Abstract
Fundo
Para investigar a associação entre o
XPD
Asp312Asn polimorfismo e cabeça e pescoço risco de câncer através desta meta-análise.
Methods
Foi realizada uma meta-análise de 9 estudos caso-controle publicados incluindo 2.670 pacientes com câncer de cabeça e pescoço e 4.452 controles. Odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI) foi aplicado para avaliar a associação entre o
XPD
Asp312Asn polimorfismo eo risco de câncer de cabeça e pescoço.
Resultados
no geral, não houve associação significativa entre a
XPD
Asp312Asn polimorfismo eo risco de câncer de cabeça e pescoço foi encontrado nesta meta-análise (Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, 95% CI = 0,80-1,13 ,
P
= 0,550,
P
heterogeneidade = 0,126; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24,
P
= 0,065,
P
heterogeneidade = 0,663; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,19,
P
= 0,189,
P
heterogeneidade = 0,627; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,87, 95% CI = 0,68-1,10,
P
= 0,243,
P
heterogeneidade = 0,089). Na análise de subgrupo por HWE, etnia e desenho do estudo, ainda não havia associação significativa detectada em todos os modelos genéticos.
Conclusões
Esta meta-análise demonstra que
XPD
polimorfismo Asp312Asn não pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de câncer de cabeça e pescoço
Citation:. Hu YY, Yuan H, Jiang GB, Chen N, Wen L, Leng WD, et al. (2012) As associações entre o
XPD
Asp312Asn Polimorfismo e Risco de Câncer de Cabeça e Pescoço: Uma meta-análise baseada em 7.122 indivíduos. PLoS ONE 7 (4): e35220. doi: 10.1371 /journal.pone.0035220
editor: Brock C. Christensen, Dartmouth College, Estados Unidos da América
Recebido: 26 Outubro, 2011; Aceito: 12 de março de 2012; Publicação: 20 de abril de 2012
Direitos de autor: © 2012 Hu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi parcialmente financiado por doações da Fundação médica Desenvolvimento do Departamento de Saúde da província de Jiangsu (H200811) e Natural Science Foundation de Instituições de Ensino Superior Jiangsu (08KJB320008). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
cabeça e pescoço cancros (HNC) constituem cerca de 5% de todos os cânceres registrados em os EUA, ea incidência está a aumentar na maioria dos países desenvolvidos e em desenvolvimento. Estes cancros foram estimados em cerca de seis vezes mais comum entre os fumantes do que não-fumantes e são mais comuns em homens com mais de 50 anos [1], [2], o que aumenta para cerca de 15 vezes, se os fumantes também são bebedores pesados [ ,,,0],3], [4]. Embora muitas medidas tinha sido feito para melhorar o diagnóstico e tratamentos, o prognóstico ainda era pobre.
Muitos fatores ambientais, como radiação, dieta, tabagismo e endógenos ou exógenos estrógenos, estão associados a danos ao DNA. resultados de DNA não reparados ou misrepaired em mutações genéticas, alterações cromossômicas e instabilidade genômica. Vários estudos têm sugerido que os genes envolvidos na reparação do ADN desempenham um papel crucial na protecção contra a mutações. Os pacientes com certos tipos de câncer reduziram as capacidades de reparo do DNA. Do mesmo modo, as enzimas de reparação de excisão de nucleótidos (NER) via têm sido implicado no cancro. As associações entre polimorfismos em vários genes de reparação de ADN e os riscos de vários tipos de cancro tenham sido extensivamente examinado. Muitos estudos epidemiológicos de câncer têm-se centrado em polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes na via NER como
XPD
,
ERCC1
, e
XPC
[5]. A proteína XPD é uma helicase de ADN e é uma parte essencial do complexo de factor de transcrição TFIIH. Alguns estudos sugeriram que
XPD
polimorfismos pode ser associado com a reparação do ADN diminuída em consequência de uma possível redução na actividade de helicase [6], [7]. Um dos comuns
XPD
polimorfismos nas regiões de codificação é Asp312Asn no exão 10. A significância funcional ainda não é completamente claro, embora as mutações de aminoácidos no exão 10, dão origem a uma perda de um resíduo ácido e um mudança completa na configuração eletrônica do aminoácido [8], [9].
o primeiro estudo sobre a relação entre HNC e
XPD
polimorfismo Asp312Asn foi conduzido por Sturgis et al. [10]. Eles encontraram uma associação limítrofe significativa entre
XPD
polimorfismo Asp312Asn e HNC. Desde então, uma série de estudos têm confirmado ou refutado esta conclusão [11] – [18]. Em 2010, uma recente meta-análise foi conduzida por Flores-Obando et al. [19] demonstraram que o aumento do risco HNC está associada a
XPD
polimorfismo Asp312Asn. Digno de nota, que meta-análise incluiu cinco estudos foram conduzidos em populações caucasianas e um em uma população asiática [10] – [15]. Hoje, nove estudos de caso-controle sobre
XPD
polimorfismo Asp312Asn e risco de HNC foram publicados. Uma meta-análise abrangente é necessária para fornecer uma abordagem atualizada sobre a relação geral. Análises de subgrupo também foram realizados em populações caucasianas e asiáticas para investigar os efeitos específicos da etnia.
Métodos
Estratégia de busca
O banco de dados PubMed foi pesquisada com os termos “câncer de cabeça e pescoço “,” câncer bucal “,” câncer orofaríngeo “,” câncer de laringe “,” câncer da faringe “,” XPD “,” reparo de excisão grupo complementando cruz 2 “,” polimorfismo “, e as frases combinadas para todos os estudos genéticos sobre a relação entre
XPD
polimorfismo eo risco HNC partir de 2000, quando o primeiro estudo sobre a associação entre o
XPD
Asp312Asn polimorfismo eo risco HNC foi relatado, a outubro de 2011. Nós também utilizamos os “artigos Relacionados . “opção no PubMed para identificar estudos adicionais sobre o mesmo tema listas de referência em artigos recuperados também foram selecionados para Todos os estudos selecionados cumpriram os três critérios seguintes:. (a) estudo de caso-controle sobre a
XPD
Asp312Asn polimorfismo e risco HNC; (b) os dados publicados suficientes para estimar a razão de chances (OR) com intervalo de confiança de 95% (CI); (C) No caso de várias publicações de relatórios sobre os mesmos dados ou dados que se sobrepõem, a publicação maior ou mais recente foi selecionado [20].
Os dados de extração
Dois investigadores (Hu e Yuan) extraídos independentemente os seguintes dados de cada incluído publicação: nome do primeiro autor, dados de publicação, fontes de controles, ascendência racial da população do estudo (categorizada como asiáticos ou caucasiana), método de genotipagem, o número de casos, casos e controles com diferentes genótipos, e Hardy-Weinberg (HWE).
a análise estatística
OR bruto com IC de 95% foram calculados para avaliar a força da correlação entre o
XPD
Asp312Asn polimorfismo e HNC risco. As RUP reunidas foram realizadas para o modelo codominante (Asn /Asn vs. Asp /Asp, Asp /Asn vs. Asp /Asp), o modelo dominante (Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp), e modelo recessivo (Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn), respectivamente. Na análise de subgrupo, a análise estatística foi realizado em asiáticos e caucasianos. pressuposto heterogeneidade foi avaliada pela Q-teste do qui-quadrado com base [21]. O pool ou estimativa de cada estudo foi calculado pelo modelo de efeitos fixos (o método de Mantel-Haenszel) quando
P Art 0,10. Caso contrário, foi utilizado o modelo de efeitos aleatórios (o método DerSimonian e Laird) [22]. O viés de publicação potencial foi estimada pelo teste de regressão linear do Egger modificado, que proposto por Harbord et al. [23]. A análise estatística foi realizada usando STATA versão 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA) e Revisão Gerenciar (v.4.2; Oxford, Inglaterra), usando valores P de dois lados, com a
P Art 0,05 considerado estatisticamente significativo.
resultados
Estudo característica
Esta meta-análise é guiada pela declaração PRISMA (Checklist S1). Um total de 49 estudos relevantes foram identificados (Figura 1). Depois de analisar cuidadosamente, nove estudos de caso-controle elegíveis sobre a relação entre
XPD
Asp312Asn polimorfismo eo risco HNC foram incluídos nesta meta-análise [10] – [18]. A Tabela 1 apresenta as características principais destes estudos. Sete estudos envolveram populações caucasianas [10] – [12], [14] – [16], [18], ao passo que dois estudos envolveram asiáticos [13], [17]. Foram utilizados métodos de genotipagem diversas, incluindo PCR-SSCP, PCR-RFLP, Taqman, PCR em tempo real e SEB PCR. Todos os estudos indicaram que a distribuição genotípica dos controles era consistente com HWE exceto uma [17].
Meta-análise
Os principais resultados desta meta-análise e o teste de heterogeneidade são mostrados na Tabela 2. em geral, não se observou qualquer relação significativa entre
XPD
Asp312Asn polimorfismo e risco HNC nas populações totais (Asn /Asp Asn vs /ASP: OR = 0,95, 95% CI = 0,80-1,13,
P
= 0,550,
P
heterogeneidade = 0,126; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24 ,
P
= 0,065,
P
heterogeneidade = 0,663; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,19,
P
= 0,189,
P
heterogeneidade = 0,627; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,87, 95% CI = 0,68-1,10,
P
= 0,243,
P
heterogeneidade = 0,089). Da mesma forma, na análise seguinte de estudos HWE, nenhuma associação significativa foi encontrada entre
XPD
Asp312Asn polimorfismo eo risco HNC (para Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR = 0,95, 95% CI = 0,80-1,14 ,
P
= 0,593,
P
heterogeneidade = 0,120; Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,11, 95% CI = 0,99-1,24,
P
= 0,089,
P
heterogeneidade = 0,586; Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp: OR = 1,07, 95% CI = 0,96-1,19,
P
= 0,219,
P
heterogeneidade = 0,528; Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn: OR = 0,82, 95% CI = 0,69-1,11,
P
= 0,278,
P
heterogeneidade = 0,082). Finalmente, na análise estratificada de etnia e desenho do estudo, nós também não encontrou qualquer associação significativa entre a
XPD
Asp312Asn polimorfismo e HNC.
Análise de sensibilidade
Um único estudo envolveu na meta-análise foi excluído cada tempo para refletir a influência do conjunto de dados individuais para as RUP sejam combinadas. Os resultados da análise demonstram um aumento do risco limítrofe depois de excluir os estudos que, em Asp /Asn vs. modelo Asp /Asp [14], [16], [18] (Figura 2). Os outros correspondentes RUP pool não foram materialmente alterada (dados não mostrados), indicando que nossos resultados são estatisticamente robusta.
O viés de publicação
plot Funil e modificado teste de Egger foram realizados para estimar o viés de publicação da literatura. As formas das parcelas funil em todos os modelos genéticos não revelaram qualquer evidência de assimetria óbvia. A Figura 3 mostra as formas das parcelas do funil de modelo codominantes (Asp /Asn vs Asp /Asp), utilizada nos estudos para examinar todas as populações. O resultado foi ainda apoiada por análise através de testes de Egger modificados. No viés de publicação significativa foi encontrada nesta meta-análise (
P
= 0,093 para Asn /Asn vs. Asp /Asp;
P
= 0,370 para Asp /Asn vs. Asp /Asp;
P
= 0,173 para Asn /Asn + Asp /Asn vs. Asp /Asp;
P
= 0,215 para Asn /Asn vs. Asp /Asp + Asp /Asn)
.
Cada ponto representa um estudo separado para a associação indicada.
Discussão
Hoje, a susceptibilidade genética ao câncer tem atraído cada vez mais atenção ao estudo de polimorfismos do gene envolvidas na tumorigênese. O
XPD
gene foi mapeado no cromossomo 19q13.3 e é composto por 23 exons. mutações germinativas no
XPD
gene pode resultar em xeroderma pigmentoso e outras doenças. A proteína XPD está envolvido em NER-coupled transcrição e é um membro integral do complexo BTF2 /TFIIH fator de transcrição basal.
O Asp para Asn mudança na posição 312 do XPD altera a configuração eletrônica do aminoácido e altera a interacção entre a proteína e o seu activador XPD helicase [6]. Wolfe et ai. demonstraram que os codões 312 polimorfismos diminuir significativamente os níveis de mRNA ERCC2 constitutivos, em especial em fumadores [24]. Hou et al. relataram que o
XPD
312 alelo variante pode ser associado com a reparação de aductos ADN reduzida aromáticos [25]. Matullo et ai. propôs que a exposição a agentes cancerígenos ambientais, tais como hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAP), também aceleram o desenvolvimento do câncer através do alelo variante códon 312 do
XPD
[26].
As correlações entre os polimorfismos e alguns os riscos de câncer foram estudados, mas os resultados ainda são controversos. O
XPD
polimorfismo Asp312Asn foi mostrado para aumentar o risco de câncer de bexiga e câncer de pulmão, mas não está associada com o câncer de mama [27] – [29].
O primeiro estudo, publicado em 2002, revelou uma correlação limítrofe entre
XPD
polimorfismo Asp312Asn e risco de HNC em modelo codominante (para Asn /Asn vs. Asp /Asp: OR, 1,41; IC 95%: 1,01-1,97) [10] . Até o momento, nenhum consenso foi alcançado sobre a correlação entre o
XPD
polimorfismo Asp312Asn e risco de HNC. Majumder et al. [13] descobriram que o genótipo variante (Asn /Asn) no códon 312 do
XPD
está associada ao aumento do risco de câncer entre acetylators rápidos e intermediários (OR = 1,9; IC95% = 1,2-2,9). No entanto, outros estudos mostraram que o risco de HNC não está significativamente relacionada com a
XPD
polimorfismo Asp312Asn. Ji et ai. [17] verificaram que o OU polimorfismo do genótipo Asp312Asn Asp /Asn é de 1,94 (IC de 95% = 0,92-4,08) em relação ao genótipo Asp /Asp. Matullo et ai. [11], An et al. [12], Harth et al. [14], Abbasi et ai. [15], e Jelonek et ai. [16] também relataram riscos similares de HNC.
A presente meta-análise de nove estudos elegíveis, incluindo 2670 casos e 4452 controles focados em XPD Asp312Asn polimorfismo eo risco HNC, foi realizada para obter uma estimativa mais precisa do a associação, mas nenhuma associação significativa foi encontrada na população total, quando todos os estudos foram agrupados. Da mesma forma, não houve associação significativa foi detectada em todos os modelos genéticos durante a análise satisfeitos com base no design HWE, etnia e estudo. Nossa conclusão não está de acordo com isso, já publicado pelo Flores-Obando et al [19]. Foi observada uma associação marginalmente significativa entre os
Asp312Asn heterozigotos XPD
e combinadas variantes e HNC em seu estudo. O tamanho da amostra consideravelmente maior de nosso estudo pode explicar essa diferença em relação ao estudo anterior.
Apesar dos esforços consideráveis para testar a possível associação entre o
XPD
Asp312Asn polimorfismo e risco HNC, algumas limitações devem ser abordadas. Em primeiro lugar, estes resultados são baseados em estimativas não ajustadas que não possuem os dados originais a partir dos estudos elegíveis, o que limita a avaliação dos efeitos do gene para o gene e as interações gene-ambiente durante o desenvolvimento de HNC. Em segundo lugar, o tamanho da amostra é ainda relativamente pequena. Assim, não poderíamos ter dados estatísticos suficientes para encontrar a verdadeira relação entre
XPD
polimorfismo Asp312Asn e risco de HNC. Finalmente, cada gene é conhecida por ter um efeito moderado no desenvolvimento de HNC. As combinações de certos genótipos podem ser mais exigentes como fatores de risco do que um único genótipo lócus. Na nossa meta-análise, não foram realizados desequilíbrio de ligação (LD) e análise de haplótipos. Apesar destas limitações, não se observou qualquer viés de publicação, e um grande número de indivíduos ainda garantir significativamente o poder estatístico da análise.
Em conclusão, apesar destas limitações, a nossa meta-análise sugere que
XPD
Asp312Asn polimorfismo pode não estar associado com o desenvolvimento de HNC. No futuro, em larga escala caso-controle e estudos de associação de base populacional são necessárias para validar os riscos identificados no presente meta-análise e investigar as possíveis interações gene-gene e gene-ambiente entre
XPD
Asp312Asn polimorfismo e câncer de HNC.
Informações de Apoio
Checklist S1.
PRISMA 2009 Checklist.
doi:. 10.1371 /journal.pone.0035220.s001
(DOC)
Reconhecimentos
Agradecemos a todos que ajudaram com este estudo