Abstract

Fundo

As fraturas de quadril são associados com aumento da mortalidade e são um efeito adverso conhecido da terapia da privação do andrógeno (ADT) para cancro da próstata (PCA). Foi nosso objectivo avaliar como a mortalidade após fratura de quadril é modificado pela APC e ADT.

Métodos

CaP dataBase Suécia (PCBaSe 2.0) baseia-se no National Register CaP e também contém idade e condado-correspondida homens PCA-livres. Foram selecionados todos os homens (n ​​= 14.205) que tinha sido hospitalizada com uma fratura de quadril entre 2006 e 2010; 2.300 homens tinham um diagnóstico prévio CaP dos quais 1.518 (66%) estavam em ADT antes da data de fratura. O risco de morte foi estimado com incidência cumulativa e as taxas de mortalidade padronizadas (RMP) para fazer comparações com a população inteira APC e da população em geral.

Resultados

incidências cumulativas indicaram que houve um risco mais elevado de morte após uma fratura de quadril para homens APC sobre ADT que para os homens CaP não sobre ADT ou homens-PCA livre, especialmente no primeiro ano. Os RLG mostrou que os homens APC sobre ADT com uma fratura de quadril eram 2,44 vezes mais chances de morrer do que a coorte de comparação de todos os homens PCA (IC 95%: 2,29-2,60). Este risco foi aumentado especialmente durante o primeiro mês (CI 5,64 (95%: 4,16-7,48)). Em termos absolutos, as fraturas de quadril foram associados com 20 mortes adicionais por 1.000 pessoas-ano em homens com CaP não sobre ADT, mas 30 mortes adicionais por 1.000 pessoas-anos para os homens APC sobre ADT, em comparação com todos os homens APC.

Conclusão

as fracturas da anca estão associadas à maior mortalidade por qualquer causa em homens APC sobre ADT do que nos homens CaP não sobre ADT ou homens PCA-livres, especialmente nos primeiros três meses.

Citation : Van Hemelrijck H, Garmo H, K Michaelsson, Thorstenson A, Akre O, Stattin P, et al. (2013) mortalidade após fratura de quadril em homens com cancro da próstata. PLoS ONE 8 (9): e74492. doi: 10.1371 /journal.pone.0074492

editor: Moray Campbell, Roswell Park Cancer Institute, Estados Unidos da América

Recebido: 23 Abril 2013; Aceito: 01 de agosto de 2013; Publicação: 27 de setembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Van Hemelrijck et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O financiamento veio do Conselho de Pesquisa sueco 825-2008-5910, o Conselho Sueco de vida no Trabalho e Pesquisa social, Estocolmo Cancer Society, Cancer Research do Reino Unido e Conselho do Condado de Västerbotten. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

andrógeno terapia de privação (ADT) é o tratamento padrão para o câncer de próstata metastático (PCA) e também é cada vez mais utilizado após recidiva PSA em homens que se submeteram a tratamento curativo e que têm uma expectativa de vida longa [1]. Há um risco de efeitos adversos após ADT, incluindo rápida perda de densidade mineral óssea ocorre nos primeiros seis a doze meses. Os androgénios estão envolvidos na estimulação do crescimento ósseo através da estimulação da secreção de hormona de crescimento [1], [2], [3]. No cancro da próstata de dados Base (PCBaSe) Suécia base populacional, os homens com CaP tratados com ADT apresentaram um maior risco de fraturas do que os homens CaP não sobre ADT [4].

Na população em geral fracturas da anca estão associadas com o risco de mortalidade [5], [6], [7], [8]. Um estudo de coorte prospectivo de homens e mulheres com 60 anos e mais velhos descobriu que todas as fraturas por baixo trauma foram associados com risco aumentado de mortalidade de cinco a dez anos [9]. Uma meta-análise baseada em 22 de coorte e 17 estudos de caso-controle mostrou que os adultos mais velhos têm um 5-8 vezes maior risco de mortalidade por qualquer causa durante os três primeiros meses após uma fratura de quadril [10].

Poucos estudos observacionais de base populacional têm investigado mortalidade após fraturas de quadril entre os homens com PCA [11], [12], [13], [14], [15], [16]. No estudo mais recente, utilizando dados SEER-Medicare, homens com metástases ósseas e complicações ósseas foram 10 vezes mais probabilidades de morrer do que os homens sem metástase óssea durante um seguimento médio de três anos [16].

após a evidência existente para o aumento da mortalidade após uma fratura de quadril na população em geral eo aumento do risco de fraturas de quadril entre os homens APC sobre ADT, nós investigamos se ter APC e tratamento com ADT modifica a conhecida associação entre fratura de quadril e mortalidade. Isso pode ajudar a identificar se a prevenção destas fracturas da anca resultaria em melhoria da sobrevivência para homens APC sobre ADT. Foram utilizados dados de coorte de base populacional em todo o país [17] para avaliar o efeito da APC e ADT sobre a ligação entre fraturas de quadril e risco de morte, tendo em conta categoria de risco de doenças e comorbidades.

Métodos

população do estudo e coleta de dados

Em 2010, o National Prostate Cancer Register (nPCR) da Suécia estava ligado a uma série de outros registros de base populacional, através da utilização do número de identificação pessoal sueco [18]. O banco de dados resultante, PCBaSe Suécia 2.0, também inclui uma série de controle de homens livres do CaP no momento da amostragem. Os controles foram pareados por região de residência e ano do nascimento com um caso índice [18]. A partir dos 119,777 homens com CaP e sua série de controle em PCBaSe 2.0, selecionamos todos os homens (n ​​= 14.205) que tinha sido hospitalizado com uma primeira fractura da anca (CID-10: S720, S721, S722), conforme registrado no Paciente Nacional Registre-se [19] entre 2006 e 2010. Um total de 2.300 homens foram previamente diagnosticados com PCA dos quais 1.526 foram tratados com ADT (caixas azuis na Figura 1). Andrógeno privação terapia antes da fractura da anca foi definida por orquiectomia bilateral, conforme registrado no National Patient Register, ou prescrições entrou com pedido de agonistas GnRH na prescritos Drogas Register. Os homens que tinham recebido tratamento curativo primário e prescrições recebidas para os agonistas GnRH para 120 dias, de acordo com a dose diária definida, ou seja, um uso neoadjuvante, não foram incluídos no grupo de estudo. Seguindo o nosso trabalho anterior sobre o risco de fracturas seguinte ADT [20], nós não incluem quaisquer outros tipos de ADT como agonistas GnRH e orquiectomia foram o tipo mais comum de ADT em nossa população de estudo.

O efeito do hip fratura na mortalidade é estudado em três grupos (caixas azuis): homens livres da APC, homens CaP não no ADT, e os homens APC sobre ADT. Os efeitos são quantificados utilizando-se taxas de mortalidade padronizadas (RMP) para que todos os três grupos (caixas azuis) são comparados com a população masculina Sueco (setas amarelas). Para levar em conta o efeito da APC sobre a mortalidade, os dois grupos CaP também são comparados a todos os homens diagnosticados com CaP, conforme registrado em PCBaSe (setas vermelhas).

A principal exposição neste estudo foi fratura de quadril classificados como não-patológico, enquanto que o principal resultado foi a morte como registrado na Causa Nacional de morte Register [19]. Incluímos uma lista de potenciais fatores de confusão como a categoria CaP risco, história de fraturas, estado civil, e Charlson Comorbidity Index (CCI). A partir da nPCR, que começou em 1996 e capta mais de 96% de todos os PCAs recém-diagnosticados, confirmada por biópsia em relação ao Registro de Câncer Sueco [17], temos informações detalhadas sobre as características do tumor [17], [21]. Próstata categorias de risco de câncer foram definidos de acordo com uma modificação das orientações da rede National Cancer abrangentes [18], [22]. Informação sobre fracturas anteriores, bem como CCI foi feita a partir do National Paciente Register [4]. fraturas anteriores foram agrupados da seguinte forma: punho (ICD-10: S524-526), ​​braço (CID-10: S422), e da coluna vertebral (CID-10: S22 e 32). O CCI foi calculado para avaliar a carga de doença concomitante no momento da fratura de quadril e é composto por 18 grupos de doenças com um peso específico atribuído a cada categoria de doença (1, 2, 3 e 6). Dado o interesse especial em CaP neste estudo, o PCA não foi incluído no CCI, mas relatadas separadamente. Os pesos são então somadas para obter uma pontuação global, resultando em três níveis de comorbidade do índice: 0 para não comorbidade, para uma suave e 2+ para co-morbidade grave [23]. Informações sobre os agonistas GnRH foi retirado do prescrito drogas Register, que inclui todas as receitas aviadas em farmácias suecas de julho de 2005 [24]. Também informações sobre os bisfosfonatos, drogas dadas para prevenir a perda óssea e no tratamento da osteoporose, foi tomada a partir deste Register. O acompanhamento foi definida a partir do tempo de fratura de quadril até a hora da morte, a emigração, ou no final do estudo (31

st dezembro de 2011), o que ocorrer primeiro.

Análise

Uma vez que visam identificar se CaP e /ou ADT (potencial efeito modificador) modificar a conhecida associação entre fraturas de quadril (exposição principal) e risco de morte (resultado principal), todas as nossas análises focadas nas três coortes seguintes: (1) homens APC sobre ADT, (2) os homens CaP não no ADT, e (3) os homens livres-PCA (caixas azuis na Figura 1). Nós representada graficamente o risco de morte após uma fratura de quadril utilizando incidências cumulativas para estes três grupos de interesse.

De acordo com a nossa análise anterior sobre o risco de fraturas em homens com PCA [4], nós então calculado taxas de mortalidade padronizadas (RLG). Em primeiro lugar, foi calculado RLG, comparando o risco observado de morte após uma fratura de quadril em (1) homens APC sobre ADT, (2) os homens CaP não sobre ADT, e (3) os homens livres de APC, com o risco de morte no população total sueca macho (setas amarelas na Figura 1). Estes cálculos SMR levou em conta a idade (aulas de 1 ano vai de 50 a 100+) e ano de follow-up (classes 1 ano que vão de 2006 a 2011) e foram feitos para confirmar a associação já conhecido entre fratura de quadril e risco de morte. Com base em cálculos utilizando as fórmulas por Jones e Swerdlow [25], as taxas da população em geral causar muito pouco viés nos RLG [26].

Uma vez que os homens com CaP têm um risco adicional de morte dada a sua câncer, nós então calculada RLG para comparar o risco observado de morte após uma fratura de quadril em homens APC com ou sem ADT com o risco de morte em todos os homens com PCA no PCBaSe (setas vermelhas na Figura 1). Estes cálculos SMR foram pareados em tempo desde o diagnóstico PCA (0-3; 3-6; 6-9; 9-12 e 12+ anos), idade (classes 5 anos indo de 50-54, 55-59,. , 85-90, 90+), categoria de risco CaP no momento do diagnóstico (baixo risco, risco intermediário, de alto risco, regionalmente metastático /localmente antecedência, metástases à distância [18]) e tempo desde o início do ADT (orquiectomia: não, 0 -5; 5-10; 10+ anos ou agonista de GnRH: não; 0-2; 2-4; 4+ anos). Os últimos RLG foram calculados em uma tentativa de identificar se foram observados os efeitos da ACP e /ou ADT sobre a associação entre fratura de quadril e mortalidade devido a ADT, o câncer, ou a fragilidade do paciente. Estes RLG teve assim em conta a gravidade da doença.

Assim, os RLG foram calculados comparando número observado de mortes em pessoas com fracturas da anca com o número esperado na população de fundo [27], [28]. O IC de 95% para RLG foram estimados assumindo que os casos observados tinham uma distribuição de Poisson usando aproximação normal do Byar [29], [30]. uso bisfosfato não foi utilizada em nenhum dos cálculos acima como a prescrição não era prática comum no entanto, durante o período do estudo, resultando em menos de 4% da população estudada sendo sobre esta droga.

Finalmente, para abordar como CaP e /ou ADT pode alterar a associação entre fratura de quadril e risco de morte também calculou as diferenças de risco absoluto nos três grupos acima descritos, enquanto usando a população masculina sueca como a coorte de referência (setas amarelas na Figura 1). Mais uma vez, nós também calculado o risco absoluto de morte na sequência de uma fractura da anca para os homens APC com e sem ADT enquanto estiver usando todos os homens com CaP em PCBaSe como a coorte de referência (setas vermelhas na Figura 1).

As análises estatísticas foram realizado com os Sistemas de Análise estatística (SAS) liberam 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). O Comitê Sueco Central de Ética (DNR Ö 14-2007) e do Comitê de Ética da Universidade de Umeå (DNR 07-049M) aprovaram o projeto.

Resultados

De todos os homens com fraturas de quadril, um total de 2.300 foram previamente diagnosticados com CaP dos quais 1.518 (66%) estavam em ADT. estatísticas descritivas detalhadas da população do estudo são apresentados na Tabela 1. Os bisfosfonatos foi feita pelo cerca de 3% dos homens com PCA não sobre ADT e 4% dos homens com CaP sobre ADT (Tabela 1).

os números de incidência cumulativa (Figura 2) indicaram que houve um maior risco de morte na sequência de uma fractura da anca, especialmente no primeiro ano, para homens APC sobre ADT que para os homens CaP não sobre ADT ou homens PCA-livres. A diferença na mortalidade entre os três grupos foi mais forte nos homens com idades entre 50-74 anos de idade e tornou-se mais fraca com a idade, com quase nenhuma diferença entre os grupos para homens com idade . 90

Os RLG comparando risco de morte para os homens APC com e sem ADT, bem como homens PCA-livres que sofreram uma fractura da anca para a população masculina Sueco (setas amarelas na Figura 1) indicaram um maior risco de morte em geral para os homens APC sobre ADT (4,49 (95 CI%: 4,20-4,78)) do que para os homens acordo não sobre ADT (CI 3,18 (95%: 2,85-3,53)) ou PCA-livres os homens (IC 2,88 (95%: 2,81-2,96) (resultados não mostrados) A. riscos absolutos relacionados para essas comparações mostraram que a diferença de risco absoluto entre homens APC sobre ADT com e sem uma fratura de quadril foi de 40 por 1.000 pessoas-ano, ao passo que uma fratura de quadril causaria um adicional de 20 mortes por 1.000 pessoas-ano entre os homens CaP não em homens ou ADT-PCA livre (resultados não mostrados).

Estes resultados indicaram um aumento do risco de morte após uma fractura da anca em cada coorte estudada, mas uma vez que em si CaP está associada com um risco aumentado de morte, ele foi necessário refazer as análises anteriores em que os homens APC com e sem ADT foram comparados a toda a população PCA (Tabela 2; As setas vermelhas na Figura 1). No geral, o SMR foi (IC 95%: 2,29-2,60) 2,44 para os homens APC sobre ADT e (IC 95%: 2,66-3,30) 2,97 para homens CaP não sobre ADT. No entanto, no primeiro mês após a fratura de quadril do SMR foi de 5,64 (IC 95%: 4,16-7,48) e 5,53 (95% CI: 2,76-9,89) para homens com e sem ADT, respectivamente. Uma vez que estes são comparações relativas e aqueles em ADT também têm a doença mais grave, as diferenças de risco absoluto é mais clinicamente relevante (Tabela 2). A fratura de quadril causaria um adicional de 20 mortes por 1.000 pessoas-ano entre os homens CaP não sobre ADT, mas um adicional de 30 mortes por 1.000 pessoas-ano entre os homens APC sobre ADT (Tabela 2), em comparação com a população total CaP.

Discussão

Para nosso conhecimento, este é o maior estudo sobre o risco de morte após fraturas de quadril em homens com CaP. A fratura de quadril foi associada com um extra de 30 mortes por 1.000 pessoas-ano entre os homens APC sobre a terapia da privação do andrógeno (ADT) e um extra de 20 mortes por 1.000 pessoas-ano entre os homens CaP não sobre ADT, em comparação com a população total CaP.

o objetivo foi avaliar como APC e /ou ADT afetar a conhecida associação entre fratura de quadril e risco de morte. Em primeiro lugar, nosso estudo corrobora o aumento anteriormente demonstrada em morte na sequência de uma fractura da anca para todos os homens, independentemente de um diagnóstico CaP [7]. Ambas as diferenças de risco absoluto e os RLG comparando homens APC com a população masculina sueco mostrou um risco semelhante de morte após uma fratura de quadril para-PCA livre homens e mulheres CaP não sobre ADT.

O risco absoluto e risco absoluto diferenças foram maiores para os homens APC sobre ADT. Assim, o maior número de casos extras de morte na sequência de uma fractura da anca será nos homens APC sobre ADT. No entanto, o estudo é um estudo observacional por isso não podemos separar se o aumento da mortalidade entre os homens APC sobre ADT é devido a ADT per se ou o cancro avançado tratados por ADT. É possível que uma fratura de quadril seguinte ADT é apenas um sinal de doença em fase terminal incipiente. Além disso, as fraturas também pode ser o resultado de fragilidade não relacionadas com CaP e ser um representante de outras doenças crónicas [5], [7], [16]. Também é possível que a reabilitação após uma fratura de quadril é mais difícil para os homens com CaP sobre ADT que para os homens com PCA não sobre ADT ou PCA-livres os homens, de modo que uma fratura de quadril é um marcador mais forte da fragilidade geral nesta população.

os conectáveis ​​registros de saúde de base populacional em todo o país nos permitiu avaliar o risco de mortalidade após fratura de quadril com uma precisão sem precedentes. PCBaSe 2.0 inclui quase 110 mil casos de CaP diagnosticados desde 1996, representando mais de 96% de todos os novos casos registados na Swedish Cancer Register durante o mesmo período [18]. Para esses pacientes, temos informações sobre as características do tumor no momento do diagnóstico, o tratamento inicial, status sócio-econômico e comorbidade. A mesma informação sobre fratura de quadril e da morte estava disponível para toda a população de fundo, que, assim, resultou na capacidade de realizar cálculos SMR. O viés nos RLG devido ao uso de taxas de população em geral, que incluiu homens com APC, para estimar números esperados de morte foi encontrada para ser de pouco efeito [26], [28]. A influência da escolha do tratamento sobre os resultados devem ser menores desde categoria de risco CaP foi ajustado para. Não obstante o acima, pode haver alguma polarização residual que não pode ser contabilizada. No presente estudo não temos informações sobre os fatores relacionados com estilo de vida, como tabagismo ou IMC.

Conclusões

Nossas descobertas indicam que as fraturas de quadril estão associadas à maior causas toda a mortalidade em homens APC sobre ADT do que nos homens CaP não sobre ADT ou homens PCA-livres. O risco era especialmente elevada durante os primeiros meses após a fratura de quadril. homens acordo não sobre ADT e homens PCA-livres tiveram aumento semelhante no risco de morrer após uma fratura de quadril. Estes resultados são de importância clínica como eles apontam para a necessidade de uma gestão cuidadosa de CaP paciente em ADT quando apresentam uma fractura da anca e questão de saber se estas fracturas da anca pode ou deve ser prevenida ou tratada com um programa de reabilitação que leva a esses riscos acrescidos para conta

Reconhecimentos

Este projeto foi possível graças ao trabalho contínuo do National Câncer de próstata Register of Sweden (nPCR Swe) grupo de direcção:. presidente Pär Stattin, Anders Widmark, Lars Egevad, Magnus Törnblom, Stefan Carlsson, Jan Adolfsson, Anna Bill-Axelson, Ove Andreen, Mats Lambe, Erik Holmberg, David Robinson, Bill Pettersson, Jonas Hugosson, Jan-Erik Damber, Maria Nygren, Ola Bratt, e Göran Ahlgren.