anticorpo de depleção de células T Sumário

está associada com um risco aumentado de cancro após transplante de rim, mas uma relação dependente da dose não foi estabelecida. Este estudo teve como objetivo determinar a associação entre doses cumulativas de anticorpo de depleção de células T e o risco de câncer após o transplante renal. Utilizando os dados da Secretaria da Austrália e Nova Zelândia Diálise e Transplante entre 1997-2012, avaliamos o risco de câncer incidente e doses cumulativas de anticorpos que destroem células T por meio de modelos de regressão de Cox ajustados. Dos receptores de transplante de 503 rins com 2835 pessoas-anos de follow-up, 276 (55%), 209 (41%) e 18 (4%) pacientes receberam células T esgotando anticorpo para a indução, a rejeição ou indução e rejeição, respectivamente. A taxa global de incidência de câncer foi 1.118 cancros por 100.000 doentes-ano, com 975, 1093 e 1377 tipos de câncer por 100.000 doentes-ano entre os que receberam 1-5 doses, 6-10 doses e 10 doses, respectivamente. Não houve associação entre as doses cumulativas de célula T esgotando anticorpo e risco de câncer de incidente (1-5: referente, 6-10: taxa de risco ajustado (HR) CI 1,19, 95% 0,48-2,95, 10: HR 1,42, 95% IC 0,50-4,02, p = 0,801). Essa falta de associação é contraditório com a nossa hipótese e é provável atribuído às baixas taxas de eventos que resultam no poder insuficiente para detectar diferenças significativas

Citation:. Chen JHC, Wong G, Chapman JR, Lim WH (2015) cumulativa doses de T-Cell esgotando Antibody e risco de câncer após o transplante renal. PLoS ONE 10 (11): e0139479. doi: 10.1371 /journal.pone.0139479

editor: Olga Y. Gorlova, Geisel School of Medicine, em Dartmouth College, Estados Unidos

Recebido: 29 de junho de 2015; Aceito: 14 de setembro de 2015; Publicação: 10 de novembro de 2015

Direitos de autor: © 2015 Chen et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados

Dados Disponibilidade: Os autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões estão totalmente disponíveis sem restrições. O conjunto de dados primário para este manuscrito foi gerado e disponibilizado aos autores pela Austrália e Nova Zelândia Diálise e Transplante Registry (ANZDATA), Adelaide, Austrália. O Acordo ANZDATA Dados Use entre o Registo ANZDATA e os autores não permite que os autores de tornar os dados disponíveis ao público. Os autores confirmam que todos os dados subjacentes às conclusões podem ser obtidas sem restrições a partir do Registro ANZDATA. Os pesquisadores interessados ​​são aconselhados a contactar o Registro ANZDATA independente (e-mail address [email protected])

Financiamento:. Os autores não têm apoio ou financiamento para relatar

Conflito de interesses.: os autores declararam que não existem interesses conflitantes.

Introdução

monoclonal e células T policlonais esgotando anticorpos são utilizados clinicamente como terapia de indução para evitar a rejeição aguda ou como terapia de resgate para tratar aguda resistente a esteróides rejeição no transplante de rins [1]. No entanto, os anticorpos de empobrecimento de células T são caros e podem ser associados a várias complicações, incluindo infecções e cancros [2, 3].

evidência baseada em teste tinham mostrado um aumento do risco de doença maligna em pelo menos 2 vezes com de células T esgotar anticorpos em comparação com o anticorpo do receptor da interleucina-2 (IL-2RAb) como terapia de indução [1-3]. Mais recentemente, vários estudos de registro grandes têm mostrado uma associação significativa entre anticorpos que destroem células T e aumento do risco de câncer, particularmente pós-transplante doença linfoproliferativa (PTLD) em receptores de transplante renal. analisa exploratório usando o estudo de transplante Collaborative (CTS) e da Austrália e Nova Zelândia Diálise e Transplante (ANZDATA) Registro relataram o uso de celular monoclonal e policlonal T esgotando anticorpos como indução ou como tratamento para rejeição aguda está associada a mais de um 2 e 1,4 fold aumento do risco de câncer de incidente após o transplante, respectivamente, sugerindo depleção de células T pode contribuir para o desenvolvimento de câncer em transplantados renais [3, 4].

o estabelecimento de um gradiente biológica entre a exposição eo resultado é um critério importante para causalidade na investigação epidemiológica. Maior exposição pode levar a uma maior incidência do efeito. Até à data, a associação entre estratégias de dosagem e complicações clínicas, tais como infecções e câncer após o transplante renal permanece desconhecida. Em nosso estudo, teve como objetivo determinar a associação entre as doses cumulativas de célula T esgotando anticorpos utilizados para a indução ou a rejeição e o risco de câncer após o transplante renal.

Materiais e Métodos

População do estudo

Usando o Registro ANZDATA, todos os receptores de transplantes primários vivos e falecidos doador de rim na Austrália e Nova Zelândia, entre 1997 e 2012 foram incluídos. Foram excluídos os destinatários receber múltiplos enxertos de órgãos, os destinatários cujos fase final da doença renal (DRT) primária foi causado pelo mieloma múltiplo ou câncer de células renais, e aqueles com um histórico de câncer antes do início da terapia de substituição renal ou quando em manutenção de diálise antes da transplante (exceto para os cânceres de pele não melanocíticas). Destinatários que receberam um rim de doadores com um histórico de câncer foram excluídos.

células T esgotando grupos de anticorpos

células T esgotando doses de anticorpos foram estratificados em tercis, para todos os destinatários que receberam células T 10 doses; agentes como terapia de indução e /ou tratamento para 1-5 doses rejection- agudas, 6-10 doses e características dos destinatários, incluindo idade, sexo, causa da insuficiência renal terminal (categorizados como nefropatia diabética, glomerulonefrite, doença cística, doença vascular /hipertensos ou outros), os transplantes de preferência, o painel máxima de anticorpos reativos (PRA), o tempo de espera pré-transplante, diabetes , doença arterial coronariana (DAC) e tabagismo (classificado como fumantes atuais, ex-fumantes ou não-fumantes); e características relacionadas com o transplante, incluindo antigénio de leucócitos humanos (HLA) -mismatches, tempo de isquemia, transplantes ABO-incompatíveis, a utilização de outra terapia de indução de anticorpos, do número de episódios de rejeição de transplante e ERA. era transplante foi dividida em quatro grupos para análise (ou seja, 1997-2000, 2001-04, 2005-08, 2009-12).

Apuração dos cancros

O registro ANZDATA registra todos os cânceres incidentes de receptores de transplantes renais, exceto para câncer de células escamosas e basais da pele. Cânceres relatados ao registro ANZDATA são codificados para sites e tipo de célula adaptados a partir da Classificação Internacional de Doenças para Oncologia, primeira edição. Demonstrou-se que os registros de câncer dentro de registro ANZDATA são robustos e precisos, e as análises anteriores mostraram uma alta taxa de concordância quando se comparam os registros de diagnósticos de câncer incidente em pacientes em terapia renal substitutiva aos reportados ao Registro de Câncer de Nova Gales do Sul [5 ]. Foram incluídos todos os tipos de câncer, exceto câncer de pele não melanocíticas, pré-malignas ou lesões in situ em nossas análises.

Análise estatística

Comparações de características basais entre os destinatários que receberam diferentes doses de T células que destroem os anticorpos foram examinados pelo teste do qui-quadrado e análise de variância (ANOVA) para variáveis ​​categóricas e contínuas, respectivamente. Para as análises de sobrevivência, o período de acompanhamento foi definida a partir do momento do transplante ao tempo dos primeiros diagnósticos de câncer após o transplante. Aqueles que não desenvolveram câncer foram censurados no momento da morte ou enxerto de perda. As proporções livres de cânceres incidentes foram calculadas pelo método de Kaplan-Meier. Os resultados foram expressos como razão de risco (HR) ou como odds ratio (OR) com intervalo de confiança de 95% (IC). Co-variáveis ​​que foram associados com o risco de cancro e tiveram valores de p de menos do que 0,2 nos modelos não ajustados foram incluídos nos modelos ajustados. Todas as análises foram realizadas usando SPSS V10 programa de software estatístico (SPSS Inc., North Sydney, Austrália) ou software estatístico SAS 9.4.

Resultados

População do estudo

mostra

Tabela 1 as características basais da população do estudo estratificada por tercis de células T que empobrecem a dosagem de anticorpos, com 182 (36,2%) que receberam 1-5 doses, 234 (46,5%) receberam doses de 6-10 e 87 (17,3%) recebendo 10 doses. Um total de 503 receptores de transplante renal entre 1997 e 2012 foram seguidos por uma média de 4,4 anos (IQR: 2,2 a 8,8 anos), resultando em 2.835 pessoas-anos de follow-up. Um total de 30 pacientes (6,0%) desenvolveram câncer. A taxa global de incidência de câncer foi 1.118 cancros por 100.000 doentes-ano, com 975 tipos de câncer por 100.000 doentes-ano entre os que receberam 1-5 doses de anticorpos que destroem células T, 1.093 por 100.000 doentes-ano para aqueles que tinham recebido 6- 10 doses de anticorpos que destroem células T e 1.377 por 100.000 doentes-ano para aqueles que receberam 10 doses de anticorpos de células T que destroem. Destinatários que receberam maior número de doses de anticorpos que destroem células T eram mais jovens. Daqueles que tinham recebido células T que destroem os anticorpos para a rejeição, 30% tinham recebido anticorpos que destroem células monoclonais T e 70% tinham recebido anticorpos policlonais T esgotando celulares ( 95% receberam timoglobulina). Daqueles que tinham recebido células T que destroem os anticorpos para a indução, apenas 3% tinham recebido anticorpos que destroem células monoclonais T. Destinatários que tinham experimentado vascular ou episódios de rejeição glomerular eram mais propensos a ter recebido 5 doses de células T que destroem os anticorpos, mas o número médio de episódios de rejeição foi semelhante entre os grupos. A proporção de pacientes que tiveram perda do enxerto experiente foi significativamente maior naqueles que receberam 10 doses de células T que destroem os anticorpos em comparação com aqueles que receberam 1-5 e 6-10 doses (46%, 28% e 31%, respectivamente , χ

2 9,03, p = 0,011). Daqueles que não experimentaram a perda do enxerto, a incidência de câncer em pacientes que receberam doses 1-5, 6-10 doses e 10 doses foi de 3,8%, 3,7% e 4,3%, respectivamente (χ

2 0,03, p = 0,986). Dos que tiveram perda experiente do enxerto, a incidência de câncer em pacientes que receberam 1-5 doses, 6-10 doses e 10 doses foi de 5,9%, 11,0% e 15,0%, respectivamente (χ

2 2.06, p = 0,358). Apenas 4 destinatários desenvolveram câncer incidente após a perda do enxerto. frequências cancerosas específicas do local estratificadas por tercis de células T esgotando doses de anticorpos são apresentados na Tabela 1.

O uso de células T que destroem os anticorpos para a indução e /ou rejeição

Duzentos e setenta e seis recipientes de transplante de rim (54,9%) receberam células T de empobrecimento anticorpos para indução, 209 (41,5%) receberam células T de empobrecimento anticorpos como tratamento para rejeição e 18 (3,6%) receberam células T de empobrecimento tanto anticorpos como a indução e tratamento de rejeição . A média e mediana de doses de células T esgotar anticorpos estão apresentados na Tabela 2 com os receptores que receberam células T de empobrecimento anticorpos para a indução e a rejeição sendo dada até duas vezes o número de doses de células T destruidoras anticorpos em comparação com aqueles que receberam células T esgotando anticorpos para indução ou de rejeição. A proporção de pacientes que receberam células T esgotando anticorpos para indução e rejeição e tinham desenvolvido câncer após o transplante foi significativamente maior em comparação com aqueles que receberam células T esgotando anticorpos para indução ou de rejeição sozinha (22%, 7% e 3%, respectivamente , χ

2 12,86, p = 0,002). cancerosas frequências específicas do local, incluindo cancros e DLPT genito-urinário de acordo com a utilização de células T esgotar anticorpos estão apresentados na Tabela 2.

associação entre a dose de células T de empobrecimento anticorpos e risco de cancro incidente

Figura 1 mostra a incidência cumulativa ajustada de cancros estratificadas por tercis de células T que empobrecem a dose de anticorpo (log-rank p-valor 0,810). Não houve associação entre a célula T esgotando doses de anticorpos e risco de câncer de incidente (1-5 doses: referente, 6-10 doses: ajustado HR 1,19, 95% CI: 0,48, 2,95, 10 doses: HR ajustado 1,42, 95 CI%: 0,50, 4,02, valor-p para tendência 0,801). Em um modelo separado que incluía células de indução e /ou rejeição T esgotando o uso de anticorpos, não houve associação com o risco de câncer de incidente (indução: referente, rejeição: ajustado HR 0,65, 95% CI: 0,23, 1,82, indução e rejeição: ajustado HR 2,38, 95% CI:.. 0,77, 7,35, valor-p para tendência 0,163)

(-log rank p = 0,810)

Discussão

temos demonstrado que receptores de transplante renal que receberam um maior número de células T que destroem doses de anticorpos, particularmente aqueles que receberam anticorpos que destroem células T para a indução e rejeição, teve uma maior incidência de câncer após o transplante. No entanto, não fomos capazes de mostrar uma associação significativa entre a dose incremental de anticorpos de células T esgotando eo risco de câncer incidente após o transplante renal. O observada falta de resposta dose-dependente pode refletir um pequeno número de beneficiários incluídos em nosso estudo e baixas taxas de eventos de câncer em receptores de transplante renal.

Dada a importância das células T na iniciação de rejeição aguda, a indução e agentes de manutenção imunossupressores visando a activação das células T e função continua a ser a pedra angular do tratamento com imunossupressores no transplante renal [6, 7]. Está bem estabelecido que as células T são um dos principais células efectoras anti-tumoral e, por conseguinte, têm um papel central no controlo anti-tumoral [8]. Estudos recentes sugerem que o equilíbrio entre as células T reguladoras, CD4 + T auxiliares (Th) 1 e células T CD8 + citotóxicas podem determinar o desenvolvimento e prognóstico de cancros na população em geral e, possivelmente, em indivíduos imunocomprometidos [9, 10]. lymphocytopaenia dependente da dose no sangue, baço e nódulos linfáticos periféricos foi mostrado a seguir a exposição a anticorpos que destroem células T policlonal no modelo de primata não humano, embora isto não foi conclusivamente mostrado em receptores de transplante de rim [11, 12]. Um grande número de estudos de registro têm mostrado que os receptores de transplante renal que receberam células de indução T esgotando anticorpos têm uma maior incidência de câncer após o transplante. Análise do CTS mostraram que as relações de incidência padronizadas (SIR) de linfoma, em comparação com uma população não-transplante semelhante foi quase quatro vezes superior com o uso de anticorpos policlonais t empobrecimento de células de indução (SIR 21,6, IC 95% 14,3-31,2; p 0,001) em comparação com a IL-2RAb (SIR 7,8, IC de 95% 4,4-12,9; p 0,001) ou ausência de indução (SIR 9,4, 95% Cl 8,3-10,6 p 0,001) [3], uma constatação que foi corroborado com a análise do Registro Científico dos receptores de transplante (SRTR) e as bases de dados United States renal Data System [13, 14]. Da mesma forma, uma análise ANZDATA recente de 7153 receptores de transplante renal mostrou que, em comparação aos destinatários que não experimentaram a rejeição aguda, aqueles que foram administradas células T que destroem os anticorpos para o tratamento de rejeição aguda teve um 1,4 vezes maior risco de câncer, particularmente genito-urinário cancros do tracto [4] sugerindo que anticorpos de células T de empobrecimento, quer utilizado como indução ou como tratamento para rejeição está associada com um risco acrescido de cancro do incidente após o transplante. Em uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados que comparam os riscos e benefícios da IL-2RAb e células T policlonais esgotando anticorpos como terapia de indução, o uso de policlonais anticorpos que destroem células T foi associado com um aumento de 75% no risco de câncer após o transplante [ ,,,0],2], em conformidade com as conclusões dos estudos do registro. No entanto, nenhum desses estudos foram relatados na dose de anticorpos empobrecimento de células T utilizado e, portanto, a relação dependente da dose entre os anticorpos e células T destruidoras risco de cancro após o transplante é desconhecida. Neste estudo, nós mostramos uma possível relação dose-dependente entre células T esgotando anticorpos e risco de câncer após o transplante, com uma maior incidência de câncer com doses crescentes de células T que destroem os anticorpos, especialmente aqueles que receberam células T esgotando anticorpos para indução e para a rejeição.

monoclonal empobrecimento de células T apenas anticorpos depleção das células T CD3 + e já não está disponível comercialmente, ao passo que a célula T policlonal esgotar anticorpos não só alvo uma variedade de cell- Assassinas Naturais (NK) e T antigénios derivados, incluindo CD2, CD3, CD4, CD8 e CD16, mas que também segmenta marcadores expressos pelos leucócitos, células B e células de plasma [15-17]. Apesar de anticorpos que destroem células monoclonal e policlonal T pode afetar populações diferentes de células do sistema imunológico, estudos clínicos, não houve diferença de eficácia entre anticorpos monoclonais e de células policlonal T esgotando em reverter a rejeição, prevenção subsequente rejeição ou enxerto de perda [1]. Além disso, o risco relativo de linfoma após o transplante renal foi semelhante entre a indução de células com anticorpos monoclonais ou policlonais que destroem t [3]. Neste estudo, não foi possível delinear os efeitos das células T individuais agentes esgotando porque muitas vezes, as diferentes formulações de anticorpos que destroem células T não foram registrados no registro ANZDATA.

O nosso estudo tem vários pontos fortes e limitações. Para o nosso conhecimento, este é o primeiro estudo que explorou de forma explícita a associação entre a dose de anticorpos de células T esgotando e risco de câncer em geral após o transplante renal primária. A natureza prospectiva e a integridade do conjunto de dados naqueles com doses documentados de anticorpos que destroem células T sugerem que os vieses de seleção e verificação, nos a exposição e estudar os fatores são minimizados. No entanto, a observada falta de associação entre as doses eo risco geral de câncer é susceptível de reflectir o pequeno número de cânceres incidentes em nossa coorte, e, portanto, não havia poder suficiente para detectar quaisquer diferenças significativas no risco de câncer em geral (ou seja, o potencial para o tipo II erro estatístico ). Embora múltiplos factores de confusão foram ajustadas para, pode haver confusão residuais não mensuráveis, tais como as doses cumulativas reais de células T esgotar anticorpos, a intensidade da imunossupressão manutenção simultânea e a extensão da depleção das células T, todos os quais podem ter modificado a associação entre a dose eo risco de câncer. viés de seleção pode existir porque pode haver diferenças sistemáticas nas práticas de tratamento na indução e tratamento de rejeição entre os centros embora a decisão de utilizar células T anticorpos para indução ou rejeição e os regimes de dosagem de células T que destroem os anticorpos que destroem são semelhantes em todo o transplante centros na Austrália e Nova Zelândia. Dado o pequeno número de cancros em cada grupo, a avaliação da associação entre a dose e cancros específica do local não foi possível. Nós reconhecemos que o número de doses de células T que destroem anticorpo pode não refletir as doses cumulativas reais deste agente como a decisão de utilizar e prescrever /titular a dose de anticorpo de depleção de células T depende de múltiplos factores (por exemplo, preferência do médico da dose Múltiplos pequenas doses vs única dose grande, monitorização subconjuntos de células T CD3 para determinar a dosagem, a presença de leucopenia, a intensidade da outra imunossupressão, a resposta ao anticorpo de depleção de célula T), nenhum dos quais são recolhidos por registo ANZDATA e, portanto, é plausível que o doses reais cumulativos são semelhantes entre os destinatários que foram prescritos doses diferentes de células T esgotando anticorpo.

A incidência de câncer após o transplante foi maior em receptores de transplante renal que receberam uma dose cumulativa mais elevada de células T que destroem os anticorpos, com quase 10% dos que tinham recebido mais de 10 doses de células T que destroem os anticorpos ser diagnosticado com câncer em comparação com 4% naqueles que receberam menor ou igual a 5 doses de anticorpos de células T que destroem. Embora não houve associação significativa entre as doses incrementais de células T anticorpos eo risco de câncer esgotando, houve uma tendência para um maior risco de cancro naqueles que receberam um maior número de doses de células T que destroem os anticorpos, particularmente aqueles que receberam anticorpos para a indução e tratamento de rejeição. No entanto, dado o curto período médio de acompanhamento de beneficiários que receberam doses mais elevadas de células T que destroem os anticorpos, a mais longo prazo de seguimento desses pacientes, além de continuar a coleta de dados de todos os beneficiários que receberam células T que destroem anticorpos são essenciais para estabelecer a associação entre a dose de anticorpos que destroem células T e risco de câncer. No entanto, os clínicos devem estar cientes de que células T que destroem os anticorpos estão associados a um maior risco de câncer após o transplante e a necessidade de continuar a estar atentos e conscientes do trade-off entre as doses incrementais de células T anticorpos e resultados de enxerto esgotando.

Reconhecimentos

os autores agradecem as inteiras da Austrália e Nova Zelândia comunidade nefrologia (médicos, cirurgiões, gerentes de banco de dados, enfermeiros, operadores renais e pacientes) que fornecem informações para, e manter, o banco de dados ANZDATA Registro para as contribuições substanciais. Os dados aqui apresentados foram fornecidos pela Austrália e Nova Zelândia Diálise e Transplante de registo. A interpretação e comunicação de tais dados são de responsabilidade dos autores e de nenhuma maneira deve ser visto como uma política oficial ou interpretação da Austrália e Nova Zelândia Diálise e Transplante de registo.