Abstract
Objectivo
O objetivo foi investigar a associação entre a insulina humana ea incidência de câncer e mortalidade em pacientes chineses com diabetes tipo 2.
Métodos
Foram recrutados 8.774 pacientes com diabetes insulino-naïve do diabetes Registry Shanghai (SDR). A taxa de acompanhamento foi de 85,4%. Todos os sujeitos foram divididos em coorte uso de insulina (n = 3639) e o uso coorte não-insulina (n = 5135). O desfecho primário foi o primeiro diagnóstico de qualquer tipo de câncer. O desfecho secundário foi mortalidade por qualquer causa. Cox modelo de riscos proporcionais foi utilizado para estimar o risco relativo (RR) de câncer e mortalidade.
Resultados
Observamos 98 eventos do cancro na coorte de uso de insulina e 170 no uso não-insulino coorte. as taxas de incidência de câncer foram de 78,6 e 74,3 por 10.000 pacientes por ano nos usuários de insulina e os não-usuários de insulina, respectivamente. Não foi observada diferença significativa no risco de câncer entre as duas coortes (RR ajustado = 1,20, 95% CI 0,89-1,62,
P =
0,228). Em relação cânceres específicos do local, apenas o risco de câncer de fígado foi significativamente maior nos usuários de insulina em relação ao que nos não-usuários de insulina (RR ajustado = 2,84, 95% CI 1,12-7,17,
P = 0,028
). Os riscos de mortalidade geral (RR ajustado = 1,89, 95% CI 1,47-2,43,
P Art 0,0001) e morte por câncer (RR ajustado = 2,16, 95% CI 1,39-3,35,
P =
0,001) foram significativamente maiores nos usuários de insulina do que nos não-usuários de insulina.
Conclusão
não houve excesso de risco de câncer em geral em pacientes com diabetes tipo 2 que foram tratados com insulina humana. No entanto, um risco significativamente maior de cancro do fígado foi encontrada nestes pacientes. Além disso, os usuários de insulina mostraram maiores riscos de mortalidade global e câncer. Considerando-se que os indivíduos tratados com insulina eram mais propensos a ser pacientes diabéticos avançados, o cuidado deve ser usado na interpretação desses resultados
Citation:. Gu Y, Wang C, Zheng Y, Hou X, Y Mo, Yu W, et ai. (2013) Cancer Incidence e mortalidade em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com insulina humana: um estudo de coorte, em Xangai. PLoS ONE 8 (1): e53411. doi: 10.1371 /journal.pone.0053411
editor: C. Mary Schooling, CUNY, Estados Unidos da América
Recebido: 21 de junho de 2012; Aceite: 30 de novembro de 2012; Publicação: 07 de janeiro de 2013
Direitos de autor: © 2013 Gu et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados
Financiamento:. Este trabalho foi financiado pelo Programa Nacional 973 (2011CB504001); projeto de prevenção de doenças crônicas e tratamento (SHDC12007316) ‘Shanghai hospitais municipais; fundo específico de investigação de Ministério de Saúde (201.002.002). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito
CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes
Introdução
Diabetes e terapia anti-diabética foram possivelmente relacionados com a morbidade e mortalidade por câncer. Vários estudos de coorte sugeriram fortemente que a incidência de alguns tipos de câncer e mortalidade é mais elevada em pacientes com diabetes, predominantemente diabetes tipo 2 [1]. Existe também evidência sugere que vários medicamentos hipoglicémicos estão associados com quer um aumento ou uma redução do risco de cancro [2]. A insulina é um dos medicamentos mais comumente prescritos, eo interesse no seu papel no risco de câncer em pacientes diabéticos tem aumentado recentemente. Alguns resultados mostraram que a insulina foi associado com um risco aumentado de câncer [3], [4], [5], [6], [7], enquanto outros sugeriram que a insulina não desempenhar um papel no desenvolvimento do câncer [8]. Da mesma forma, há uma incoerência no que respeita à segurança da terapia de insulina na população diabética chinês. Yang et ai. Analisamos a base de dados do diabético Registry Hong Kong e relatou que a insulina foi relacionado à menor incidência de câncer [9]. Chang et ai. relataram que a insulina glargina não aumentou a incidência global de cancro, quando comparado com a insulina humana na população de Taiwan [10], e Tseng et al. descobriu que o uso de insulina não aumenta a mortalidade do cancro do cólon [11]. No entanto, estudos sobre a relação entre a insulina ea incidência de câncer e mortalidade na população da China Continental ainda estão faltando. Durante as últimas décadas, a insulina humana tem sido amplamente utilizada na população diabética da China Continental. Portanto, o objetivo principal do presente estudo foi realizar um levantamento do risco global e site-specific câncer em pacientes chineses com diabetes tipo 2 que foram tratados com insulina humana. Nosso objetivo secundário foi analisar a relação entre o uso de insulina e mortalidade em pacientes com diabetes tipo 2.
Métodos
Declaração de Ética
Este estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Hospital Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sexta Popular de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki II. consentimento informado por escrito foi obtido de cada participante.
Projeto de Pesquisa
Este foi um estudo de coorte de base populacional, observacional realizada utilizando o banco de dados Shanghai Diabetes Registry (SDR), que foi criada em dezembro 2001, no Hospital de Xangai Jiao Tong University Affiliated Sexta Popular, o Centro clínico Shanghai para o diabetes. Esta base de dados informatizada foi criada com o objetivo de avaliar a evolução dos pacientes chineses com diabetes. Ambulatoriais e pacientes hospitalizados, que estavam dispostos a participar deste programa de acompanhamento, foram convidados a registar-se no nosso centro. Depois de preencher os detalhes de registro, cada um ambulatório passou por uma avaliação abrangente de complicações diabéticas. Os dados para os pacientes que receberam alta foram coletados durante a hospitalização. Cada paciente inscrito foi dado um número de registro único e convidados a participar de follow-up no centro até o momento da morte. Durante o seguimento, os agentes redutores de glicose foram prescritos por médicos clínicos treinados com base nos níveis de glicose de cada paciente. informações detalhadas de cada sujeito, incluindo dados demográficos, diagnósticos, medidas de laboratório e prescrição de medicamentos, foram registrados pelos enfermeiros diabéticos treinados.
Cohort Definição de
Os pacientes que estavam insulina ingênua e sem um diagnóstico de câncer foram elegíveis para análise. Aqueles pacientes que iniciaram a terapia com insulina (novos usuários) foram definidos como usuários de insulina e aqueles que receberam OAD (usuários novos e anteriores), mas nenhuma terapia com insulina foram definidos como não-usuários de insulina.
Resultados
o desfecho primário foi o primeiro diagnóstico registrado de qualquer tipo de câncer. O desfecho secundário foi mortalidade por qualquer causa. A identificação de eventos do cancro, sites e morte foi realizada de acordo com a Classificação Internacional de Doenças, 9
th e 10
th revisões (ICD-9, CID-10). As informações de todos os eventos do cancro, locais de câncer e causas de morte foi recuperado a partir de Xangai Centro Municipal de Controle e Prevenção de Doenças.
Pacientes Triagem
Um total de 12.973 moradores de Xangai com diabetes inscritos em nosso registro de 1 de Dezembro de 2001 a 31 de julho de 2010 (Figura 1). Havia 2696 pacientes excluídos no presente estudo: incluindo 181 pacientes com diabetes tipo 1 e 164 pacientes com idade inferior a 30 anos; 516 pacientes diagnosticados com câncer antes ou pacientes de inscrição e 659 tratados com insulina antes da inscrição; 32 e 16 pacientes que foram diagnosticados com câncer antes de insulina ou OAD utilização inicial, mas após a inscrição, respectivamente; 213 indivíduos tratados com insulina ou OAD para menos de 6 meses; outra 915 com dados incompletos. Entre os 10.277 pacientes restantes, 1.503 foram perdidos para follow up. A taxa de acompanhamento foi de 85,4%. Finalmente, 8.774 pacientes foram elegíveis para a presente análise, incluindo 3.639 pacientes na coorte de usuário de insulina e 5.135 no grupo de usuários não-insulino.
O tempo de seguimento
No uso de coorte insulina, linha de base foi definida como a data de início de uso de insulina. No uso de coorte não-insulino, linha de base foi definida como a data de inscrição (usuários anteriores) ou a data da OAD inicialmente utilizar (novos usuários). O tempo de seguimento para o resultado câncer foi calculado a partir da linha de base para a primeira data do primeiro diagnóstico de câncer, data da morte se não houver câncer foi diagnosticado, ou a data final do estudo (31 de Julho de 2011) se não houver câncer foi diagnosticado nem teve o paciente morreu. O tempo de seguimento para o resultado de mortalidade foi calculada a partir da linha de base até a data de qualquer causa de morte ou a data final do estudo.
Uso de dados do SDR
Foram extraídos os dados de o banco de dados SDR computadorizada. Os dados disponíveis no estudo incluíram idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), duração do diabetes, circunferência da cintura, história hipertensão, tabagismo e estado bebendo, pressão arterial sistólica (PAS), o espectro lipídico (colesterol total [TC], triglicéridos [TG], lipoproteína de alta densidade [HDL], e a lipoproteína de baixa densidade [LDL]), a hemoglobina glicosilada (HbA
1C), em jejum, C-péptidos, complicações microvasculares (nefropatia e retinopatia), e complicações macrovasculares (coronária doença arterial, doença cerebrovascular e doença arterial periférica).
Análises estatísticas
Todas as variáveis contínuas foram verificados quanto à distribuição normal pelo teste de normalidade de Kolmogorov-Smirnov. Normalmente variáveis distribuídas são expressos como média ± desvio padrão, e as variáveis distorcidas são expressos como a mediana (gama interquartil, IQR). testes t não pareado a de Student de duas caudas e Mann-Whitney U-testes foram aplicados para examinar diferença entre os dois grupos para normalmente e não-normalmente parâmetros distribuídos, respectivamente. O teste do qui-quadrado foi utilizado para comparar as variáveis categóricas entre dois grupos. curvas de sobrevida de Kaplan-Meier foram calculadas para ambos os grupos e comparadas pelo teste de log-rank. O modelo de regressão de Cox foi então conduzido para ajustar para potenciais fatores de confusão, incluindo idade, sexo, duração do diabetes, tabagismo, HbA
1c, doença macrovascular, eo uso de agentes redutores de glicose oral (incluindo metformina, sulfoniluréias e acarbose) . Consideramos
valores P
de 0,05 (testes de 2 caudas) para ser estatisticamente significativa. A análise estatística foi realizada usando SPSS 17.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA).
Resultados
características basais
As características clínicas dos dois criação coortes no início do estudo são mostrados na tabela 1. em comparação com o uso de coorte não-insulina, o uso de insulina coorte apresentou maior idade e menor porcentagem de homens. Os usuários de insulina exibiram uma duração diabética mais mediana e um nível médio inferior de jejum peptídeo C do que os não usuários. percentagens maiores de pacientes com antecedentes de hipertensão arterial, microvascular bem como as complicações macrovasculares foram detectados na coorte de uso de insulina. Esses pacientes tratados com insulina tinha frequências mais baixas de metformina e sulfoniluréias uso. o controle da glicose foi pior no grupo uso de insulina do que no uso de coorte não-insulino.
Taxa de Incidência de Câncer
O tempo médio global de acompanhamento foi de 48,7 meses (mediana, 46,1 bocas; máximo, 115,3 meses) para a incidência de câncer e 49,2 meses (mediana, 46,5 bocas; máximo, 115,3 bocas) para mortalidade. A mediana do tempo sob observação para o câncer foi maior no uso de coorte não-insulino que na coorte de uso de insulina (50,7 meses
vs
40,4 meses,
p
. 0,0001). Observou-se 98 eventos do cancro com uma taxa de incidência de 76,8 por 10.000 pacientes por ano nos usuários de insulina e 170 eventos do cancro com uma taxa de incidência de 74,3 por 10.000 pacientes por ano nos não-usuários de insulina. Quanto aos tipos de câncer específicos do local, câncer de fígado (11,9 por 10.000 pacientes por ano) apresentou a maior taxa de incidência na coorte de uso de insulina, enquanto o câncer de pulmão (12,0 por 10.000 pacientes por ano) apresentaram a maior taxa de incidência no uso não-insulino coorte.
Como mostrado na Tabela 3, não foi detectada nenhuma diferença significativa para o risco de câncer em geral entre os usuários de insulina e os não-usuários de insulina (RR bruto = 1,05, 95% CI 0,82-1,35,
P =
0,695; totalmente ajustado: CI RR = 1,20, 95% 0,89-1,62,
P = 0,228
, Figura 2A). Em relação cânceres específicos do local, apenas o risco de câncer de fígado foi maior nos usuários de insulina em comparação com os não-usuários de insulina (RR totalmente ajustado = 2,84, IC 1,12-7,17 95%,
P = 0,028)
. risco de câncer pancreático foi maior nos usuários de insulina em comparação com os não-usuários de insulina no modelo bruto (CI RR = 2,55, 95% 1,04-6,26,
P =
0,042), mas não foi estatisticamente significativa depois de totalmente ajustado (RR = 2,73, 95% CI 0,93-7,99,
P =
0,067).
Taxa de Incidência da Mortalidade
no final do o estudo, um total de 248 eventos de morte ocorreu na coorte de uso de insulina e 227 ocorreram no uso de coorte não-insulina, com uma taxa de incidência de 193,7 por 10.000 pacientes por ano e 99,0 por 10.000 pacientes por ano, respectivamente (Tabela 2) . Maior risco geral de mortalidade foi observado nos pacientes sob terapia com insulina (RR totalmente ajustado = 1,89, 95% CI 1,47-2,43,
P Art 0,0001, Tabela 4, Figura 2B). Para as causas de mortalidade, os riscos de morte por câncer (RR totalmente ajustado = 2,16, 95% CI 1,39-3,35,
P =
0,001, Tabela 2, Figura 2c) e de pneumonia e doenças do aparelho respiratório (totalmente ajustada RR = 2,31, 95% CI 1,27-4,18,
P =
0,006) foram significativamente maiores nos usuários de insulina em comparação com os não-usuários de insulina. Embora a taxa de incidência de morte por doenças cardiovasculares foi maior nos usuários de insulina (32,8 por 10.000 pacientes por ano) do que nos não-usuários de insulina (14,0 por 10.000 pacientes por ano), não houve diferença significativa entre os dois grupos para o risco de morte por doença cardiovascular (RR = 1,83, 95% CI 0,91-3,68, totalmente ajustado
P =
0,001). Os riscos de morte por doença cerebrovascular (RR totalmente ajustado = 0,83, 95% CI 0,43-1,62,
P =
0,593) e insuficiência renal (RR totalmente ajustado = 2,25, 95% CI 0,63-7,95,
P =
0,210) não foram significativamente diferentes entre os dois grupos.
Discussão
uso de insulina e risco de câncer
O presente estudo mostraram que o uso de insulina não foi significativamente associada com o risco de câncer global em pacientes chineses com diabetes tipo 2. O resultado é consistente com o julgamento ORIGEM [12], que relataram que a insulina glargina teve um efeito neutro sobre cancros. Recentemente, um estudo de coorte nacional na Dinamarca [13] relataram que o uso da insulina humana foi associada com uma razão de taxa significativamente mais elevada (RR = 1,40, IC de 95% 1,33-1,48) em comparação com indivíduos não expostos. Mas a maior RR de cancro foi encontrado durante os primeiros 30 dias de tratamento, e diminuiu rapidamente, atingindo um RR de cancro comparável aos indivíduos não expostos após 6-12 meses de terapia. Portanto, os autores sugerem que a relação entre maior risco de câncer e uso de insulina humana foram mais provável que seja devido ao viés de confusão e /ou de vigilância em vez de causalidade [13].
Para os cânceres específicos do local, encontramos que o uso de insulina só foi significativamente associada a um maior risco de câncer de fígado após o ajuste completo. Esta descoberta está de acordo com vários estudos anteriores. Chang et al [14] verificaram que pacientes diabéticos recentemente diagnosticados tratados com insulina foram mais propensos a desenvolver cancros sólidos do fígado, colo-rectal, do pâncreas, do pulmão, estômago e do que aqueles tratados sem insulina. Lai SW, et al [15] verificaram que comorbidade com cirrose e /ou hepatite parecia estar associada com um muito elevado risco aumentado de desenvolvimento do cancro do fígado em pacientes diabéticos. Eles também descobriram que o risco de câncer de fígado reduzida de forma mais significativa nos doentes diabéticos tratados com metformina ou tiazolidinedionas, mas não à insulina. Em termos de mecanismos de ligação entre o uso de insulina e um risco aumentado de câncer de fígado, Heuson et al. sugeriram que as células do fígado são expostos a concentrações de insulina mais altas do que os outros tecidos, devido à circulação da porta hepática, uma condição que é exacerbado em indivíduos com diabetes tipo 2 hiperinsulinêmica resistentes à insulina [16]. No entanto, o fígado é expostos aos mesmos níveis de insulina como os outros órgãos em doentes diabéticos com deficiência de insulina que foram tratados com insulina exógena [17]. Assim, esta hipótese só poderia explicar a relação entre o uso de insulina e riscos mais elevados de câncer de fígado em pacientes com resistência à insulina, mas não pacientes com deficiência de insulina. No entanto, existe também evidência sugeriram que tanto a média e o volume total de tumores hepatocelulares nos ratos com deficiência de insulina eram mais de duas vezes maiores do que aqueles nos controlos normais, com nenhuma diferença significativa no número de tumores. Os tumores em ratos com deficiência de insulina mostrou uma frequência significativamente mais baixa de apoptose, mas nenhuma alteração na proliferação de células [18]. Portanto, os mecanismos exatos subjacentes a associação entre um alto risco de câncer de fígado e uso de insulina no diabetes tipo 2 ainda não estão claros e mais clínica e estudos de laboratório são necessários para esclarecer esses mecanismos.
uso de insulina e risco de mortalidade
Vários estudos descobriram que o uso de insulina foi associado com o risco para a mortalidade na diabetes tipo 2 [3], [19] – [20]. Alguns destes estudos compararam os efeitos da insulina com metformina [3], enquanto outros examinou a segurança de insulina por comparação dos doentes diabéticos tratados com insulina humana com pacientes não diabéticos [20]. No estudo de Bowker, não era claro se este aumento do risco está relacionada com um efeito deletério da insulina ou um efeito protector de metformina [3]. Recentemente, os resultados do ensaio indicaram que o uso ORIGEM insulina não teve nenhum efeito sobre a mortalidade global, no caso da insulina glargina [12]. Em nosso estudo, a mortalidade geral, a morte por câncer, e morte por condições pneumonia e respiratórios foram significativamente maiores nos usuários de insulina em comparação com os não-usuários de insulina após o ajuste para todos os potenciais fatores de confusão. No entanto, estes descoberta também pode ser falso positivo por causa das seguintes razões: 1) os jovens da coorte uso de insulina eram menos saudáveis, com idade mais avançada, maior duração do DM, o menor controle da glicose, e uma percentagem mais elevada de doenças microvasculares e macrovasculares em linha de base. 2) Na China, a insulina é raramente prescritos para pacientes diabéticos tipo 2 recentemente diagnosticados, excepto que eles exibem níveis extremamente elevados de glucose no plasma. Em geral, a insulina é prescrito para os pacientes nos quais o tratamento de OAD falhou, ou uma ou mais das seguintes doenças concomitantes estão presentes para que o tratamento OAD é contra-indicada: alergia OAD, doenças hepáticas ou renais crónicas, a insuficiência de múltiplos órgãos, ou algum sítio-específica cancros. 3) o HBA sub
1C níveis foram mais elevados no grupo utilização de insulina, tanto a linha de base e final do que na utilização coorte não-insulina, e níveis elevados de glicose pode acelerar a progressão tumoral [21] e morte [22]. 4) Outros fatores de confusão potenciais, incluindo hipoglicemia e ganho de peso ou edema causado pela insulina também devem ser considerados como fatores que podem ter contribuído para o maior risco de mortalidade na coorte de uso de insulina. Por isso, deve ser cauteloso para interpretar os resultados que podem ser influenciados por potenciais fatores de confusão.
Limitações
O presente estudo tem várias limitações. Em primeiro lugar, o presente estudo não foi randomizado e controlado, porque todos os pacientes dos dois grupos foram submetidos à terapia de droga sob condições do mundo real. Deste modo, o desequilíbrio em relação às características dos dois grupos foram apresentados no início do estudo. Em segundo lugar, não fomos capazes de analisar os eventos hipoglicêmicos porque incompletude dos nossos dados e eventos hipoglicêmicos pode ser um importante fator de confusão potencial para a análise da associação entre a terapia com insulina e risco de mortalidade, especialmente em pacientes idosos. Finalmente, não foram capazes de excluir outros fatores de confusão em potencial que possam ter afetado câncer ou mortalidade eventos.
Conclusão
O presente estudo constatou que a terapia com insulina foi associado a um maior risco relativo de fígado câncer, mas não relacionado com outros cancerosas e cancerosas em geral os riscos específicos do local em pacientes com diabetes tipo 2. Embora os usuários de insulina mostraram maiores riscos de mortalidade global e câncer do que os não-usuários de insulina neste estudo, recomenda-se precaução na interpretação dos resultados porque os indivíduos tratados com insulina eram mais propensos a ser avançado pacientes diabéticos. Além disso, os nossos resultados não puderam ser diretamente extrapolados para outras populações da China e deve ser investigado e replicado no futuro.
Reconhecimentos
Agradecemos a todos os participantes deste estudo de pesquisa. Agradecemos a todos enfermagem e pessoal médico no Centro Clínico Shanghai para o diabetes por sua dedicação a este estudo. Agradecimentos especiais são estendidas para o Centro Municipal de Xangai para Controle de Doenças e Prevenção escritório.