Abstract
Objetivos
O objetivo deste estudo foi investigar a número de linfonodos metastáticos (pN) ea relação linfonodo metastático (MLR) no prognóstico pós-cirúrgico de pacientes chineses com câncer de esôfago (CE) e metástases em linfonodos.
Métodos
foram incluídos 353 pacientes que receberam ressecção curativa primário para CE de 1990 a 2003. a associação de pN e MLR com 5 anos de sobrevida global (oS) foi examinado pelo receiver operating characteristic (ROC) e área sob a análise da curva (AUC). O método de Kaplan-Meier foi utilizado para calcular as taxas de sobrevivência e curvas de sobrevida foram comparados com o teste de log-rank. O modelo de Cox foi utilizado para univariada e multivariada dos fatores associados com o OS 5 anos.
Resultados
A mediana do tempo de seguimento foi de 41 meses, e os 1, 3 e taxas OS 5 anos foram de 71,2%, 30,4% e 19,5%, respectivamente. A análise univariada mostrou que a idade, estágio pN, eo MLR foram fatores prognósticos de OS. Pacientes com MLR menos do que 0,15, MLR de 0,15-0,30, e MLR superior a 0,30 tiveram taxas OS 5 anos de 30,1%, 17,8% e 9,5%, respectivamente (
p Art 0,001). Os pacientes classificados como pN1, pN2 e PN3 tiveram taxas OS 5 anos de 23,7%, 11,4% e 9,9%, respectivamente (
p Art 0,001). A análise multivariada indicou que a MLR e avançada idade alta foram fatores de risco significativos e independentes para pobres OS. Os pacientes classificados como pN2 tinham significativamente pior do OS do que aqueles classificados como pN1 (
p
= 0,022), mas aqueles classificados como PN3 teve OS semelhante como aqueles classificados como pN1 (
p
= 0,166). análise ROC indicou que MLR (AUC = 0,585,
p
= 0,016) tiveram melhor valor preditivo do que pN (AUC = 0,565,
p
= 0,068).
Conclusões
O uso integrado de MLR e pN pode ser adequado para avaliação de OS em pacientes chineses com CE e metástase nodal positivo após ressecção curativa
Citation:. Ele Z, Wu S, Li Q, Lin Q, Xu J (2013) Uso do Índice de metastático Linfonodo para avaliar o prognóstico de pacientes com câncer de esôfago com metástase seguimento radical esofagectomia. PLoS ONE 8 (9): e73446. doi: 10.1371 /journal.pone.0073446
editor: Ju-Seog Lee, da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, Estados Unidos da América
Recebido: 18 Março, 2013; Aceito: 22 de julho de 2013; Publicação: 09 de setembro de 2013
Direitos de autor: © 2013 He et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. O papel é suportado por uma concessão do Plano de Ciência e Tecnologia da Província de Guangdong (No.2007B031516005), eo Fundo de Jovens Pesquisas para o Desenvolvimento da Primeira Affiliated Hospital da Universidade de Xiamen, (No.XYY2012005) .Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
Conflito de interesses: os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
o câncer de esôfago (CE) tem uma incidência maior na China do que na maioria dos países ocidentais. Além disso, a maioria dos casos de CE na China são carcinomas de células escamosas, mas uma porcentagem crescente de ECs nos países ocidentais são classificados como adenocarcinomas [1]. Tem havido um grande progresso na terapia abrangente da CE nas últimas décadas, embora o prognóstico de pacientes da CE na China continua pobre. esophagectomy radical e posterior dissecção de linfonodos são os principais tratamentos para a CE, mas os regimes de terapia adjuvante pós-operatória variam entre os diferentes países [2-5], provavelmente por causa de diferenças geográficas na incidência dos diferentes tipos patológicos da CE.
a presença de metástases linfáticas, afeta o prognóstico de pacientes com CE. A primeira edição do
Diretrizes para TNM Staging
, em 1977 encenou linfonodos positivos como N1. No entanto, a sétima edição do Comitê Americano conjunta sobre Câncer (AJCC)
Staging Manual de
[6] (publicado em 2010) reclassificado de metástases linfáticas, CE para que etapa foi com base no número de linfonodos metastáticos. Tal como acontece com o cancro da mama, cancro gástrico e cancro do cólon, mau prognóstico na CE foi associada a um maior número de linfonodos metastáticos. De acordo com as diretrizes atuais para CE, pN1 refere-se a 1-2 linfonodos positivos, N2 refere-se a 3-6 linfonodos positivos, e N3 refere-se a 7 ou mais positivos linfonodos [6].
Há controvérsias em relação ao método cirúrgico ideal para o tratamento da CE e nas fatores patológicos para ser considerado após a cirurgia. Desde a publicação do sistema de estadiamento AJCC em 2010, os estudos sobre o impacto deste novo sistema na Ásia indicaram uma sobreposição nas curvas de sobrevida de pacientes com pN2 palco e PN3 CE [7,8]. Isto sugere que o novo sistema de estadiamento pode não ser aplicável a pacientes asiáticos com carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) porque não prever com precisão o seu prognóstico e, portanto, não pode fornecer a seleção de confiança da terapia adjuvante mais adequado. Vários estudos na Ásia demonstraram que a dissecção de um grande número de nódulos linfáticos é útil para estadiamento preciso [9-11]. As recomendações atuais sugerem que pelo menos 18 linfonodos ser dissecado [12]. A sexta edição do sistema de estadiamento AJCC recomendado dissecação de pelo menos 7 linfonodos [13], mas esta questão não foi abordada no mais recente sistema de estadiamento AJCC. Assim, existe uma incerteza em relação aos gânglios linfáticos número a ser dissecado, e a recomendação de corrente para a dissecção de gânglios linfáticos 7 pode ser insuficiente.
O Proporção de linfonodos metastáticos (MLR) é a razão entre o número de positivos os gânglios linfáticos e o número total de gânglios dissecados. Vários estudos têm confirmado o valor dessa razão para a avaliação do prognóstico dos pacientes com CE [14-17]. No entanto, poucos estudos têm comparado o uso do MLR com o novo sistema de estadiamento na avaliação do prognóstico. No presente estudo, nós examinados retrospectivamente os prontuários de pacientes chineses com CE que tiveram metástase ganglionar e receberam tratamento cirúrgico e uso da MLR, em comparação com o novo sistema de estadiamento AJCC para avaliação do prognóstico.
Pacientes e métodos
Critérios de elegibilidade
o estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo comitê de ética da Sun Yat-Sen University Cancer Center. Todos os pacientes forneceram consentimento por escrito para o armazenamento de suas informações no banco de dados do hospital e para o uso desta informação em nossa pesquisa. Um total de 353 pacientes foram recrutados de Sun Yat-sen University Cancer Center de março de 1990 a janeiro de 2003. A inclusão critérios foram: (i) resectable CE com esofagectomia radical e dissecção de linfonodos; (Ii) realização de CE no T1-4 N1-3 M0 de acordo com a sétima edição do sistema de estadiamento AJCC TNM; (Iii) a confirmação do carcinoma de células escamosas; (Iv) margem cirúrgica negativa (R0); (V) sem a radioterapia pré-cirúrgica ou quimioterapia e sem radioterapia pós-cirúrgica; (Vi) localização da CE no esôfago torácico.
Tratamento
Todos os pacientes receberam esophagectomy radical com ressecção do tumor primário e dissecção de linfonodos. Os procedimentos cirúrgicos mais comuns foram a toracotomia esquerda, a abordagem Ivor-Lewis, bem como o processo-cervico-tóraco abdominal. A toracotomia esquerda e o procedimento Ivor-Lewis (toracotomia direita) com anastomose da parte superior do tórax foram realizadas para todos os tumores do terço inferior do esôfago e alguns tumores do terço médio. O procedimento cervico-tóraco-abdominal foi usado para todos os tumores da parte superior terço esôfago e alguns tumores do terço médio. Extensa dissecção dos linfonodos no mediastino posterior e abdome foi realizada rotineiramente. Para linfonodo dissecação, os vasos linfáticos torácicos foram ressecados pelo mediastino posterior, por outras palavras, houve dissecção completa do médio e baixo nós mediastino, incluindo a perioesophageal, parahiatal, subcarinal, e nós janela sistêmico. Na dissecção nodal abdominal, gânglios linfáticos abdominais e retroperitoneais superiores foram removidos, que continha celíaca, baço, hepático comum, gástrica esquerda, curvatura menor, e nós parahiatal. Apuramento do mediastino superior foi realizada. linfadenectomia cervical não foi realizado rotineiramente. Para pacientes com anastomoses cervical, todos os gânglios linfáticos expostos na incisão cervical também foram dissecados.
Nenhum dos pacientes receberam radioterapia pós-operatória, e 4,5% dos pacientes receberam quimioterapia pós-cirúrgica (cisplatina e 5-fluorouracilo).
a histopatologia de linfonodos ressecados
Todos os espécimes ressecados foram submetidos a exame patológico. Os patologistas ler todas as lâminas para avaliar a profundidade dos tumores primários e envolvimento de nódulos, que foram marcadas separadamente pelos cirurgiões de um modo rotineiro. Uma seção de cada nó de linfa foi analisada por hematoxilina e eosina (H E) coloração. Os nós que foram examinados incluíram aqueles que foram incorporados no
en bloc
amostra e não marcado por cirurgiões, mas foram identificados pelos patologistas. O número de linfonodos foi contado por microscopia de campo baixo poder. O número total de linfonodos ressecados foi a soma do colo do útero, intratorácica, e nódulos linfáticos abdominais. Foram determinados o número de linfonodos metastáticos e a relação entre os envolvidos para nós removidos
pós-operatória estadiamento N foi de acordo com a sétima edição do sistema de estadiamento AJCC TNM:. pN1, 1-2 linfonodos metastáticos; PN2, 3-6 linfonodos metastáticos; PN3, 7 ou mais linfonodos metastáticos [6].
Follow-up
O acompanhamento foi realizado por visita ao hospital, telefone ou e-mail e começou no primeiro dia após a cirurgia. O ponto final foi a sobrevida global (OS). Para os pacientes que morreram, o tempo de sobrevivência foi determinada a partir da data da cirurgia para a data da morte; para os pacientes que sobreviveram, a sobrevivência foi determinada a partir da data da cirurgia para a data do último seguimento.
Análise Estatística
A análise estatística foi realizada usando SPSS versão 16.0. O ponto de corte ideal para o MLR foi determinada pelo uso da curva ROC (ROC) e uma análise passo com intervalos de 0,05 MLR para prever o prognóstico. A associação de Pn e MLR com OS foi examinado por análise ROC e o cálculo da área sob a curva (AUC). Cálculo das taxas de sobrevivência e análise de sobrevida univariada empregou o método de Kaplan-Meier, e comparações estatísticas empregou o teste de log-rank. Factores com diferenças estatisticamente significativas foram incluídas em um modelo de riscos proporcionais de Cox para análise multivariada. A
p
-valor menor que 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
A análise univariada das características do paciente e sobrevivência
Um total de 353 pacientes da CE (285 homens e 68 mulheres) preencheram os critérios de inclusão (Tabela 1). A idade média de início CE foi de 58 anos (variação: 25-79 anos). Havia menos de 15 linfonodos dissecados em 267 pacientes, e 15 ou mais linfonodos dissecados em 86 pacientes (mediana: 9 por paciente; gama: 2-57 por paciente). Um total de 3925 nódulos linfáticos positivos foram dissecados, e 959 destes foram positivos (24,4%). Houve uma média de 2 linfonodos metastáticos por paciente (variação: 1-20). A MLR média foi de 0,20 (intervalo: 0,03-1,0).
Variável
número
5 anos OS (%)
sobrevida mediana (meses)
P
valor
GenderMale28518.319.50.22Female6825.425.2Age ≦ 6021722.721.60.033 * 6013615.118.9pT stageT1-210720.320.10.72T3-424619.220.2pN stageN122823.725.5 0.001*N210111.414.9N3249.911.5MLR 0.1512630.128.5 0.001*0.15-0.3010517.820.0 0.301229.516.8Total dissecados os linfonodos comprimento 152671920.70.807≥158621.819.2Tumor locationUpper thorax2031.349.90.378Middle thorax19520.323.3Lower thorax13817.318.5Tumor (cm) ≤5cm11920.320.20.894 5cm23419.120.1Tumor differentiationHigh8021.719.20.822Moderate14619.824.3Poor11519. 320.2Unknown12 -. adjuvante pós-operatória treatmentYes161517.90.647No33719.720.2Table 1. a análise univariada da associação de variáveis do paciente com sobrevida em 5 anos global (oS) ea duração média de sobrevivência
*
valor de P 0,05 por um teste log-rank CSV Baixar CSV
O período médio de acompanhamento foi de 41 meses (variação: 0.3-171.6 meses). Um total de 89 pacientes sobreviveram, 264 pacientes morreram, eo tempo médio de sobrevivência foi de 20,2 meses. As taxas de SO de 1, 3 e 5 anos foram de 71,2%, 30,4% e 19,5%, respectivamente.
Determinação da MLR pontos de corte
Inicialmente utilizada a análise ROC com variáveis contínuas e identificou o melhor ponto de corte para MLR como 0,15. Em seguida, obteve outro ponto de corte por meio de análise passo com intervalos de 0,05 MLR e o teste log-rank para comparações. Os resultados mostraram que um ponto de corte de 0,30 MLR foi significativamente associada com pior prognóstico. Assim, determinou-se as taxas de sobrevivência cumulativos para os pacientes com MLR menos de 0,15 (n = 126, 35,7%), MLR entre 0,15 e 0,30 (n = 105, 29%), e MLR maior do que 0,30 (n = 122, 34,6%) (Tabela 1).
Relação de MLR e pN com oS
a Tabela 1 mostra os resultados da análise univariada de variáveis de pacientes com oS 5 anos ea sobrevida média. Os resultados mostram que a idade, estágio pN, eo MLR foram significativamente associados com OS. Pacientes com MLR menos do que 0,15 teve um sistema operacional de 5 anos de 30,1%, aqueles com MLR de 0,15 a 0,30 teve a 5 anos SO de 17,8%, e aqueles com MLR maiores do que 0,30 tinha a 5 anos OS de 9,5%. Os tempos médios de sobrevivência destes 3 grupos foram 28,5, 20,0 e 16,8 meses, respectivamente (Figura 1, teste log-rank:
p Art 0,001). Os resultados também indicam que o Pn foi associada com SO, mas houve uma sobreposição significativa nas curvas de sobrevivência de pacientes classificados como pN2 e PN3 (Figura 2). Para os pacientes classificados como pN1, pN2 e PN3, o OS 5 anos foi de 23,7%, 11,4% e 9,9%, respectivamente (
p Art 0,001 por um teste de log-rank). Os tempos médios de sobrevivência destes grupos foram 25,5, 14,9 e 11,5 meses, respectivamente. Sexo, fase pT, CE localização, tamanho do tumor, grau de diferenciação, e quimioterapia pós-operatória não teve influência no OS.
A análise multivariada de OS
análise
multivariada indicou que uma maior idade MLR e avançado foram significativamente e independentemente associados com risco aumentado de OS. Em particular, os doentes com menos de 0,15 MLR teve o melhor sistema operacional, aqueles com MLR de 0,15-0,30 tinha SO intermédia, e aqueles com MLR maiores do que 0,30 teve o SO mais pobre. Os pacientes classificados como pN2 teve OS significativamente mais pobres do que aqueles classificados como pN1 (
p
= 0,022), mas aqueles classificados como PN3 teve OS semelhante como aqueles classificados como pN1 (
p
= 0,166) ( tabela 2)
variável
P
relação Hazard
intervalo de confiança de 95%
Age . 60 vs. ≤600.0341.3061.021-1.672N stageN11ReferenceN20.0221.4441.055-1.977N30.1661.4770.851-2.564MLR 0.151Reference0.15-0.300.0421.3821.012-1.889 0.300.0271.5011.047-2.151Table 2. A análise multivariada da associação de variáveis do paciente com a sobrevida global em 5 anos.
CSV Baixar CSV
ROC análise
Finalmente, utilizamos a análise ROC para analisar a associação de Pn ea MLR com OS (Figura 3). Os resultados indicam que o MLR (AUC = 0,585,
p
= 0,016, IC 95%: 0,514-0,657) teve maior valor preditivo do que pN (AUC = 0,565,
p
= 0,068, IC 95%:. 0,496-0,634)
Discussão
no presente estudo, comparamos o uso de estágio pN eo MLR para a determinação do prognóstico de pacientes chineses com CE que foram positivos para linfonodo metástases após esofagectomia radical. Os resultados mostraram que uma elevada MLR foi independente e significativamente associada com mau OS 5 anos.
A diferença mais notável entre a sexta e sétima edições dos sistemas de estadiamento AJCC TMN para CE é que o sexto sistema utiliza quantitativa avaliação de metástases em linfonodos regionais. Esta acredita-se proporcionar uma melhor previsão do prognóstico para pacientes CE [6]. No entanto, os métodos cirúrgicos e o número de linfonodos dissecados variam entre os pacientes, portanto, pode haver limitações para simplesmente usando o número de linfonodos positivos que foram detectados. A sexta edição sistema de estadiamento AJCC recomenda que pelo menos 7 linfonodos positivos ser removido [13], mas a sétima edição não tem esse requisito. Udagawa e Akylyama empregou uma técnica (linfadenectomia três campos) que permite dissecção completa de mais de 100 nódulos linfáticos do pescoço para baixo, mediastino e abdômen superior em doentes CE [18]. Assim, a dissecção de apenas alguns gânglios linfáticos parece improvável para fornecer previsões precisas de prognóstico. São necessárias melhorias no sistema TNM para CE, a fim de melhorar a sua capacidade de prever o prognóstico, de modo que não pode ser a seleção mais adequada dos regimes terapêuticos pós-cirúrgicas individualizadas.
A dissecção de um grande número de linfonodos é crucial para o estadiamento preciso da CE, mas o seu impacto sobre a determinação do prognóstico ainda é controversa. Peyre et ai. Estudamos uma população de pacientes da CE, 60% dos quais tinham adenocarcinoma, e informou que o número de linfonodos dissecados foi um importante determinante do prognóstico, e que os pacientes CE beneficiar da dissecação de pelo menos 23 linfonodos [19]. No entanto, outro estudo de pacientes CE, 94% dos quais tinham carcinoma de células escamosas, indicou que a dissecção de menos de 15 nódulos linfáticos em vez de 15 ou mais nódulos linfáticos não teve nenhum efeito aparente sobre o prognóstico [14]. O presente estudo de pacientes da CE, os quais tinham carcinoma de células escamosas, indicaram nenhuma relação entre o número de linfonodos dissecados com prognóstico. Assim, ECs que são classificados como carcinomas de células escamosas e adenocarcinomas parecem ter características diferentes no que diz respeito à drenagem dos linfonodos.
Estudos recentes têm investigado a influência da MLR no prognóstico dos pacientes com CE. No entanto, ainda não foi determinada a identificação de um ponto de corte de MLR para uma previsão rigorosa de prognóstico. No presente estudo, classificamos os pacientes em 3 grupos com base em suas MLR, e comparou os prognósticos desses grupos, utilizando curva ROC e análise passo em intervalos de 0,05 MLR. Os resultados mostraram pacientes com MLR de 0,15 a 0,30 tinham significativamente pior prognóstico do que aqueles com menor MLR. Liu et al. descobriram que os pacientes com MLR maiores do que 0,50 teve um prognóstico pior do que aqueles com MLR de 0,25 a 0,50 e aqueles com MLR inferior a 0,25, mas houve uma sobreposição das curvas de sobrevivência (dentro de 3 anos) dos pacientes nos dois grupos de MLR inferiores [17]. Hsu et al. usou um MLR de 0,20 como um cut-off, e mostrou que a taxa de sobrevivência em 3 anos foi de 28,7% em pacientes com MLR de 0 a 0,20, mas 9,8% naqueles com MLR superiores a 0,20 (
p
0,001) [14]. Kelty et ai. descobriu que pacientes com MLR de 0,01 a 0,19, 0,20 a 0,39, 0,40 a 0,59, e 0,60 e maior teve um tempo de sobrevivência médio de 27,4, 22, 12,8 e 6,5 meses (
p Art 0,001) [16 ]. No entanto, outro estudo de adenocarcinoma de esôfago não relataram diferenças significativas na sobrevida dos pacientes com MLR de 0,25 ou menos, 0,25-0,50, e mais de 0,50 [15]. Estes estudos diferentes podem ter usado diferentes pontos MLR de corte, devido a diferenças na extensão da dissecção de linfonodos e do tipo patológico de CE. Assim, são necessários estudos prospectivos futuros de pacientes com CE do mesmo tipo patológico que receberam a mesma cirurgia e dissecção de linfonodos para determinar o valor de corte MLR que melhor se correlaciona com o prognóstico.
Até o momento, poucos estudos compararam o uso de estágio pN e do MLR na determinação do prognóstico CE. Thota et ai. [20] estudaram pacientes CE, 26,4% com carcinoma de células escamosas e 73,6% com adenocarcinoma. Com base no sétimo sistema de estadiamento AJCC edição, as taxas OS 5 anos foram de 37%, 14%, 5,3% e 3,4% em pacientes classificados como tendo pN0 palco, pN1, pN2 e PN3, respectivamente. Além disso, as taxas OS 5-ano eram de 35,4%, 7,6%, e 6% em pacientes com MLR de 0,0-0,1, 0,1-0,5 e 0,5-1,0, respectivamente, (
P
0,0001). No entanto, não houve diferença significativa nas taxas de cinco anos de doentes com OS MLR de 0,1 a 0,5 e 0,5 a 1,0.
Existem diferenças bem conhecidas na etiologia, localização, nódulo linfático propagação, e prognóstico de pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago e adenocarcinoma esofágico [21]. A maioria dos casos de CE são classificados como adenocarcinomas nos países ocidentais, mas como carcinomas de células escamosas na China e alguns outros países. Isto sugere que os diferentes sistemas de preparo pode ser necessária para a China e os países ocidentais. No presente estudo, o novo sistema de estadiamento N não forneceu previsão confiável de prognóstico na avaliação do carcinoma de células escamosas do esôfago em pacientes chineses. Em particular, não houve diferença significativa no sistema operacional de pacientes com 5 anos e pN2 fase PN3 CE, possivelmente devido ao pequeno número de pacientes com cancro PN3 (n = 24, 6,8%). Nossa análise univariada do prognóstico baseado na MLR mostraram diferenças significativas entre as nossas três grupos de 5 anos OS. Além disso, a análise multivariada indicou que essas diferenças foram estatisticamente independente e significativa.
Houve algumas limitações no presente estudo. Em primeiro lugar, este foi um estudo retrospectivo e não havia informações precisas sobre os locais de metástases em linfonodos nos registros de pacientes. Em estudos futuros, mais informação clínica deve ser fornecido de modo que pode haver uma avaliação do efeito da CE em diferentes locais e do efeito da MLR em diferentes regiões no prognóstico da CE. Em segundo lugar, não fomos capazes de determinar o limiar ideal para MLR. Futuros estudos prospectivos são necessários para identificar o limiar ideal do MLR necessários para a previsão confiável de prognóstico.
Em conclusão, nossos resultados demonstraram que o exame da MLR eo número de linfonodos metastáticos em pacientes com CE melhorou predicação do sistema operacional de pacientes CE 5 anos e pode ajudar na escolha da terapia adjuvante.