Abstract

Fundo

Este estudo teve como objetivo investigar a relação entre o uso de hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) agonistas e subsequente risco de pneumonia em pacientes com câncer de próstata (PC), utilizando um conjunto de dados de base populacional.

Métodos

Foram obtidos os dados de seguro de saúde longitudinal de banco de dados de 2000. Nós de Taiwan 2064 PC incluídos neste estudo. Dos pacientes de PC amostrados, 1.207 receberam tratamento com agonistas GnRH. Nós individualmente rastreados cada paciente PC por um período de 1 ano para identificar aqueles que foram hospitalizados com pneumonia. Foi realizada uma Cox riscos proporcionais regressão para explorar a associação entre o uso de agonistas GnRH eo risco de pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano.

Resultados

As taxas de incidência de pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano foram 4,35 (95% de intervalo de confiança (IC): 1.89~9.64) por 100 pessoas-ano e 2,14 (95% CI: 1.31~3.32) por 100 pessoas-ano para os pacientes de PC que fez e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH, respectivamente. O teste de log-rank sugeriu que houve uma diferença significativa na taxa de sobrevida livre de pneumonia de 1 ano entre os pacientes de PC que fez e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH (

p Art 0,002). Após o ajuste para idade, renda mensal, ea pontuação Charlson Índice de comorbidades, os pacientes de PC que receberam tratamento com agonistas GnRH tinham maior probabilidade de ter sido hospitalizado por pneumonia, durante o período de acompanhamento de 1 ano do que os pacientes de PC que não receberam tratamento com agonistas GnRH (razão de risco: 1,92, 95% CI: 1.10~3.36)

Conclusões

pacientes de PC que receberam tratamento com agonistas GnRH tiveram um risco aumentado de pneumonia

Citação: Chung SD, Liu SP, Lin HC, Wang LH (2014) maior risco de pneumonia em pacientes recebendo Hormônio Liberador de Gonadotropina agonistas para o cancro da próstata. PLoS ONE 9 (6): e101254. doi: 10.1371 /journal.pone.0101254

editor: Chih-Pin Chuu, Institutos Nacionais de Pesquisa em Saúde, Taiwan

Recebido: 01 de abril de 2014; Aceito: 04 de junho de 2014; Publicação: 27 de junho de 2014

Direitos de autor: © 2014 Chung et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Data Availability:. O autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. Este estudo é baseado em dados secundários de-identificados do LHID2000 lançado pelo Instituto de Pesquisa Taiwan Nacional de Saúde (INDH), sem restrições para fins de investigação. O LHID2000, que estava aberto para os investigadores, estava disponível a partir do INDH (https://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Investigadores podem enviar pedidos de INDH para o acesso aos dados de LHID2000

Financiamento:.. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses: Os autores declararam que não existem interesses conflitantes .

Introdução

o câncer de próstata (PC) foi o segundo cancro mais frequentemente diagnosticado e a sexta maior causa de morte por câncer em homens em todo o mundo em 2011 [1]. Na Europa, em 2012, foi o terceiro tipo de câncer mais diagnosticado após câncer de mama e colo-retal, com 417.000 casos [2]. PC pode causar dor, dificuldade em urinar, problemas durante a relação sexual e disfunção erétil [3]. terapia da privação do andrógeno (ADT), incluindo um orchidectomy, estrogénios, hormona luteinizante-hormônio liberador (LHRH), anti-andrógenos, e agonistas e antagonistas do receptor da hormona libertadora de gonadotropina (GnRH), é o tratamento padrão para o PC [4]. Em particular, os agonistas de GnRH são as mais amplamente utilizadas para o tratamento de PC.

agonistas GnRH induzir hipogonadismo e diminuir os níveis séricos reversíveis de androgénio, incluindo os níveis de di-hidrotestosterona (DHT), testosterona e [5]. Diversos estudos indicam que o sexo hormônios esteróides participar na comunicação entre microorganismos e hospedeiros mamíferos [6]. Efeitos das hormonas esteróides sexuais em doenças produzidas por bactérias dependem das espécies infectantes e os níveis hormonais. Em geral, os machos de muitas espécies são mais susceptíveis do que as fêmeas para infecções causadas por parasitas, fungos, bactérias e vírus. Uma das principais causas das diferenças sexuais em infecção é diferenças nas interações endócrino-imunológico [7]. Andrógeno mantém uma expressão reduzida de elementos-chave para a imunidade inata e diminui a capacidade antibacteriana. Em um estudo animal, Quintar et al. encontraram um aumento dependente do tempo na substância antibacteriana beta-defensinas (DBR-1) e surfactante D (SP-D) durante os dias 3~7 após uma orquiectomia [8]. No entanto, os agonistas de GnRH têm de ser utilizado a longo prazo para o tratamento de PC. Ainda não é claro se a utilização a longo prazo do agonista de GnRH aumenta o risco de infecção subsequente. De acordo com o nosso conhecimento, nenhum estudo anterior tentou avaliar o efeito da utilização de agonistas GnRH sobre o risco de infecção. Portanto, a fim de preencher esta lacuna no nosso conhecimento, foi examinada a relação entre o uso de agonistas GnRH e subsequente risco de pneumonia em pacientes com PC, utilizando um conjunto de dados de base populacional de Taiwan e um design de coorte retrospectivo.

Métodos

Database

Este estudo de coorte retrospectivo utilizou dados provenientes do banco de dados seguro de saúde longitudinal (LHID2000). O LHID2000, compilado pelo Instituto Nacional de Taiwan Health Research (INDH), inclui dados de reivindicações médicas e arquivos de registro para 1.000.000 indivíduos amostrados aleatoriamente a partir de todos os inscritos no programa Taiwan Seguro Nacional de Saúde (NHI) em 2000 (

n

= 23,72 milhões). O LHID2000, que estava aberto para os pesquisadores em Taiwan, estava disponível a partir do INDH (https://nhird.nhri.org.tw/date_01.html). Este estudo é baseado em dados secundários de-identificados do LHID2000 divulgado pelo INDH sem restrições para fins de investigação. Centenas de pesquisadores têm utilizado este conjunto de dados para realizar e publicar estudos [9]. O LHID2000 proporciona uma excelente oportunidade para os investigadores a rastrear o uso de todos os serviços médicos para essas 1.000.000 beneficiários desde o início do programa de NHI em 1995. Este estudo foi isentos de revisão completa pela Institutional Review Board desde o LHID2000 consiste de-identificados secundário dados divulgados ao público para fins de investigação.

Estudo Amostra

Foram selecionados primeiro todos os pacientes que nunca tinham recebido um diagnóstico principal pela primeira vez do PC (código CID-9-CM 185, malignas neoplasia de próstata) em uma visita de atendimento ambulatorial (incluindo ambulatórios de hospitais e clínicas) ou durante a hospitalização de 1 de Janeiro de 2001 e 31 Dezembro de 2010 (

n

= 2136). Foram excluídos pacientes com idade inferior a 40 anos, por causa da prevalência muito baixa de PC neste grupo etário (

n

= 63). Nós ainda excluídos os pacientes que receberam uma orquiectomia durante o período de acompanhamento de 1 ano (

n

= 9). Como resultado, 2064 pacientes de PC foram incluídos neste estudo. Dos pacientes de PC da amostra, 1.207 (58,5%) receberam tratamento com agonistas GnRH durante mais de 1 mês após a data do índice. Para os pacientes de PC que não receberam agonistas GnRH, atribuímos a data de receber seu diagnóstico PC pela primeira vez como a data índice. No entanto, para os pacientes de PC que receberam tratamento com agonistas GnRH, definimos a primeira visita atendimento ambulatorial para o tratamento com agonistas GnRH como a data índice.

Neste estudo, traçamos individualmente cada paciente PC para um ano 1 período de identificar aqueles que foram hospitalizados com um diagnóstico principal admissão de pneumonia (códigos ICD-9-CM 480~483.8, 485~486 e 487,0), a partir de sua data de índice. Este estudo também censurado casos se as pessoas morreram de causas não-pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano (124 pacientes morreram, incluindo 96 que receberam tratamento com agonistas GnRH e 28 que não fez).

Análise Estatística

Foi utilizado o pacote estatístico SAS (SAS Institute, Cary, NC) para realizar todas as análises estatísticas. Foi realizada Pearson χ

2 e

t

-Testes para comparar diferenças entre os pacientes de PC que fez e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH, em termos de características sócio-demográficas (idade, renda mensal, ea nível de urbanização e localização geográfica de residência do paciente, ou seja, do norte, centro, leste e sul de Taiwan). Estas condições só foram contados se eles ocorreram durante a hospitalização ou em duas ou mais reivindicações ambulatórias codificados 6 meses antes e após o índice de visitas ambulatórias.

Também calculamos a taxa de sobrevida livre de pneumonia de 1 ano usando o método de Kaplan-Meier, e utilizado o teste log-rank para investigar o risco de pneumonia em pacientes que fizeram e os que não receberam tratamento com agonistas GnRH. Foi realizada ainda uma regressão de Cox de risco proporcional, censurando casos se as pessoas morreram de causas não-pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano e ajuste para características sociodemográficas e a pontuação Charlson Índice de comorbidades (CCI), a fim de explorar a associação entre o uso de agonistas de GnRH e o risco de pneumonia durante o período de seguimento de 1 ano. Foi utilizado um de dois lados

p valor

de 0,05 para determinar a significância neste estudo.

Resultados

A distribuição das características demográficas e pontuação CCI para os pacientes da amostra são apresentados na Tabela 1. Houve uma diferença estatisticamente significativa na média de idade (74,2 vs. 71,9 anos,

p Art 0,001) e renda mensal (

p Art 0,001) entre os pacientes de PC que fez e os que não receberam tratamento com agonistas GnRH. Em adição, houve uma diferença estatisticamente significativa na distribuição de pontuações ICC entre estes dois grupos. Os pacientes que receberam o tratamento com agonistas GnRH foram mais propensos a ter uma pontuação CCI de ≥4 do que os doentes que não receberam tratamento com agonistas GnRH (

p Art 0,001). No entanto, não houve diferenças significativas no nível de urbanização, localização geográfica, diabetes, hipertensão e doença cardíaca coronária entre pacientes de PC que fizeram e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH.

Tabela 2 mostra a incidência de pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano entre os pacientes que fizeram e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH. Na amostra total de 2064 pacientes de PC, a taxa de incidência de pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano foi de 3,65 (intervalo de confiança de 95% (CI): 2.88~4.56) por 100 pessoas-ano. As taxas de incidência de pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano foram 4,35 (95% CI: 1.89~9.64) por 100 pessoas-ano e 2,14 (95% CI: 1.31~3.32) por 100 pessoas-ano para os pacientes de PC que fizeram e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH, respectivamente. Além disso, o teste de log-rank sugeriu que houve uma diferença significativa na taxa de sobrevida livre de pneumonia de 1 ano entre os pacientes de PC que fez e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH (

p Art 0,002 ).

a Tabela 2 também apresenta o bruto e taxas de risco ajustadas (h) para a pneumonia entre pacientes de PC que fez e aqueles que não receberam tratamento com agonistas GnRH. A Cox proporcional de regressão de risco mostrou que o HR de pneumonia em pacientes de PC que receberam tratamento com agonistas GnRH durante o período de acompanhamento de 1 ano foi de 2,23 (95% CI: 1.30~3.82) em comparação com pacientes de PC que não receberam tratamento com agonistas GnRH após censura casos que morreram de causas não-pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano. Além disso, após a censura casos que morreram de causas não-pneumonia e ajuste para a idade, renda mensal e pontuação CCI, os pacientes de PC que receberam tratamento com agonistas GnRH tinham maior probabilidade de ter sido hospitalizado para o tratamento de pneumonia durante o 1 ano de follow -up período do que os pacientes de PC que não receberam tratamento com agonistas GnRH (HR: CI 1,92, 95%: 1.10~3.36).

Discussão

para nosso conhecimento, este é o primeiro estudo a relatam que existe uma relação significativa entre o uso de agonistas de GnRH e um risco aumentado de pneumonia em pacientes com PC. A Cox proporcional de regressão de risco mostrou que o HR ajustado de pneumonia durante o período de acompanhamento de 1 ano para os pacientes de PC que receberam tratamento com agonistas GnRH foi 2,23 (95% CI: 1.30~3.82) em comparação com pacientes de PC que não receberam tratamento com agonistas GnRH.

propomos quatro possíveis explicações para a associação encontrada neste estudo. Em primeiro lugar, os agonistas GnRH induz hipogonadismo reversível e diminuir os níveis séricos de andrógenos. Uma deficiência de androgénio pode induzir alterações morfológicas e bioquímicas nos pulmões. Em estudos de Ojeda et al. [10], [11] encontraram alterações morfológicas significativas no parênquima pulmonar em ratos castrados cirurgicamente em comparação com controlos, semelhante ao observado no enfisema pulmonar humano. Usando microscopia de luz, tecido intersticial hipertrófica evidente foi devido ao aumento do número de fibras conjuntivas e invasão macrofágica. supressão de androgénio por métodos cirúrgicos ou farmacológicos provoca alternâncias significativas na composição química das membranas celulares e tensioactivos pulmonares. Em segundo lugar, andrógeno alterações na sensibilidade aos antibióticos e crescimento microbiano em Plotkin et al induzido. ‘S estudo [12]. A exposição à testosterona e DHT resultou em um aumento de oito vezes no

P. aeruginosa

susceptibilidade a tobramicina e também significativamente mais lento o seu crescimento. Em terceiro lugar, numa condição de androgénio deficiente, as composições da microflora gastrointestinal pode mudar para principais representantes da flora patogénicos. Kosyreva demonstrado composições qualitativas e quantitativas alterados da microflora colónica luminal no dia 52 após a castração cirúrgica de ratos Wistar, os quais foram acompanhados por um aumento no número de bactérias oportunistas [13]. Finalmente, pode aumentar a produção de androgénio neutrófilos. Chuang et al. As contagens de células de sangue coletadas de 33 pacientes com câncer de próstata avançado, antes e após a terapia a castração cirúrgica [14]. Os resultados mostraram que as contagens de neutrófilos diferenciais desses pacientes PC moderadamente diminuiu após a terapia de castração cirúrgica. Além disso, eles também provou que andrógeno exógena pode restaurar as contagens de neutrófilos em ratos castrados. Pelas razões acima expostas, podemos prever que pacientes de PC que recebem agonistas GnRH terá um aumento do risco de infecção devido a uma condição de andrógeno deficiente.

Este estudo tem vários pontos fortes notáveis. Primeiro, o grande banco de dados é provável que seja representativa da população nacional e oferecia uma boa oportunidade para explorar a associação entre agonistas GnRH e pneumonia. Em segundo lugar, nós levamos potenciais fatores de risco para pneumonia em consideração nos modelos de regressão. Eles idade, renda mensal, o nível de urbanização e localização geográfica de residência do paciente, eo CCI. Finalmente, avaliamos as causas de hospitalização de pacientes de PC. De censurar casos que morreram de causas não-pneumonia e ajuste para a idade, renda mensal, ea pontuação CCI, descobrimos que os pacientes de PC que receberam tratamento com agonistas GnRH tinham maior probabilidade de ser hospitalizadas para tratamento de pneumonia durante o 1 ano de follow período -up do que os pacientes de PC que não receberam tratamento com agonistas GnRH. Ele consistentemente indica que os pacientes que receberam PC agonistas GnRH podem ter um risco aumentado de pneumonia.

Este estudo tem várias limitações que merecem ênfase. Primeiro, porque nós identificamos os pacientes com pneumonia recebem agonistas GnRH após a data de índice do LHID2000, os dados não nos permitem conhecer as bactérias patogênicas no sangue ou diferenças na gravidade da pneumonia do paciente. Portanto, não pudemos avaliar o patógeno induziu a pneumonia. Em segundo lugar, os dados LHID2000 não fornecem informações sobre o índice de massa corporal do paciente, hábitos, consumo de álcool, atividade física, o estágio da doença, tempo de GnRH, ou medicamentos sem receita médica usam fumar. Portanto, não pudemos avaliar os impactos desses fatores sobre a pneumonia. Em terceiro lugar, nossos resultados mostram que os pacientes que receberam o tratamento com agonistas GnRH foram mais propensos a ter uma pontuação CCI de ≥4 do que os pacientes que não receberam tratamento com agonistas GnRH. Desde pneumonia é comum entre os pacientes mais baixos com alta comorbidade-condição, a causalidade da ADT e pneumonia não pode ser facilmente estabelecida no presente estudo.

A partir deste estudo, nossas descobertas indicam que os pacientes de PC que recebem tratamento com agonistas GnRH podem têm um risco aumentado de pneumonia após o ajuste para transtornos médicos de comorbidade. Embora o mecanismo da presente constatação ainda não é claro, os médicos devem estar cientes desta associação quando prescrevem agonistas GnRH em ambientes clínicos. Estudos adicionais são aconselhados a confirmar nossas descobertas e explorar a pathomechanism subjacente.