos a população asiática em nossa meta-análise. No entanto, conseguimos comparar o OR da população asiática com a da população europeia.

3.4 em Bias Diagnostics

plot funil de Begger e teste de regressão linear de Egger foram realizados para avaliar a publicação preconceitos dos estudos selecionados. A forma do gráfico de funil para um viés de publicação parecia ser simétrico, embora tenha havido alguma incerteza quanto ao grau de simetria (Figura 3). A estimativa do efeito foi considerado ser tendencioso. No modelo recessivo (TT vs. CC /CT), os resultados do teste de Begger (P = 0,45) e teste de regressão linear de Egger (t = 0,42, P = 0,682) não apresentaram evidência de viés de publicação. Além disso, o intervalo de confiança de 95% (IC 95%: -1.73-2.54) incluído zero, indicando uma falta de viés de publicação. Outros modelos genéticos também sugeriu uma falta de viés de publicação.

3.5 Sensibilidade Análises

As análises de sensibilidade foram realizados após a remoção sequencialmente cada estudo elegível. Esta abordagem é considerado como um passo indispensável para a análise de vários critérios. A importância das RUP em pool não foi influenciada por qualquer único estudo no modelo genética recessiva (Figura 4), indicando que nossos resultados foram estatisticamente robusta.

Discussão

Um número crescente de estudos sugerem que o polimorfismo rs4779584 está associada com um aumento da susceptibilidade para o cancro colo-rectal. No entanto, os resultados de estudos anteriores têm sido controversos, com alguns estudos apoiar uma associação significativa, enquanto outros refutar essa associação. No presente estudo, para confirmar que o polimorfismo rs4779584 desempenha um papel no desenvolvimento da CRC, foi realizada uma meta-análise de 12 estudos de caso-controle independentes, que incluiu 11,769cases e 14,328 controles. O principal achado do presente meta-análise foi que rs4779584 15q13.3 foi um fator de risco para CRC na população caucasiana. Em comparação com meta-análises anteriores, a análise incluiu um maior número de estudos. Portanto, foram obtidos um tamanho de amostra maior e maior poder estatístico. Além disso, a presente meta-análise incluiu um sistema de avaliação de qualidade aceitável, minimizando o potencial de viés.

Um nível de significância estatística de heterogeneidade foi encontrado na população asiática, mas não em caucasianos. Assim, eliminou a população asiática (chinesa e Hong-Kong chinês) da nossa meta-análise. Além disso, os dados em HapMap (https://www.hapmap.org/) demonstraram que T era um alelo secundário na população caucasiana, que é um importante alelo na população Asiática. Diferentes freqüências alélicas em diferentes grupos étnicos podem ser responsáveis ​​por essas discrepâncias. A heterogeneidade pode ser devido a vários fatores, como diferenças nas características dos controles, diversos métodos de genotipagem, pequeno tamanho da amostra e uma população mista de diferentes regiões geográficas.

Rs4779584 está localizado entre

GREM1

e

SCG5

. Jaeger et al. [9] foram os primeiros a relatar que

GREM1 Restaurant –

SCG5

foi fortemente associada com um risco aumentado para CRC (para rs4779584, P = 4,44 × 10

-14). Embora a relevância funcional do

GREM1

rs4779584 não é completamente compreendido, estudos sugerem que o

GREM1

mapas para cromossomo 15q13-q15 humana, especificamente em 15q13.3 [21]. Gremlin1 (

GREM1

) é uma proteína morfogenética óssea (BMP) e antagonista de proteína-modulação da angiogénese putativo.

GREM1

é silenciada pela hipermetilação do promotor em malignidades humanos [22]. No cólon,

GREM1

é um dos vários antagonistas das BMP produzidos por miofibroblastos sub-epiteliais.

GREM1

se liga e inactiva os ligandos BMP2 e BMP4, que são produzidos principalmente pelas células do estroma inter-criptas [13]. Gremlin 1 é uma componente de sinalização da via de TGF-β, que suprime a proliferação celular e modula a invasão celular, regulação imune, e o microambiente do tumor [23]. Aceita-se geralmente que a produção excessiva e /ou a activação de TGF-β por células tumorais promove a progressão do cancro por mecanismos que incluem um aumento da neoangiogénese do tumor, produção da matriz extracelular, a regulação positiva de proteases, e a inibição da vigilância imunológica no hospedeiro cancro [24], [25]. O TGF-β /BMP via desempenha um importante papel na tumorigénese colorrectal [26], [27]. Em particular,

GREM1

inicia e mantém atividades de desenvolvimento e associadas a doenças importantes. Assim,

GREM1

pode aumentar a proliferação do tumor através de efeitos estromais [28]. Embora

SCG5

é geneticamente e funcionalmente um candidato menos crítica do que

GREM1

, sinalização neuroendócrino envolvendo SCG5 pode influenciar a proliferação celular no intestino grosso com base na disponibilidade de nutrientes ou efeitos hormonais sistêmicos [18].

Houve algumas limitações em nosso meta-análise. Em primeiro lugar, apenas estudos publicados foram incluídos na presente meta-análise. Em segundo lugar, a nossa meta-análise foi baseada em estimativas OR não ajustados, porque nem todos os estudos relataram OR ajustadas. Além disso, nos casos em que ajustados RUP foram apresentados, as RUP não foram ajustadas pelos mesmos fatores de confusão potenciais, tais como etnia, idade, sexo ou distribuição geográfica. Finalmente, a nossa meta-análise incidiu sobre uma população (população caucasiana). Foram excluídos da população asiática devido a um tamanho de amostra relativamente pequeno e heterogeneidade significativa.

Conclusão

Em resumo, esta meta-análise fornece evidências confiáveis ​​de que o

GREM1-SCG5

rs4779584 polimorfismo pode ser um fator de risco para CRC entre os indivíduos caucasianos. Além disso, futuras investigações sobre os efeitos combinados de genes e do ambiente pode melhorar a compreensão atual das associações entre

GREM1-SCG5

rs4779584 e o risco de desenvolver câncer colorretal. Os trabalhos irão ajudar a esclarecer as implicações clínicas e biológicas dessas associações.

Informações de Suporte

arquivo S1.

PRISMA 2009 Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089736.s001

(DOC)