Abstract

Fundo

Para avaliar o impacto da diabetes nos resultados em pacientes com câncer colorretal e examinar se esta associação varia de acordo com a localização do tumor (cólon vs. reto).

pacientes e métodos

este estudo inclui 4.131 estágio I-III pacientes com câncer colo-retal, tratados entre 1995 e 2007 ( 12,5% diabéticos, 53% do cólon, rectal 47%) na Coreia do Sul. Cox modelagem de riscos proporcionais foi utilizado para determinar a influência prognóstico da DM nos terminais de sobrevivência.

Resultados

pacientes com câncer colorretal com DM tinham significativamente pior sobrevida livre de doença (DFS) [taxa de risco (HR ) 1,17, 95% de intervalo de confiança (IC): 1,00-1,37] em comparação com os pacientes sem DM. Ao considerar cólon e reto de forma independente, DM foi significativamente associada com pior sobrevida global (OS) (HR: 1,46, 95% CI: 1,11-1,92), DFS (HR: 1,45, 95% CI: 1,15-1,84) e recurrence- sobrevida livre (RFS) (HR: 1,32, 95% CI: 0,98-1,76) em pacientes com câncer de cólon. Nenhuma associação para o OS, DFS ou RFS foi observada em pacientes com câncer retal. Houve interação significativa da localização do tumor (cólon vs. câncer retal) com DM no OS (

P

= 0,009) e DFS (

P

= 0,007).

conclusões

Este estudo sugere que os resultados DM negativamente impactos de sobrevivência de pacientes com câncer de cólon, mas não câncer retal

Citation:. Jeon JY, Jeong DH, Parque MG, Lee JW, Chu SH, Parque JH, et al. (2013) Impacto da Diabetes on Resultado oncológica de colorretais pacientes com câncer: Colon vs. cancro retal. PLoS ONE 8 (2): e55196. doi: 10.1371 /journal.pone.0055196

Autor: Antonio Moschetta, Universidade de Bari Consorzio Mario Negri Sud, Itália |

Recebido: 19 de novembro de 2012; Aceite: 19 de dezembro de 2012; Publicação: 06 de fevereiro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Jeon et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Financiamento:. O actual estudo foi apoiado pela Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia (NRF) (número 2011- 0004892 para JYJ) eo R Programa D de Controle do Câncer, Ministério da Saúde e Bem-Estar, República da Coreia (1120230 para N.K.K). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

o câncer colorretal é o quarto tipo de câncer mais comum nos Estados Unidos [1], a quarta em homens ea terceira em mulheres em todo o mundo [2]. Embora a taxa de incidência de câncer colorretal tem aumentado rapidamente em todo o mundo durante as duas últimas décadas, a taxa de incidência varia de 10 vezes entre as regiões do mundo, com as maiores taxas sendo estimado em países desenvolvidos e taxas mais baixas em países em desenvolvimento e subdesenvolvidos [3] . Curiosamente, muitas regiões, incluindo a Ásia, que costumava ter baixa incidência de cancro colorectal agora têm aumentado significativamente a incidência de câncer colorretal. Na Coreia do Sul, por exemplo, a incidência de câncer colorretal aumentou significativamente de 21,2 por 100.000 em 1999 para 42,1 por 100.000 em 2007 [4]. A mudança no estilo de vida e aumentar a obesidade, especialmente em contribuir para tais rápido aumento da incidência de cancro colo-rectal [5].

tem sido bem estabelecido que a obesidade influencia a incidência de cancro colo-rectal [6], [7] . Obesidade e resistência à insulina associada são dois contribuintes comuns para o desenvolvimento tanto da DM tipo 2 e câncer e não é surpreendente observar aumento do risco de câncer colorretal em pacientes diabéticos tipo 2 [8] – [10]. A explicação para esta ligação patológica tem levado a uma hipótese hiperinsulinemia chamado [11]; aumento do nível de insulina poderia promover o crescimento de tumor colo-rectal e agir como um mitogénio de células [12]. Em apoio a esta hipótese, associação positiva entre concentração sérica de C-peptídeo e um aumento do risco de cancro colorectal foram encontrados em vários estudos [13] – [15]. Embora os estudos têm relatado uma associação clara do DM e hiperinsulinemia com o risco de câncer colorretal [16], associação entre DM e o risco de mortalidade em pacientes com câncer colorretal é um pouco incerto.

Historicamente, cólon e retais cancros têm foram consideradas em conjunto; Entretanto, a etiologia e fatores de risco podem diferir entre cólon proximal, cólon distal e câncer retal. De facto, vários estudos [17] – [20] relataram que o DM foi associada com o risco de cancro do cólon proximal, mas não com cancros rectais e distais. Até agora, a maioria dos estudos que avaliaram a associação entre DM e o risco de mortalidade incluíam quer apenas os pacientes com câncer de cólon [21] – [24] ou analisaram dados de pacientes cólon e reto em conjunto [25] – [27]. Muito raramente, estudos relatam a associação entre DM e o risco de mortalidade em pacientes com câncer retal separar do cancro do cólon. Isto pode ser devido à relativamente baixa incidência de câncer retal do que câncer de cólon em países ocidentais [28], onde foram realizados a maioria dos estudos que investigaram a associação entre DM e o risco de mortalidade em pacientes com câncer colorretal. Além disso, a nosso conhecimento, o risco de mortalidade de acordo com o site do cancro do cólon (proximal vs. cólon distal) com e sem DM não foi estudado. Apenas um outro estudo relatou a associação entre DM e os resultados oncológicos em uma população asiática [23], importante porque o impacto do DM sobre os resultados do câncer colorretal podem diferir por raça. Com a crescente interesse e evidências da relação entre DM e os resultados de câncer colorretal, é importante estudar os efeitos do DM sobre o risco de mortalidade de acordo com o site específico de cancro do cólon e do recto na população asiática. Portanto, o objetivo deste estudo é investigar o impacto do DM sobre os resultados oncológicos no estágio I-III doentes com cancro colo-rectal e examinar se esta associação varia de acordo com o site do câncer colorretal (cólon vs. reto).

pacientes e Métodos

Ética Declaração

Todos os procedimentos do estudo foram revistos e aprovados pelo Institutional Review Board Ética no Severance Hospital Shinchon e conduzida de acordo com os princípios expressos na Declaração de Helsinki. O consentimento informado foi dispensado pelo conselho devido à natureza retrospectiva desta pesquisa.

Cohort Study

A base de dados prospectiva utilizada no estudo atual é de um único hospital (Hospital Severance, de Seul, Coreia do Sul), que incluiu dados de pacientes submetidos a cirurgia de cólon ou câncer retal para a doença do estágio I-III, entre Janeiro 4

th 1995 e dezembro de 31

st 2007. A base de dados incluiu medidas antropométricas, a data e os métodos de cirurgia, tamanho do tumor, estado linfonodal, história familiar de cancro colorectal, local do tumor primário, antígeno carcinoembrionário níveis (CEA), adjuvante ou regime de quimioterapia neoadjuvante, dose de radioterapia e local (se aplicável), data de recorrência e data de morte. Usando o banco de dados coletados prospectivamente, 4162 potenciais pacientes submetidos à ressecção de histologicamente comprovada adenocarcinoma do cancro do cólon e do reto foram consideradas para este estudo. Foram excluídos pacientes com idade acima de 90 anos de idade (N = 5) e com idade inferior a 18 anos de idade (N = 1). Além disso, os indivíduos cujas informações de mortalidade estava faltando (N = 25) foram excluídos das análises. Assim, um total de 4131 indivíduos foram incluídos em nossa análise do estudo. Os participantes foram acompanhados até outubro de 2011.

Design Estudo

Os doentes ou tinham DM listados em sua história médica ou tinha um medicamento para controlar DM listado entre a medicação no momento da cirurgia de câncer colorretal foram classificado como diabético. Com este método, não pudemos distinguir se os pacientes tinham tipo 1 ou tipo 2 DM eo estudo inclui, assim, tanto DM tipo 1 e tipo 2. No entanto, a incidência de DM tipo 1 é de 1,36 (IC 95% 1,05-1,66) casos por ano por 100.000 indivíduos, o que representa aproximadamente 10% do que nos Estados Unidos [29]. Portanto, a maioria dos pacientes diabéticos na base de dados são mais prováveis ​​diabéticos tipo 2.

O desfecho primário desta análise foi a sobrevida global e os desfechos secundários foram a sobrevida livre de doença, sobrevida livre de recidiva e Câncer colorretal sobrevida específica. A sobrevivência global foi definida como o tempo desde a data da cirurgia para morte devido a qualquer causa. sobrevida livre de doença foi definido como o tempo desde a data da cirurgia para recorrência do tumor ou a ocorrência de um novo tumor colorretal primário ou morte por qualquer causa. Além disso, definimos sobrevida livre de recorrência como o tempo desde a cirurgia à recorrência do tumor ou ocorrência de um novo tumor de cólon primário. Para a sobrevida livre de recorrência, os pacientes que morreram sem recorrência do tumor conhecida foram censurados. -específica sobrevivência colorrectal foi definido como o tempo desde a data da cirurgia para morte por causas específicas de cancro colorectal de morte. Em análises de sobrevida específica para o câncer colorretal, a morte como resultado de outras causas foram censurados. Os pacientes foram acompanhados a cada três meses durante os primeiros dois anos após a cirurgia, a cada 6 meses em anos 2-5, em seguida, anualmente. resultados do estudo foram apurados até 31 de Outubro

st 2011 através de ligação à base de dados do hospital e do Registro Nacional de Morte. Pacientes que permaneceram vivos no final do período de acompanhamento, foram censurados.

Análise Estatística

O método de Kaplan-Meier eo teste de log-rank foram utilizados para a sobrevivência global, sobrevivência livre de doença e mortalidade específica por câncer colorretal. A análise de sobrevida mortes como resultado de todas as causas,-mortalidade por câncer colorretal, bem como doença- e sobrevida livre de recidiva avaliada. -Idade ajustada e relação ajustada-multivariable risco (HR) e 95% IC foram calculados utilizando modelos de riscos proporcionais de Cox para determinar a influência prognóstico da DM nos terminais de sobrevivência. Participantes sem DM documentados e /ou tratados foram utilizados um grupo de referência para todas as análises. Co-variáveis ​​incluem a idade (contínua) no momento do diagnóstico, sexo, índice de massa corporal (IMC) (contínua), história familiar de cancro colorectal em parentes de primeiro grau (sim, não), estádio TNM (I, II e III), a terapia adjuvante (Sem terapia adjuvante, quimioterapia somente, radioterapia somente, quimioterapia e radioterapia em conjunto), e no ano de cirurgia (contínua) foram extraídos do prontuário médico. Interação foi avaliada pelo teste de Wald sobre o produto cruzado de DM e outras variáveis ​​de interesse (idade, sexo, IMC, estágio de efeitos doença- e site-specific) em um modelo multivariado. Todos os

P valores

eram dois lados.

P Art 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando SAS 9.1 pacote de software estatístico.

Resultados

características basais

A média de idade dos 4131 participantes foi de 59 ± 11,4 anos, com IMC médio de 23 ± 3,1 kg /m

2. Fora dos 4131 participantes, 517 participantes (12,5%) tinha preexistentes DM antes do diagnóstico de câncer. Em comparação com indivíduos sem DM, indivíduos com DM eram significativamente mais velhos (

P Art 0,001) e tinham maior IMC (

P Art 0,001). Durante o período de acompanhamento, houve um total de 1037 (467 cancro do cólon, 570 com câncer retal) óbitos, 951 recorrências (411 de câncer de cólon, 540 câncer retal) e 679 mortes específicos de cancro colorectal (285 cancro do cólon, 394 câncer retal) . As características basais são resumidos na tabela 1.

Efeitos do DM sobre o risco de Colon Mortalidade e retal pacientes com câncer

Em modelos de risco proporcional de Cox, examinamos a influência do DM na risco de sobrevivência global, sobrevivência livre de doença, sobrevida livre de recidiva e sobrevida específica para o câncer colorretal controle para fatores associados à sobrevida do câncer (Figura 1, Tabela 2). Houve uma associação significativa entre a presença de ajustada sobrevida livre de doença DM e multivariada (HR: CI 1,17, 95%: 1,00-1,37). Em contraste, não houve associação significativa entre a presença de DM e sobrevida global ajustada multivariada, a sobrevida livre de recorrência e sobrevida específica para o câncer colorretal. Para melhor compreender a associação de DM e o risco de mortalidade de acordo com o local do tumor primário, foi analisada cólon e doentes com cancro rectal separadamente (Figura 1). Após o ajuste para possíveis fatores de confusão, os pacientes com câncer de cólon com DM preexistente experimentou sobrevida global significativamente pior (HR: 1,46, 95% CI: 1,11-1,92), sobrevida livre de doença (HR: 1,45, 95% CI: 1,15-1,84) e não significativa tendência para pior sobrevida livre de recidiva (HR: 1,32, 95% CI: 0,98-1,76). Preexistente DM não foi associada com a sobrevivência específicos de câncer de cólon (HR: CI 1,25, 95%: 0,87-1,80). Em contraste, não houve associação entre DM e os resultados dos pacientes com câncer retal em qualquer um dos pontos finais do estudo. Houve interação significativa entre a localização do tumor primário (cólon vs. reto) com DM sobre a sobrevida global (

P

= 0,0094) e sobrevida livre de doença (

P

= 0,0068). Não foi observada diferença no uso de quimioterapia (

P

= 0,30) ou radioterapia (

P

= 0,55) entre pacientes com câncer retal com e sem DM.

Para entender melhor esse efeito pela localização do local do tumor do cólon, testamos ainda mais a associação entre DM e os resultados em pacientes com câncer de cólon proximal e distal. DM foi associado à sobrevida global em pacientes com câncer de cólon proximal (HR: 2,08, 95% CI: 1,38-3,13), mas não em pacientes com câncer de cólon distal (HR: 1,34, 95% CI: 0,92-1,96) (Tabela 3) . O

P Compra de interação não foi estatisticamente significativa (

P

= 0,108).

análise de subgrupo por sexo, idade, Palco e IMC no cancro do cólon

à luz da associação significativa entre DM e sobrevivência endpoints no câncer de cólon, examinamos a associação com DM entre os estratos de potenciais preditores de resultados de sobrevivência, incluindo sexo, idade, IMC e estágio TNM (Tabela 3). A associação entre a pré-existentes endpoints de MS e de sobrevivência em doentes com cancro do cólon não foi modificado por sexo (

P

= 0,828), IMC (

P

= 0,672), estadiamento TNM (fase I /II contra III,

P

= 0,369) e idade (

P

= 0,169).

Discussão

Entre os participantes neste grande grupo de adultos coreanos com a fase I a III do câncer colorretal, os pacientes com experiência DM significativamente pior sobrevida livre de doença em comparação com não-diabéticos, ea tendência não significativa para pior sobrevida livre de recidiva e sobrevida global. No entanto, quando o site da doença foi considerado, DM foi associado com uma sobrevivência global, sobrevivência significativamente pior livre de doença e perto de sobrevivência significativa livre de recidiva (

P

= 0,065) em pacientes com câncer de cólon, sem associação em pacientes com câncer retal, sugerindo que a DM afeta negativamente o resultado de sobrevivência de pacientes com câncer de cólon, no entanto, DM não afetar o desfecho sobrevivência de câncer retal.

a questão da associação entre DM e sobrevivência resultados em pacientes com câncer colorretal tem sido previamente estudado, com vários estudos que relataram um impacto significativo prejudicial [22], [26], [30], enquanto outros não demonstraram tais associações [21], [25], [27]. Considerando-se diferenças distintas na anatomia, embriologia, fisiologia e genética de câncer de cólon e reto, que estudam o impacto do DM sobre o resultado da sobrevida dos pacientes com câncer de cólon e reto em conjunto pode não ser apropriado. A maioria dos estudos até à data não têm analisado a relação entre DM e câncer resultados separadamente no cólon e reto populações com tamanhos adequados de amostras subgrupo. Vários estudos prospectivos demonstraram que o DM está associado mais com o risco de qualquer cólon ou câncer de cólon proximal do que o cancro rectal [17], [31] – [33]. Houve um único estudo prévio que analisou a associação do DM e sobrevivência resultado separadamente por câncer de cólon e rectal [34]. Van de Poll-Franse et al. [34] encontrou associação significativa entre DM pré-existente e o risco de mortalidade em ambos os pacientes com câncer retal cólon e. Não está claro porque é que há discrepância nos resultados entre o estudo de Van de Poll-Franse [34] e no estudo atual. Uma possível explicação poderia incluir as diferenças raciais entre os dois estudos. Além disso, Van de Poll-Franse [34] relatou que regime de tratamento menos agressivo foi aprovada para pacientes com câncer com DM em comparação com pacientes que não tinham DM. Embora pacientes com câncer retal com DM eram mais velhos do que os pacientes sem DM em ambos os estudos, pacientes com câncer retal com DM a partir do estudo de Van de Poll-Franse et al. [34] eram mais velhos do que os pacientes do estudo (71,6 vs. 62 anos) e isso pode explicar a possibilidade do tratamento do câncer menos agressivo implementado em seu estudo. Outro estudo interessante relatado que a quimioterapia neoadjuvante em câncer de reto foi menos eficaz em pacientes diabéticos do que em pacientes não diabéticos, possivelmente, devido à diferença na resposta patológica [35]. No entanto, não foi observada qualquer diferença no resultado oncológica em pacientes com câncer retal com e sem DM. No presente estudo, não houve diferença no regime de quimioterapia e radioterapia entre pacientes com câncer retal com e sem DM.

No presente estudo, encontramos associação forte entre DM e os resultados de sobrevida em pacientes com câncer de cólon proximal câncer do que o cancro do cólon distal e nenhuma associação entre DM e os resultados de sobrevivência em pacientes com câncer retal. Não está claro por DM foi associado mais com os resultados de câncer de cólon proximal do que com cólon distal e câncer retal. Os mecanismos potenciais para diferentes efeitos de DM sobre proximal, cólon distal e câncer retal pode incluir diferentes características de status de instabilidade de microssatélites tumor, bem como associação instabilidade cromossômica de cólon proximal e distal [20]. Considerando os tumores site mais proximal do cólon (30-40%) do que cólon distal ou tumores do reto (3-12%) têm níveis mais elevados de ilhas CpG metilados em vários genes supressores de tumor ou inativado ncRNA, pior prognóstico de pacientes com câncer proximais com DM em nossa estudo também pode ser associado com a epigenética que podem interagir entre DM e tumor de acordo com os seus sítios [36], [37]. Além disso, diferentes características dos fatores de risco como adiposidade, dieta e atividade física na proximal, cólon distal e características do tumor retal [38] – [40] pode explicar o diferente impacto das DM sobre os resultados oncológicos site-specific. O mecanismo por DM foi associado com câncer de cólon e câncer não rectal merecem mais estudos de investigação, já que dois recentemente relatados estudos de meta-análise mostrou que DM foi associado com o aumento de incidentes de ambos cólon e câncer retal [41] – [42]. No entanto, este é o para além do âmbito do presente estudo e merecem mais estudos

Um estudo de Polednak [43] levantou uma questão importante:. DM poderia aumentar a mortalidade por qualquer causa de cólon e pacientes com câncer colorretal, mas DM não pode aumentar o risco de morte colorectal específicos de câncer. Em seu estudo, ele relatou um 38% maior risco de todas as causas de mortalidade entre cancro colorectal com DM. No entanto, quando ele se apresentou sub-análise de acordo com a causa de mortalidade, não houve associação entre DM e o risco de mortalidade específica por colorectal. Em nosso estudo, verificamos também que DM foi significativamente associada à sobrevida global e livre de doença pior, mas não com a sobrevida específica para o câncer de cólon em pacientes com câncer de cólon. Portanto, pode-se perguntar questão de saber se DM teria impacto recorrência do tumor real ou DM aumentaria risco de mortalidade por outras causas, como a doença cardiovascular. O risco de recorrência do câncer foi de 35 por cento maior em pacientes com câncer de cólon com DM (HR: CI 1.35:95%: 1,04-1,77) quando a idade e sexo foram controlados. Quando outras variáveis ​​também foram controlados, o risco de recorrência foi de 32 por cento maior em cancro do cólon com DM ainda que não foi estatisticamente significativa (HR: CI 1,32, 95%: 0,98-1,76). Considerando o estudo de Dehal et ai. [44] que recentemente relataram aumentou significativamente a morte específica da doença cardiovascular em pacientes com câncer colorretal que tinham DM, podemos especular que o impacto do DM sobre a mortalidade de pacientes com câncer de cólon pode ser devido tanto à recidiva da doença e morte por outras causas.

Embora a presença de DM não foi associada com o resultado oncológico de câncer retal, era evidente que o DM foi associado com o resultado oncológico de câncer de cólon [45]. Vários mecanismos têm sido propostos para explicar a ligação entre a diabetes mellitus tipo 2 e cancro colo-rectal, incluindo o factor de crescimento semelhante a insulina (IGF-1) -hyperinsulinemia teoria que implica que a insulina elevada e níveis de IGF-1 livre aumentar a proliferação e diminuir a apoptose de células cancerígenas do cólon [46] – [47], que envolve com proteínas quinases ativada por mitógeno, sinal extracelular quinase regulada, fosfatidilinositol-3-quinase, proteína quinase B e alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR). Outro possível mecanismo que liga DM eo resultado oncológico câncer colorretal podem incluir alterado citocinas inflamatórias e anti-inflamatórios em pacientes diabéticos tipo 2, o que pode influenciar o resultado oncológico de câncer de cólon [48] – [49].

Há limitações e pontos fortes do estudo. Em primeiro lugar, o estado DM foi baseado na história clínica e, portanto, tipos de DM não foram diferenciados entre tipo 1 e tipo 2. No entanto, dada a idade média dos participantes do estudo com DM foi de 63 anos ea menor incidência de DM tipo 1 na Coreia, a maioria dos pacientes diabéticos em nosso estudo seria diabéticos tipo 2. Além disso, nossa coorte não pode abordar o potencial de estados hiperglicêmicos não diagnosticados ou DM na população de controlo; No entanto, essa contaminação só viés aos resultados para a hipótese nula. Estudos recentes mostraram que os medicamentos diabéticos e utilização de terapêutica com insulina estão associados com o risco e o resultado ou pacientes de cancro colorrectal [50] – [52]. No entanto, o presente estudo não tem medicação do paciente, bem como dados de controlo de glicemia e esta é a outra limitação do presente estudo. Além disso, os dados sobre a utilização de aspirina, não-aspirina não esteróides anti-inflamatórios e inibidor da ciclooxigenase-2 em nossos pacientes não estava disponível e, portanto, a utilização destes medicamentos não foi controlado.

Em conclusão, nós encontrada uma redução significativa global ea sobrevida livre de doença apenas no câncer de cólon, mas não em pacientes com DM retais. Em nosso conhecimento, este foi o primeiro estudo a relatar a associação entre DM e o risco de mortalidade era dependente do local do tumor (cólon proximal, cólon distal e câncer retal) em câncer colorretal.