Abstract

Objectivo

Muitos estudos têm indicado o valor prognóstico e clínico-patológico de aldeído desidrogenase 1 (ALDH1) em doentes com cancro colorectal (CRC) ainda permanece controverso. Assim, realizamos este estudo para clarificar a relação entre a expressão elevada ALDH1 no CRC e seu impacto na sobrevivência e características clínico-patológicas.

Métodos

As publicações para estudos relevantes no Pubmed, a Biblioteca Cochrane, Embase, e Infra-estrutura China National Knowledge (CNKI) através de abril 2015 foram identificadas. Somente artigos que descrevem antígeno ALDH1 com imuno-histoquímica em CRC foram incluídos. O software RevMan 5.1 foi usado para analisar os resultados, incluindo a sobrevida em 5 anos global (OS), sobrevida livre de doença (DFS) e características clínico-patológicas.

Resultados

9 estudos com 1203 pacientes satisfazendo os critérios foram incluídos. A taxa global de expressão alta ALDH1 foi de 46,5% em coloração imuno-histoquímica. expressão alta ALDH1 como um fator prognóstico independente foi significativamente associada com o sistema operacional de 5 anos e DFS (OR = 0,42 IC 95%: 0,26-0,68, P = 0,0004; OR IC = 0,38, 95%: ,24-,59, P 0,0001, respectivamente). expressão alta ALDH1 foi altamente correlacionada com o tumor (T) estágio (T3 + T4 vs. T1 + T2; OR IC = 2,16, 95%: 1,09-4,28, P = 0,03), dos linfonodos (N) estágio (N1 + N2 vs. N0; OR = 1,8; IC 95%: 1,17-2,79, P = 0,008), e diferenciação tumoral (G3 vs. G1 + G2; OR = 1,88; IC 95%: 1,07-3,30, P = 0,03). No entanto, a alta expressão de ALDH1 não foi significativamente correlacionada com a idade do paciente ( 60 anos vs. 60 anos; OR = 1,11, 95% CI: 0,63-1,94, P = 0,72).

conclusões

expressão alta ALDH1 indica um mau prognóstico em pacientes com CCR. Além disso, a alta expressão ALDH1 correlaciona-se com o estágio T, estágio N, e diferenciação do tumor, mas não com a idade

Citation:. Chen J, Xia Q, Jiang B, Chang W, Yuan W, Ma Z, et ai. (2015) Valor Prognóstico de Câncer Stem Cell marcador ALDH1 Expressão em câncer colorretal: uma revisão sistemática e meta-análise. PLoS ONE 10 (12): e0145164. doi: 10.1371 /journal.pone.0145164

editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPÃO

Recebido: 27 de junho de 2015; Aceito: 30 de novembro de 2015; Publicação: 18 de dezembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão dentro do papel e seus arquivos de suporte de informação

Financiamento:. Este estudo foi apoiado pelo National Nature Science Foundation da China (No. 81.470.789). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal (CRC) é o terceiro tumores gastrointestinais mais comuns, embora o diagnóstico e tratamentos de CRC têm vindo a melhorar rapidamente, o prognóstico de pacientes com CRC continua pobre [1]. Além disso, altas taxas de recorrência, metástase e resistência às drogas são problemas críticos em pacientes com CCR com tratamento abrangente. Actualmente, muitos estudos mostram que células-tronco cancerosas (CSCs), uma rara células cancerosas sub-população, existindo vários tipos de câncer, como câncer de mama, câncer de pulmão e CRC, pode estar relacionada com os problemas acima [2]. Vários marcadores CSC foram identificados em CRC e podem causar maus resultados de CRC [3,4]. Recentemente, ALDH1 é um marcador de CSC putativo na CRC.

O gene ALDH1 está localizado no cromossoma 12 (12q24.2) e expressa um tipo de enzima de desintoxicação, o que contribui para a oxidação de aldeídos intracelulares [5] . ALDH1 confere resistência aos agentes quimioterapêuticos alquilantes e protege contra danos oxidativos por catalisar a oxidação irreversível de aldeídos celulares [6]. ALDH1 está envolvida no metabolismo do ácido retinóico, retinaldeído para, uma molécula de sinalização que contribui para a diferenciação e proliferação celular [7]. células ALDH1 positivo com propriedades CSC, tais como diferenciação, auto-renovação e tumorigenicidade, têm uma capacidade maior em xenotransplante e quimioradioterapia resistência e correlacionam-se com um mau prognóstico do câncer de mama [8]. Além disso, a actividade ALDH1 foi mostrado para identificar as células de CSC-como na cabeça e pescoço neoplasia [9]. ALDH1 parece ser um marcador bio-que pode ser aplicada para isolar a população CSC em tumores obtidos a partir de pacientes com cancro pancreático ou CDC [7,10]. Além disso, ALDH1 actua como um promotor, induzindo a transição epitelial-mesenquimal (EMT) em células cancerosas [11]. EMT promove células cancerosas epiteliais obter stemness e correlaciona-se com a invasão tumoral e metástase [12]. Nos últimos anos, muitos estudos relatam que a expressão ALDH1 correlaciona-se com um prognóstico clínico pobre no pulmão, da próstata, pancreático, e cancros gástricos, bem como em CDC [2,13]. No entanto, entre os numerosos estudos independentes, o valor prognóstico da ALDH1 para CRC permanece controverso. Muitos estudos têm relatado que ALDH1 é um marcador de prognóstico independente associado com as características clínicas e pobres OS no CRC [14,15]. No entanto, alguns estudos indicam que ALDH1 não está relacionado com o estágio do tumor ou idade do paciente [16]. Assim, esta revisão sistemática foi realizada para avaliar a associação entre a expressão ALDH1 e OS, DFS, bem como características clinicopatológicas de CRC.

Métodos

Estratégia de busca

Todas as publicações eram identificados nas seguintes bases de dados eletrônicas: Biblioteca Cochrane, PubMed, Embase, e China CNKI até abril de 2015. os termos de pesquisa incluídos “ALDH1”, ou “aldeído desidrogenase 1” com “cancro do cólon”, “câncer retal”, ou “colorectal Câncer”. artigos de revisão e listas de referências de artigos relevantes também foram selecionados para identificar estudos adicionais relevantes. Primeiro, foram excluídos os estudos independentes através de navegação cuidadosamente o título e resumo de cada publicação. Somente estudos que detectaram a expressão de ALDH1 por coloração imuno-histoquímica no CRC foram incluídos. Em seguida, o texto completo das restantes publicações potenciais foram revistos para verificar se eles preencheram os critérios de seleção.

Os critérios de seleção

Os estudos que avaliaram a correlação entre a expressão ALDH1 eo prognóstico da CRC foram incluído. Os critérios de inclusão foram como se segue: 1. O diagnóstico de CRC foi comprovada por meio de métodos histopatológicos; 2. publicações com texto completo definindo a expressão ALDH1 de alta por imuno-histoquímica; 3. avaliação da correlação entre a expressão ALDH1, de 5 anos taxa de OS /DFS, ou características clínico-patológicas; 4. publicações com dados suficientes para calcular a razão de chances (OR) do índice eficaz; 5. Estudos como artigos originais de pesquisa que foram publicados em Inglês ou chinês. Os critérios de exclusão foram os seguintes: 1. comentários literatura, comentários, cartas ou publicações duplicadas; 2. não há dados suficientes para determinar o OR e IC 95%; ou 3. O texto completo não pôde ser recuperado.

Para controlar esta meta-análise, examinamos a qualidade das publicações incluídas de acordo com um sistema de avaliação rigoroso fornecido pelo Centro Cochrane. Os critérios de avaliação da qualidade foram como se segue: 1. A população de estudo e país foram claramente definida; 2. O desenho do estudo e avaliação dos resultados foram claramente definidas; 3. o método de avaliação e de corte para a expressão ALDH1 foram claramente definidas; e 4. um tempo adequado de acompanhamento foi alcançado.

Os dados de extração

Dois revisores profissionais independentemente extraíram os dados relevantes a partir de textos, tabelas e figuras. Quaisquer divergências na extração de dados foram resolvidas através de discussão entre os três autores. Os seguintes dados foram coletados: autor, publicado no ano, país dos participantes do estudo, o número de pacientes, distribuição etária, distribuição por sexo, método de detecção, valor de corte de expressão ALDH1, a taxa de expressão alta ALDH1, características clínico-patológicas (estádio T, estágio N e diferenciação tumoral), tempo de seguimento, de 5 anos taxa de OS /DFS. Uma vez que algumas publicações forneceram dados OS /DFS por curvas de Kaplan-Meier, mas não a taxa diretamente, o software GetData Graph Digitizer 2,25 foi utilizado para extrair os dados.

A análise estatística

Software RevMan 5.1 foi aplicada para calcular o OU, com a correspondente IC 95% ,. A heterogeneidade entre os estudos incluídos foi avaliada por Q e I

2 testes, e P-value 0,1 ou I

2 50% indicaram a existência de heterogeneidade. Um modelo de efeitos aleatórios ou fixo foi aplicado de acordo com a análise de heterogeneidade. O teste de regressão ponderada Egger e Begg teste de correlação foram aplicados para avaliar o viés de publicação. Um valor P 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Resultados da busca em

Inicialmente, um total de 125 publicações foram pesquisados ​​de acordo com a estratégia de pesquisa descrito acima. Em seguida, 104 publicações foram excluídos porque os estudos não foram realizados em seres humanos, não eram estudos originais (por exemplo, revisão, carta), ou não eram estudos relacionados com o CRC após visitar os títulos e resumos. Finalmente, 12 publicações foram excluídos devido à falta de dados clínico-patológico ou a taxa de OS /DFS ao ler o texto completo. Portanto, foram incluídos um total de 9 (8 publicações em Inglês e 1 em chinês) com 1203 pacientes. Todos estes estudos avaliaram a correlação entre a expressão ALDH1 eo prognóstico da CRC por imuno-histoquímica (Fig 1).

Nove estudos com 1203 pacientes foram incluídos nesta meta-análise. Todos esses estudos investigaram a relação entre a expressão de ALDH1 eo prognóstico da CRC por imuno-histoquímica.

características do estudo

As principais características dos nove estudos incluídos estão resumidos na Tabela 1 . um total de 1203 pacientes com uma mediana de 98 (intervalo: 21-309) foram incluídos. Seis publicações originária da Ásia (quatro da China, dois da Coreia), dois dos países americanos (um de os EUA, um do Brasil), e um da Europa (Holanda). O sistema operacional de 5 anos foi investigada em quatro estudos, ea taxa de DFS foi analisado em cinco estudos pelo método de Kaplan-Meier. Cinco estudos relataram a correlação entre a expressão ALDH1 e características clínico-patológicas. O estágio T foi avaliada em cinco estudos; uma média de 35,7% (variação: 10,4-54,7%) dos pacientes eram estágio T1 /2, enquanto o outro 64,3% (variação: 45,3-89,6%) dos pacientes eram estágio T3 /4. O estágio N eo grau de diferenciação tumoral foram avaliadas em quatro estudos; cerca de 53,9% (variação: 40,8-64,3%) dos pacientes foram identificados como metástase ganglionar fase N1 /2, enquanto que 29,2% (variação: 6,3-41,8%) dos pacientes foram identificados como tendo pouco diferenciado tumores (G3). Em um estudo [17], 135 pacientes foram tratados com radioquimioterapia (RCT), além de cirurgia, e 74 pacientes foram tratados apenas com cirurgia. Em outro estudo [14], 21 pacientes com adenocarcinoma rectal localmente avançado foram submetidos a RCT neoadjuvante padronizado e cirurgia TME curativo avaliou-qualidade. Além disso, 51 pacientes com câncer de reto médio e inferior foram tratados com RCT pré-operatório [18]. Num estudo adicional, 23 de 231 pacientes foram identificados como tendo adenocarcinoma mucinoso, e todos os casos recebidos cirurgia ou RCT pós-operatório [19]. A percentagem média ( 1,6%) das células tumorais com ALDH1 positivo foi utilizada como o valor de corte de expressão ALDH1 Em outro estudo, e 76 de 309 pacientes recebeu quimioterapia neoadjuvante pré-operatório [16]. Os pacientes dos quatro estudos restantes foram tratados com cirurgia ou RCT pós-operatório, mas RCT neoadjuvante não pré-operatório (Tabela 1) [20,21,22,23].

Impacto da expressão ALDH1 na 5 oS year e DFS da CRC

Quatro dos estudos incluídos avaliaram a relação entre a expressão ALDH1 e oS, enquanto cinco estudos analisaram a correlação entre a expressão ALDH1 e DFS. O valor OR foi medida por Software RevMan 5.1. A análise heterogeneidade não foi significativa entre os estudos elegíveis, e um modelo fixo foi aplicada para calcular o OR agrupadas. expressão alta ALDH1 foi significativamente correlacionada com um pobre OS e DFS (Fig 2, OR IC = 0,42, 95%: 0,26-0,68, P = 0,0004; Fig 3, OR IC = 0,38, 95%: 0,24-0,59, P 0,0001, respectivamente). Na verdade, todos os estudos incluídos concluiu que a alta expressão ALDH1 é um factor de mau prognóstico no CRC, com exceção do estudo de Yeop Oh

et al

. [18].

Quatro incluiu estudos investigaram a correlação entre a expressão ALDH1 e oS. expressão alta ALDH1 foi altamente correlacionada com uma má OS (OR = 0,42 IC 95%: 0,26-0,68, P 0,0004, modelo de efeitos fixos).

Cinco incluiu estudos investigaram a correlação entre ALDH1 expressão e DFS. expressão alta ALDH1 foi altamente correlacionada com um DFS pobres. (OR = 0,38 IC 95%: 0,24-0,59, P 0,0001, modelo de efeitos fixos)

Correlação de expressão ALDH1 com características clinicopatológicas

Cinco estudos incluídos investigaram a correlação de expressão ALDH1 com o estágio T. O teste de heterogeneidade foi significativa entre os cinco estudos, e um modelo de efeitos aleatórios foi aplicado para medir a OR. expressão alta ALDH1 estava estreitamente correlacionada com o estádio T (Fig 4A, T3 + T4 vs. T1 + T2; OR IC = 2,16, 95%: 1,09-4,28, P = 0,03). Para eliminar a heterogeneidade entre os cinco estudos acima incluídos, foi realizada uma análise de subgrupo. Um estudo entre as populações ocidentais foi excluído e os outros quatro estudos em populações orientais foram realizadas uma análise de subgrupo. O resultado mostrou que a heterogeneidade desapareceu entre os quatro estudos, e um modelo fixo foi aplicada para calcular o OU reunidas. expressão alta ALDH1 entre as populações orientais foi correlacionada com o estádio T (Fig 4B, T3 + T4 vs. T1 + T2; OR = 2,88, 95% CI: 1,59-5,21, P = 0,0005)

A: Cinco estudos incluídos investigou a correlação entre a expressão ALDH1 eo estágio T. expressão alta ALDH1 foi altamente correlacionada com o estádio T (T3 + T4 vs. T1 + T2, OR IC = 2,16, 95%: 1,09-4,28, P = 0,03, modelo de efeitos aleatórios). B: Uma análise de subgrupo por etnia entre as populações orientais. expressão alta ALDH1 foi altamente correlacionada com o estádio T (T3 + T4 vs. T1 + T2, OR IC = 2,88, 95%: 1,59-5,21, P = 0,0005, modelo de efeitos fixos)

Enquanto isso , quatro estudos investigaram a correlação entre a expressão ALDH1 e a fase de N, bem como o grau de diferenciação. expressão alta ALDH1 foi correlacionada com um estágio positivo N (N1 /2) e diferenciação (G3), a montante ou a valores de (IC 95%: 1,17-2,79, P = 0,008, Fig 5) 1,8 e 1,88 (95% CI : 1,07-3,30, P = 0,03, Fig 6). No entanto, a expressão ALDH1 não foi correlacionada com a idade do paciente (Fig 7, OR IC = 1,11, 95%: 0,63-1,94, P = 0,72) entre os três estudos incluídos

Quatro estudos investigaram a correlação entre a expressão ALDH1. eo estágio N. expressão alta ALDH1 também foi associado com um estágio positivo N (N1 /2) (N1 + N2 vs. N0, OR = 1,80, 95% CI: 1,17-2,79, P = 0,008, modelo de efeitos fixos).

Quatro estudos investigaram a correlação entre a expressão ALDH1 eo grau de diferenciação. expressão alta ALDH1 também foi associado com pobre diferenciação (G3) (G3 vs. G1 + G2, OR = 1,88, 95% CI: 1,07-3,30, P = 0,03, modelo de efeitos fixos).

três estudos investigaram a correlação entre a expressão ALDH1 e idade. expressão alta ALDH1 não foi associada com a idade ( 60 anos vs. 60 anos de idade, OR IC = 1,11, 95%: 0,63-1,94, P = 0,72, modelo de efeitos fixos)

Nós também realizada uma análise de subgrupo por etnia (populações ocidentais e orientais), localização do tumor (cólon e reto) entre todos os estudos incluídos. associação significativa foi detectada em todas as análises estratificada (Tabela 2). O resultado da análise de subgrupo mostraram que a expressão alta ALDH1 em pacientes com CCR e câncer de cólon orientais foi correlacionada com a má OS (OR = 0,29 IC 95%: 0,15-0,57, P = 0,0003; OR IC = 0,33, 95%: 0,15-0,69, P = 0,003, respectivamente), estágio T (T3 + T4) (OR IC = 2,88, 95%: 1,59-5,21, P = 0,0005; OU Cl = 2,39, 95%: 1,19-4,80, P = 0,01, respectivamente), N etapa (N1 /2) (OR = 1,8, IC de 95%: 1,17-2,79, P = 0,008; OR = 2,14, IC 95%: 1,31-3,48, P = 0,002, respectivamente), que eram consistentes com os resultados derivados a partir da análise global. expressão alta ALDH1 também foi correlacionada com pobre diferenciação de pacientes com CCR orientais (OR IC = 1,88, 95%: 1,07-3,30, P = 0,03), mas não em pacientes com câncer de cólon (OR IC = 1,57, 95%: 0,81-3,02, P = 0,18). ALDH1 alta expressão foi correlacionada com um mau DFS em pacientes de CRC ocidentais (OR IC = 0,41, 95%: 0,24-0,71, P = 0,001), mas não no leste da CI pacientes de CRC (OR = 0,43, 95%: 0,05-3,46, P = 0,43).

o viés de publicação

o viés de publicação analisa entre os estudos incluídos foram realizados através da combinação das parcelas funil de RevMan 5.1 com testes de Egger usando o software Stata Begg de e. Os resultados indicaram que a forma das parcelas funil foi quase simétrica (Figuras 8 e 9). E todos os valores p 0,05 em Begg e de testes de Egger (Tabela 3), respectivamente. Assim, não houve evidências sugerindo um viés de publicação no presente estudo.

A forma das parcelas funil foi quase simétrica, o que indica que não houve evidência de viés de publicação entre as publicações que descrevem a taxa OS 5 anos.

a forma das parcelas funil era quase simétrica, indicando que não havia nenhuma evidência de viés de publicação entre as publicações que descrevem a taxa de DFS de 5 anos.

Discussão

Nas últimas décadas, acredita-se que os tumores são mantidos pelos seus próprios CSCs, que são responsáveis ​​pela metástase e recorrência [24,25] cancro. Portanto, CSC marcadores são usados ​​para identificar os CSCs para estudar o seu efeito no aparecimento e desenvolvimento de tumores [10]. ALDH1 é um dos potenciais marcadores CSC que tenha sido identificados nos últimos anos. Este estudo é o primeiro a investigar sistematicamente a correlação de expressão ALDH1 com o prognóstico em CRC. Estudos anteriores centrou-se principalmente sobre o valor prognóstico da ALDH1 em pacientes com carcinoma da mama, cabeça e pescoço [13] [9].

ALDH1 é um tipo de enzima de desintoxicação, o que contribui para a oxidação de aldeídos intracelulares [26] . A capacidade de desintoxicação de ALDH1 podem estar subjacentes a longevidade reconhecido de CSCs de se proteger contra danos oxidativos [10]. Muitos estudos têm demonstrado que ALDH1 é expressa em graus diferentes em quase todos os tecidos de cancro [7,9,13]. Além disso, CSCs de mama com a expressão alta ALDH1 mostrar uma elevada capacidade tumorigénica e são capazes de formar tumores com 20 células [27].

Emina

et al

. [10] mostraram que ALDH1 actividade é aplicada para isolar os CSCs a partir de tecido de CRC, bem como de outros carcinomas, incluindo o pulmão e cancro da mama, e descobriram que a proporção de células que expressa ALDH1 foi de 3,5 ± 1,0% no CRC. O estudo também mostrou que a população ALDH1-positivo é um subconjunto da população CD133-positiva. expressão ALDH1 foi a mais alta em células cripta peritumoral, e as células ALDH1-positivos cresceu de forma mais eficiente do que as células ALDH1-negativo. O nosso estudo indicou que a expressão de marcadores, tais como CSC Lgr5, CD133, e ALDH1 foi aumentada em células estaminais esféricas com propriedades semelhantes a partir de células DLD-1 [28]. A proliferação celular e motilidade diminuíram quando derrubando ALDH1 por siRNA. Pelo contrário, a alta expressão de ALDH1 aumento da proliferação celular, a resistência aos agentes quimioterapêuticos, e tumorigênese [29].

Embora muitos estudos têm relatado a correlação entre a expressão ALDH1 e os resultados de pacientes com CCR, o significado prognóstico da ALDH1 para CRC permanece controverso. Nestes estudos, ALDH1 parecia ter uma taxa média de expressão de 46,5% (intervalo: 18,2-76,5%) por imuno-histoquímica em pacientes de CRC. Muitos estudos têm indicado que a expressão ALDH1 de alta está relacionada com resultados pobres, particularmente na mama e cancro da próstata [30,31,32]. Por outro lado, demonstrou-se que a baixa expressão de ALDH1 indica uma resultados pobres no cancro pancreático [33]. Conclusões sobre a relação entre ALDH1 e CRC também são diferentes.

expressão ALDH1 de fase III de câncer retal mostra uma característica mais agressiva e pode ser estratificados em diferentes grupos de sobrevivência [18]. Também tem sido sugerido que ALDH1 é um indicador de prognóstico para doentes com cancro rectal em fase II-III após tratamento com RCT [14]. A expressão de ALDH1 é maior em estágio III-IV adenocarcinomas colorretais [21]. Um estudo envolvendo 98 pacientes demonstrou que ALDH1 de alta expressão foi significativamente associada com o estágio TNM, o grau do tumor, metástases em linfonodos, e tempo de sobrevivência [20]. Além disso, ALDH1 é considerado como um marcador valioso para prever o comportamento biológico e tendência de CRC metástase. No entanto, os pacientes com expressão alta ALDH1 mostrou um mau resultado e expressão CD133 foi correlacionada com o estado dos linfonodos, mas ALDH1 não era [21]. Enquanto isso, a expressão ALDH1 indicaram um prognóstico pobre e quimioterapia resistência em pacientes com câncer retal nó-negativos [17]. Além disso, ALDH1 tem sido fortemente associado com o OS, mas não com a idade, raça, classe, ou o número de metástases linfáticas, [34]. No entanto, outro estudo descobriu que não há relação entre a expressão ALDH1 e tempo de sobrevivência [35]. De modo semelhante, um estudo realizado por Lugli mostraram que a taxa de expressão ALDH1 elevada foi de 23,3% e que estava relacionado com o grau do tumor, mas não a diferenças no tempo de sobrevivência [36]. Assim, mais estudos são necessários para tirar uma conclusão definitiva.

A meta-análise atual mostrou que a alta expressão ALDH1 como um fator prognóstico independente foi significativamente associada com o sistema operacional e as taxas de DFS, estádio, estádio N, e diferenciação do tumor, mas não com a idade do paciente. Estes resultados são consistentes com estudos anteriores [20,21]. ALDH1 como um marcador CSC aumenta a capacidade de proliferação e invasão celular; Assim, os doentes ALDH1-positivos estão associados com maior profundidade de invasão, metástase linfonodal, e pobres diferenciação, o que pode refletir o comportamento biológico dos tumores.

Enquanto isso, descobrimos que a expressão de ALDH1 é instável e varia entre diferentes populações. Mas não está claro quão estável a expressão de marcadores CSC é e como eles são influenciados por algum mecanismo complicado. Acredita-se que as diferenças de expressão ALDH1 e prognóstico existe no CRC entre as populações ocidentais e orientais [13]. Em nosso estudo, havia 537 pacientes de países orientais e 666 pacientes provenientes de países ocidentais. Além disso, a taxa de expressão de ALDH1 entre as populações ocidentais foi maior do que aquela entre as populações orientais (P 0,00001), que eram de 52,4% (349/666) e 39,1% (210/537), respectivamente. Nosso estudo mostrou que a alta expressão ALDH1 foi correlacionada com a má OS em pacientes CRC orientais e com DFS pobres em pacientes com CCR ocidentais. Este pode ser um fator potencial que conduz a resultados diferentes entre as populações CRC ocidentais e orientais.

A expressão de ALDH1 pode ser regulado para cima depois de RCT neoadjuvante. Por exemplo, Yeop Oh

et al

. [18] relataram que a alta expressão para ALDH1 foi de 20,4% antes da terapia neoadjuvante e 41,2% após RCT neoadjuvante. Eles explicaram que esta diferença pode estar relacionada com a actividade de resistência a drogas de células ALDH1-positivo. ALDH1 também pode ser regulada para cima devido a inflamação ou hipoxia. Outro estudo demonstrou que ALDH1 de alta expressão é aumentada na doença inflamatória do intestino (IBD), indicando um papel importante para os CSCs na progressão de CRC em pacientes com DII [37].

Além disso, ALDH1 como um CSC marcador é geralmente co-expressa com outros marcadores CSC (por exemplo, CD24, CD44, CD133 e), bem como as moléculas anti-apoptóticas Bcl-2 e ABCG2 [38-39]. Além disso, a combinação destes marcadores pode fornecer uma melhor selecção de CSCs [40]. Por exemplo, combinando ALDH1, EpCAM, e survivina como fortes factores de prognóstico para a sobrevivência foi investigado em CRC [16]. Assim, a combinação de bio-marcador proposta deveria ser mais estudada para aplicação em ambientes clínicos.

No entanto, existem algumas limitações neste estudo. Em primeiro lugar, o número de estudos incluídos e amostras de casos em cada estudo são relativos pequena, o que pode reduzir a potência e precisão de análise de subgrupo. Em segundo lugar, os valores de corte de expressão alta ALDH1 com imunohistoquímica são diferentes entre os estudos incluídos, variando de 1,3% para 50% de células marcadas positivamente. Além disso, as diferenças de valores de corte pode contribuir para a heterogeneidade observada. Assim, a padronização do valor de corte e unificar o método de detecção para classificar o nível de expressão ALDH1 como “alta” ou “baixa” são necessários. Por último, os pacientes com CCR foram tratados e investigados em diferentes momentos e receberam tratamentos diferentes.

O viés de publicação potencial é inevitável. Nós precisamos considerar o fato de que os estudos com resultados positivos são facilmente aceites, enquanto que estudos com resultados negativos são muitas vezes rejeitadas. Embora tivéssemos tentado recolher todos os dados relevantes, alguns dados ainda estavam faltando. Os estudos incluídos em nossa meta-análise foram restrito apenas artigos publicados em Inglês ou chinês, eo número era relativamente pequeno. Usando um método único para detectar o viés de publicação será limitado. Portanto nós combinamos vários métodos (parcelas de funil, Begg e teste de Egger) para detectar o viés de publicação para aumentar a confiabilidade do resultado. No entanto, a limitação relevante neste estudo pode ainda reduzir a potência e precisão de análise de subgrupo. Pode exagerar o efeito do tratamento ou a intensidade de fatores de risco associados. As limitações acima podem influenciar parcialmente o significado da expressão ALDH1 na sobrevivência e as análises clínico-patológicas. Portanto, estudos prospectivos maiores são necessários para validar os nossos resultados.

Em resumo, esta meta-análise indica que ALDH1 como um marcador CSC é um importante preditor de um mau resultado e progressão CRC. Os nossos resultados sugerem que a expressão elevada ALDH1 está correlacionada com características clinicopatológicas de CDC, tal como a fase T, fase de N, e diferenciação do tumor, mas não com a idade do paciente. Além disso, ALDH1 é um fator independente associado com a sobrevivência diminuída. Assim, são necessários mais estudos de ALDH1 e seu papel potencial como um marcador CSC para CRC prognóstico.

Informações de Apoio

S1 PRISMA Checklist. PRISMA Checklist

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145164.s001

(DOC)

S1 Table. Características dos estudos incluídos

doi: 10.1371. /Journal.pone.0145164.s002

(DOC)

Tabela S2. análise de subgrupo dos estudos que relatam o valor prognóstico da expressão ALDH1 no OS /DFS /T estágio /estágio N /Diferenciação /Age of CRC

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145164.s003

(DOC)

S3 Tabela. viés de publicação analisa entre os estudos incluídos

doi:. 10.1371 /journal.pone.0145164.s004

(DOC)

Reconhecimentos

Agradecemos ao Dr. Canção Tong e Dr. Miao Yu por suas sugestões construtivas e Medjaden Bioscience Limited (Hong Kong, China) para a revisão deste manuscrito.