Abstract

Fundo

No meta-análise é ainda disponível para o risco de síndrome metabólica (SM) após a terapia da privação do andrógeno (ADT) para homens com câncer de próstata. Para resumir a evidência para a ligação entre a ADT e síndrome metabólica ou seus componentes quantitativamente com uma meta-análise incluindo todos os estudos publicados até à data.

Métodos

PubMed e Embase foram pesquisados ​​utilizando critérios de inclusão pré-definidos para executar meta-análises sobre a associação entre a síndrome metabólica, hiperglicemia, diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade e terapia de privação de andrógeno em pacientes com câncer de próstata. métodos de efeitos aleatórios foram utilizados para estimar os riscos agrupados relativos (RR) e intervalos de 95% de confiança (IC).

Resultados

Um total de nove estudos foi incluído. Houve uma associação positiva entre a ADT e risco de síndrome metabólica (RR: CI 1,75 (95%: 1,27-2,41)). Diabetes foi o único SM componente presente em mais de 3 estudos, e também mostrou um aumento do risco seguinte ADT (RR: CI 1,36 (95%: 1,17-1,58)).

Conclusão

Este é o primeiro resumo quantitativo abordando o potencial risco de síndrome metabólica seguintes ADT em homens com CaP. Os RR positivos indicam que há uma necessidade de elucidar como tipo e duração da ADT afetar esses riscos acrescidos de síndrome metabólica e diabetes como o número de homens com CaP tratados com ADT está aumentando

Citation:. Bosco C, Crawley D, Adolfsson J, Rudman S, Van Hemelrijck M (2015) Quantificar a evidência para o risco de síndrome metabólica e seus componentes na sequência privação de andrógeno terapia para o cancro da próstata: uma meta-análise. PLoS ONE 10 (3): e0117344. doi: 10.1371 /journal.pone.0117344

Editor do Academic: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ÁUSTRIA

Recebido: 04 de julho de 2014; Aceito: 23 de dezembro de 2014; Publicação: 20 de março de 2015

Direitos de autor: © 2015 Bosco et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Dados Disponibilidade: Os dados são obtidos a partir de diferentes estudos incluídos na meta-análise. As informações utilizadas está disponível a partir das publicações relevantes

Financiamento:. Esta pesquisa foi apoiada pelo Centro de Medicina Cancer Experimental do Kings College de Londres e também pelo Instituto Nacional de Pesquisas (NIHR) Centro de Investigação em Saúde Biomedical baseado em Guy e NHS Foundation Trust St Thomas ‘e faculdade Londres do rei. As opiniões expressas são as do autor (s) e não necessariamente as do NHS, o NIHR ou o Departamento de Saúde. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

andrógeno terapia de privação (ADT), que interrompe regulação testosterona do tumor da próstata, tem sido o tratamento pedra angular para os homens com cancro da próstata localmente avançado ou metastático (PCA) desde a década de 1940 [1]. É um tratamento altamente eficaz que inibe a produção de testosterona render pacientes clinicamente castrados. Um número de efeitos colaterais foram relatadas, incluindo osteoporose, disfunção sexual, anemia, doenças cardiovasculares e doença tromboembólica, e alterações metabólicas, tais como ganho de peso, diabetes, resistência a insulina, dislipidemia e [2-10]. Os últimos sintomas são todos parte da síndrome metabólica (SM), o que é sugerido para ser um efeito colateral comum para os homens CaP tratados com ADT [11-13]. A síndrome metabólica é definida por uma combinação de riscos metabólicos: aumento da circunferência da cintura (obesidade visceral), levantado triglicéridos ou seu tratamento específico, reduzida lipoproteína de alta densidade colesterol ou o seu tratamento específico, aumento da pressão sanguínea ou do tratamento da hipertensão previamente diagnosticado, e cresceu em jejum glucose no plasma ou a sua tratamento específico. A declaração conjunta dos principais associações internacionais [14] define todos com três dos riscos metabólicos acima listada como tendo a síndrome metabólica.

No entanto, a nosso conhecimento não há nenhuma meta-análise para data a quantificação do potencial associação entre a ADT e SM em homens com PCA [11,13,15,16]. Além disso, os mecanismos subjacentes não são bem compreendidos. Alguns estudos demonstraram que uma redução dos níveis de testosterona é associado com uma diminuição de 2,7-3,8% da massa corporal magra e o aumento de 9,4-11,0% em massa de gordura [17-19]. Os mesmos estudos indicam que ADT aumenta os níveis de insulina plasmática em jejum [8,17,19]. No entanto, é importante notar que a maioria dos estudos sobre esses fatores de risco metabólicos foram conduzidos em populações de estudo muito pequenas ao longo de um período muito curto de seguimento de seis a doze meses [18,19]. Assim, mesmo que os resultados foram estatisticamente significativos, estudos prospectivos maiores são necessários para confirmar estes resultados.

Além disso, existem alguns estudos que sugerem um caminho diferente entre o ADT e fatores de risco metabólicos. Por exemplo, um pequeno estudo mostrou que o ADT preferencialmente aumentar a gordura abdominal subcutâneo e visceral ao invés de aumentar em vez de diminuir o colesterol HDL, o que está em contraste com os SM tradicionalmente descrito [18]. Além disso, demonstrou-se que o ADT não altera os níveis de proteína C-reactiva ou outros marcadores de inflamação, o que sugere que o ADT provoca um padrão de alterações metabólicas que é distinto dos SM classicamente definidos [17].

Assim, não está claro até que ponto ADT está associada com um risco aumentado de SM ou seus componentes, em homens com PCA. Em contraste com anteriores revisões sistemáticas, este estudo pretende resumir a evidência para a ligação entre a ADT e síndrome metabólica ou seus componentes quantitativamente com uma meta-análise incluindo todos os estudos publicados até à data.

Métodos

literatura Estratégia de Pesquisa

Foram utilizados dados de pesquisa de literatura informatizados (busca Pubmed seguido por uma pesquisa Embase e Cochrane Library) para identificar de texto completo e resumos publicados até à data. Nossas pesquisas incluem “síndrome metabólica”, “hipertensão”, “dislipidemias”, “hiperglicemia”, “diabetes mellitus”, e “obesidade” como termos de busca /malha para a variável de exposição de interesse. Além disso, “neoplasia prostática” e “privação terapêutica hormonal” ou “Antineoplásicos Hormonais /efeitos adversos” foram usados ​​como termos de busca /malha para a variável desfecho de interesse. Nossa estratégia de busca foi limitada a publicações com foco em seres humanos. Por não restringir a busca para pesquisar documentos, que tornou possível para incluir literatura cinzenta, como letras e resumos apresentados em reuniões de conferências relevantes para enfrentar os efeitos da ADT em SM. Além disso, todas as referências dos artigos selecionados foram verificados, incluindo revistas manuais, que são formas práticas eficazes de cruzar a integralidade das buscas eletrônicas.

Critérios de Inclusão

Os artigos selecionados foram escolhidos com base no seguinte conjunto de critérios de inclusão: a publicação pertencia a um estudo epidemiológico observacional que mediu a exposição a ADT; o grupo de comparação foi claramente definido como uma população diferente CaP não em ADT; SM ou um de seus componentes foi avaliada como um resultado; homens com CaP foram a principal população do estudo. A definição de um grupo de comparação foi importante como vários estudos até à data investigou a ligação entre a ADT e SM, observando SM antes e depois ADT nos mesmos pacientes [8,17,19]. Estas descobertas podem não reflectem necessariamente os efeitos de ADT como alterações no próprio tumor pode também ter um efeito sobre as alterações metabólicas. Estes estudos, muitas vezes com um menor tamanho da amostra, não foram incluídos na meta-análise atual como eles não contêm pacientes de controle livres de ADT. Misturar estes estudos com outros estudos observacionais, utilizando diferentes grupos de controlo, teria resultado em uma meta-análise de estudos menos comparáveis.

alterações da composição corporal não eram parte do meta-análise atual como uma recente meta-análise já mostrou que ADT tem uma influência imediata sobre o peso corporal, IMC, massa gorda e percentual de massa magra [20]. Inicialmente, os títulos dos artigos foram revistos, a fim de verificar se eles poderiam potencialmente se ajustam aos critérios de inclusão. Se, depois de avaliar o resumo, havia alguma dúvida a respeito de se ter cumprido os critérios relevantes, que foi mantido para avaliação mais aprofundada, subsequente. A lista de artigos potenciais foi ainda mais reduzido através da realização de avaliações pormenorizadas sobre os métodos e resultados de cada papel restante. FIG. 1 fornece informações mais detalhadas sobre o “fluxo” progressiva do processo de exclusão do estudo. lista de verificação PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises é fornecido na lista de controlo S1.

S2 Checklist mostra como os critérios STROBE foram usadas para avaliar a qualidade dos estudos observacionais incluídos [21].

Data Extraction

Os seguintes detalhes foram registrados para cada estudo: autor, ano de publicação, a exposição ADT (binário), tipo de estudo (caso-controle ou coorte), resultados e número de casos e indivíduos no total para cada nível de ADT. O resultado foi definida como síndrome metabólica ou qualquer de seus componentes: hiperglicemia, diabetes, hipertensão, dislipidemia, ou obesidade. Apesar das diferentes definições disponíveis, é geralmente aceite que a SM é definido por uma combinação de riscos metabólicos: aumento da circunferência abdominal (obesidade visceral), levantou triglicéridos ou seu tratamento específico, reduzida lipoproteína de alta densidade colesterol ou seu tratamento específico, aumento da pressão arterial ou tratamento da hipertensão previamente diagnosticada, e levantou glicemia de jejum ou o seu tratamento específico. A declaração conjunta dos principais associações internacionais define todos com três dos riscos metabólicos acima listados como tendo síndrome metabólica [14]. Assim, a meta-análise atual dicotômico que as diferentes resultados, independentemente das definições utilizadas.

Técnicas Meta-análise estatística

O efeito da ADT em risco de síndrome metabólica ou seus componentes entre os homens com PCA foi avaliadas pelo cálculo do efeitos resumo risco relativo aleatória. parcelas florestais foram criados e como eles apresentam as estimativas de risco relativo de risco de síndrome metabólica comparação entre os níveis de ADT para cada estudo. heterogeneidade potencial dos resultados do estudo foram avaliados estatisticamente utilizando a estatística I

2. viés de publicação potencial foi avaliada pelo teste de Begg. Todas as análises foram realizadas utilizando STATA (versão 12).

Resultados

A busca inicial para a ADT e síndrome metabólica ou seus componentes resultou em 79 artigos via PubMed e 170 via Embase. Depois de extrair informações a partir dos resumos, foram selecionados 28 artigos para mais investigação. Finalmente, foram selecionados nove estudos de análise de dados primários a partir do qual seis estudos foram conduzidos nos Estados Unidos, dois na Espanha, e um estudo na China. Um estudo adicional, conduzida no Canadá, foi identificado através de pesquisa manual (Fig. 1 e Tabela 1). Com base nos critérios de inclusão acima definidas foram excluídos 20 estudos (Fig. 1). Entre estes, oito foram excluídos devido à falta de populações de controlo, três eram revisões sistemáticas, três apresentaram dados que se sobrepunham com os estudos que já foram incluídos, e outros seis foram omitidas devido à falta de informação ou erros metodológicos.

A análise de efeitos aleatórios, comparando ADT e risco de síndrome metabólica, indicou um risco relativo efeitos combinados de 1,75 (IC 95%: 1,27-2,41). Esta análise conjunta incluiu quatro estudos dos quais três usados ​​na definição do Programa Cholesterol Education Nacional de síndrome metabólica e uma utilizados na definição do Diabetes da Federação Internacional [22,23]. A estatística I

2 sugeriu há heterogeneidade (I

2 = 0,00%), que também pode ser observado no gráfico Floresta correspondente (Fig. 2). O único componente SM com mais de 3 estudos foi a diabetes. A análise de efeitos aleatórios mostraram um risco partilhado relativo de 1,36 (IC 95%: 1,17-1,58) para a associação entre a ADT e risco de diabetes. O I

2 estatística sugeriu heterogeneidade (I

2 = 84,7%), mas esta era bastante limitada como pode ser visto na trama Floresta correspondente (Fig. 3). Para ambas as análises, o teste de Begg não indicou viés de publicação (P: 0,34 e 0,23, respectivamente), que também é evidente a partir das parcelas de funil que haja uma distribuição simétrica observada entre os estudos (Fig. 4)

.

Discussão

Apesar do grande número de comentários sobre o risco de síndrome metabólica ou seus componentes seguintes ADT para CaP [11-13,24], esta é a primeira meta-análise de evidências publicadas a data. Os resultados sugerem um 75% maior risco de síndrome metabólica e um 36% maior risco de diabetes seguinte ADT para homens com CaP.

Em 2010, a Food and Drug Administration exigida rotulagem na hormona libertadora de gonadotropina (GnRH) agonistas , os homens sobre um risco aumentado de diabetes aviso ao receber estes medicamentos para o tratamento CaP [25]. As provas de apoio vieram de grandes coortes norte-americanas [6,26,27]. Para o nosso conhecimento não há grandes estudos europeus ainda não quantificou o risco de diabetes seguinte ADT, nem têm a maioria das coortes fez uma distinção entre os diferentes tipos e duração da ADT ao comparar com os homens PCA-livres. Esta informação seria de interesse para os pacientes e médicos como a associação entre a ADT como APC, pode ser afetada por diferenças nas práticas de estilo de vida e tratamento, mas o mais importante, por tipo e duração da ADT.

A actual meta-análise, portanto, teve como objetivo resumir quantitativamente como ADT aumenta o risco de anormalidades metabólicas. Os resultados corroboram a declaração FDA acima mencionada como nós encontramos uma associação positiva para a ADT com ambas as síndrome metabólica e diabetes. Uma revisão sistemática recente, não incluindo quaisquer estatísticas de resumo, concluiu também que a maioria dos estudos indicam que ADT está positivamente associado com o risco de resistência à insulina e síndrome metabólica [28]. No entanto, com base nas limitações de alguns estudos, como a falta de cálculos de tamanho de amostra ou grupos de controlo, esta revisão concluiu que mais estudos são necessários para separar ainda mais a associação entre ADT e anormalidades metabólicas. O último exigiria estudos focados em subtipos específicos de ADT, mas a maioria dos estudos até agora não apresentou resultados para os diferentes subtipos de ADT. O estudo realizado por Keating et al. [6] foi o único a fazer uma distinção entre orquiectomia e os agonistas GnRH e encontrou um risco ligeiramente maior para aqueles com agonistas GnRH (HR: 1,44) do que aqueles que foram submetidos a orquiectomia (HR: 1,34). Num estudo mais recente, os mesmos autores mostraram que o tratamento com agonistas de GnRH foi associada a um risco aumentado de diabetes (HR: 1,28), mas não houve associação estatisticamente significativa foi observada para os anti-androgénios, bloqueio andrógeno combinado, ou orquiectomia [26]. Assim, embora a maioria dos estudos encontraram uma associação positiva entre a ADT e anormalidades metabólicas, mais estudos experimentais e epidemiológicos são necessários para diferenciar os efeitos metabólicos de diferentes tipos de ADT.

Além de um aumento na evidência epidemiológica, também achados biológicos experimentais estão apoiando cada vez mais uma associação entre a ADT e síndrome metabólica ou seus componentes. Dado que ADT reduz os níveis de testosterona, as evidências sugerem que os mecanismos patogénicos que ligam esses baixos níveis de testosterona com SM ou seus componentes são complexas e bi-direcional. A obesidade visceral foi mostrado ser a causa do hipogonadismo dado que o tecido adiposo é uma das principais fontes de estrogénios, devido à presença de uma enzima que converte a testosterona em estrogénios [29-32]. Por outro lado, vários estudos têm mostrado que a testosterona aumenta a massa corporal magra e que baixos níveis de hormona esta promover a deposição de gordura [12,18,33]. A obesidade também foi demonstrado ser um determinante principal de risco para a resistência à insulina e diabetes tipo 2 [34]. Além disso, baixos níveis de testosterona têm sido associados a alterações na actividade da enzima lipoproteína lipase e aumenta em volume de triglicéridos, levando a níveis anormais de LDL e triglicéridos, ambos os componentes das SM [35]. Além disso, a testosterona tem sido sugerido para regular a determinação linhagem de células, promovendo a miogénica e inibindo a linhagem adipogênica [36].

No entanto, uma limitação dos estudos de observação é a possibilidade de polarização introduzida por selecção de homens para receber ADT . Homens que são tratados com ADT podem diferir de homens que não são de formas que também estão associados com risco de anormalidades metabólicas. Embora a maioria dos estudos incluídos nesta meta-análise realizada análise de ajuste para fatores de confusão observados, só podemos contar com taxas de eventos em bruto, como a maioria dos estudos não fornecer dados suficientes para permitir-nos dar conta de possíveis fatores de confusão em nossas análises. Em estudos futuros que seria de interesse para adicionar análises de sensibilidade focada em subgrupos específicos de pacientes, como, por exemplo, aqueles com ou sem história de doença cardiovascular.

Os nossos métodos de pesquisa de literatura foram realizadas para incluir todas as informações relevantes publicações disponíveis até à data através de várias fontes, incluindo a literatura cinzenta, e duas principais bases de dados on-line (PubMed e Embase). Além disso, foram definidos critérios de inclusão e exclusão objetivas

a priori

. Todos os estudos incluídos cumpriu esses critérios e tinha um desenho do estudo claramente definidos e plano de análise estatística. Há, contudo, não foram suficientes estudos disponíveis para examinar a associação entre a ADT e cada componente da SM individualmente. Combinando diferentes definições de SM foi necessária dado o pequeno número de estudos publicados até à data ea declaração conjunta publicada recentemente de importantes associações internacionais que definem a todos com três dos riscos metabólicos acima listados como tendo SM. No entanto, todas as definições foram claramente estabelecidos e cumprimento à presente declaração conjunta [14]. Além disso, a maioria dos estudos investigaram agonistas GnRH como o principal tipo de ADT, de modo que não foi possível fazer uma distinção entre os diferentes tipos de ADT. Outra limitação é que não poderíamos fazer uma distinção entre pacientes com e sem história de doença cardiovascular. Esta diferença poderia ter mostrado se ADT aumenta ainda mais o risco de anormalidades metabólicas em um subgrupo de pacientes com antecedentes cardiovasculares.

Conclusão

Esta meta-análise quantificada a associação positiva entre ADT para APC e risco de desenvolver síndrome metabólica e diabetes. Ele também destaca a necessidade de separar ainda mais esta associação, investigando diferentes tipos e duração da ADT em relação ao risco dessas perturbações metabólicas. Este último pode fornecer uma visão em potenciais mecanismos subjacentes e pode defender o valor potencial de aplicação de alterações de estilo de vida adequadas.

Informações de Apoio

S1 Checklist. PRISMA Preferred Relatórios Itens para revisões sistemáticas e meta-análises lista

doi:. 10.1371 /journal.pone.0117344.s001

(PDF)

S2 Checklist. . STROBE o reforço da Comunicação de estudos observacionais em Epidemiologia lista

doi: 10.1371 /journal.pone.0117344.s002

(PDF)